JP6949822B2 - 癲癇の治療におけるカンナビノイドの使用 - Google Patents
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Description
本発明を説明するために使用される用語の幾つかの定義を下記に詳述する。
図2:パネルA〜Dは、発作強度(A)、死亡率(B)、強直間代性発作を示す動物の割合(C)、および発作発症までの潜伏時間(D)に与えるCBDA(10〜100mg/kg)、CBD(100mg/kg)、およびCBD+CBDA(9:1の比)の影響を例示する。パネルAにおいて、発作強度の中央値は濃灰色の横線で表され、25%値および75%値はブラックボックスで表され、またホイスカーは最小値と最大値とを表す。パネルDにおいて発症の潜伏時間は、IQRを伴う中央値として表される。統計的検定は、事後のマン・ホイットニーのU検定を伴うクラスカル・ワリス検定(パネルAおよびD)、または事後のフィッシャーの正確確率検定を伴うχ二乗検定(パネルBおよびC)のいずれかを使用して行った。P≦0.1(#);P≦0.05(*);P≦0.01(**);P≦0.001(***);n=15/グループ。
材料および方法
動物
成体雄ウィスター京都ラットが発作の急性PTZモデルにおいて使用された(>P24、70〜110g)。これらの動物は、1ケージにつき5匹が湿度50%で12:12時間の昼夜サイクル(0800で点灯)の温熱調節室(21℃)中に収容され、標準的な実験動物用飼料(PCD Mod C、Special Diet Services,Wiltham,UK)および水を自由摂取させた。すべての手順は、9時30分〜18時30分(white light hours)中に行われた。
PTZ(Sigma−Aldrich,Poole,UK)原液は、この実験手順の場合、0.9%w/v NaCl中で作製された。CBD(バッチ番号、CBD−CG−1001;GW Pharmaceuticals,Salisbury,UK)およびCBDA(バッチ番号、CBDA040912;GW Pharmaceuticals)原料は、エタノール、クレモフォール、および生理的食塩水の2:1:17のビヒクル中で作製された。
PTZは、GABAA受容体のt−ブチル−ビシクル−ホスホロチオナート部位と結合することによりGABA阻害に拮抗する。更に、この化学的に誘発されるモデルは、欠神発作に対して効果を示すことができる。PTZ(90mg/kg)が、成体雄ウィスターラット(n=15/グループ)で発作を誘発させるために使用され、ラテン方格法を用いて実験用量をランダム化した。それらの動物を6Lパースペックス槽中に置き、それらの環境に10分間慣れさせてから、ビヒクルに溶かしたカンナビノイド用量(表5参照)または陰性対照の役割を果たすビヒクルのみのボリュームを合わせた用量のうちの1つを受けさせた。テスト化合物またはビヒクルを投与して60分後、動物にPTZ(90mg/kg、i.p.)を注射して発作を誘発し、動物の行動を30分間記録した。
特注の観測システムから得られる発作行動のビデオにより、Observer Video−Proソフトウェア(Noldus,Wageningen,The Netherlands)を使用して、PTZモデルに適切な発作尺度(表6)に従ってオフラインで評点を付けた。発作のPTZモデルについて、観測者内および観測者間の行動得点の一致をObserver Video−Proソフトウェアの信頼性解析機能、すなわち1秒の公差窓;コーエンのκ係数≧0.95を使用して評価した。
発作発症までの潜伏時間および最大発作強度に与える薬物の影響を、事後のマン・ホイットニーのU検定を伴うクラスカル・ワリス検定を使用して評価した。強直間代性発作を発症した動物の割合および死亡率に与える薬物の影響を、事後のフィッシャーの正確確率検定を伴うχ二乗検定を使用して評価した。すべての場合、P≦0.05を有意とみなした。
この実施例の目的は、全般性発作のPTZに誘発される急性モデルにおけるCBDAの抗痙攣薬としての可能性を比較のCBD用量と対比して検討することであった。加えて、CBDとCBDAとの間の相互作用の可能性を調べるために9:1の比率のCBDとCBDAとが含められた。
以前の研究により予想されたように、CBDは、急性の全般性発作のこのモデルにおいて抗痙攣効果を発揮し、したがって植物カンナビノイドの抗痙攣効果を明らかにするこのモデルの変わることのない有効性を実証した。
序文
キイロタマホコリカビ(Dictyostelium discoideum)は、生物医学モデル系としてアメリカ国立衛生研究所(National Institute of Health)によってリストアップされているアメーバである(Williams et.al.,2006)。それは、核、ゴルジ、ミトコンドリア、および小胞体を備えた真核生物に特有の細胞構造を有し、その半数体ゲノムは、各タンパク質の記述、各タンパク質を欠く変異体の表現型、および関連する公開された物質を含む特徴が完全に明らかにされ、また注釈が付けられている(Dictybase.org)。キイロタマホコリカビ(D.discoideum)は、単細胞として液体培養で増殖させることも、または飢餓時に多細胞子実体の形成を伴う多細胞発達に進行させることもできる。
増殖アッセイ
増殖アッセイに先立って野生型(A×2)のキイロタマホコリカビ(D.discoideum)細胞を振盪培養(HL5培地中)で2日間増殖させた。細胞(495μlの培地中の9900個)を24ウェルプレートの各ウェルに加え、DMSOに溶かした5μlのカンナビノイド(またはDMSO単独)を各ウェルに加えて各記載濃度(1%の最終DMSO濃度)を達成し、細胞を22℃で維持した。細胞の数を72時間目に、次いで24時間ごとに数えた。各濃度について4回の繰返しが使用された。
発達アッセイに先立って野生型(A×2)のキイロタマホコリカビ(D.discoideum)細胞を振盪培養(HL5培地中)で2日間増殖させた。細胞をリン酸塩緩衝液(KK2;20mMリン酸カリウム緩衝液、pH6.1)中で洗浄し、1×107個の細胞をニトロセルロースフィルター(Millipore,Cork)上に広げた。4つに分割した吸収パッド(Millipore、Cork)を2mlの培養皿中に置き、20μMのカンナビノイドを含有する0.5mlのKK2を含ませた。1mMのバルプロ酸が陽性対照として使用され、一方、1%のDMSOを含有するKK2が溶媒単独の対照として使用された。細胞を含有するニトロセルロースフィルターを4等分し、吸着パッド上に置き、湿度環境中で22℃において24時間維持した。解剖顕微鏡およびカメラを使用して子実体の形態を記録した。
リストアップされたカンナビノイドの可能性のあるホモ・サピエンス(H.sapien)タンパク質標的のアミノ酸配列は、ユニプロット(Uniprot)(www.unipro.org)から得た。キイロタマホコリカビ(D.discoideum)ゲノムの相同性の検索は、dictybase.orgで利用できるオンラインBasic local alignment search(BLAST)アルゴリズムを使用して行った。TMHMMサーバーV.2.0膜貫通領域予測ソフトウェアを使用してキイロタマホコリカビ(D.discoideum)のオルソログタンパク質内の可能性のある膜貫通領域を求めた。タンパク質機能にとって必要な高度に保存された残基を含有するタンパク質の領域は、ClustalW2を使用する多重配列アライメントによって分析した。
SM寒天プレートが、CBDAまたはCBDをそれぞれ12.3μMおよび16.7μMの最終濃度まで加えて作製された。加熱殺菌(75℃で30分間)したラオウルテラ・プランティコーラ(R.planticola)をプレート上に広げ、約50個の野生型A×2細胞を加え、放置して22℃で増殖させた。プレートは定期的にコロニーが調べられた。
スクリーニングに先立ってREMIライブラリー細胞を振盪培養(HL5培地中)で2日間増殖させた。細胞(2mlの培地中に25,000個)を6ウェルプレートの各ウェルに加え、放置して20分間付着させた。各ウェルからの培地を、4.88μMのCBDAまたは9.47μMのCBDのいずれかを含有する培地と交換した。細胞は、3週間かけて3回スクリーニングされ、培地を2日ごとに交換して22℃で維持された。可能性のある抵抗性変異株コロニーを単離し、細菌プレートに移した。同質遺伝子細胞系統を個々のコロニーから細菌プレート上に定着させた。
ライブラリーのスクリーニングからの単離によるクローン細胞を液体培地(HL5培地)中で増殖させて集密10cmプレートを作った。細胞(495μlの培地中に10,000個)を24ウェルプレートの各ウェルに加え、DMSOに溶かした5μlのカンナビノイドを各ウェルに加えて、4.88μMのCBDAまたは9.47μMのCBD(1%の最終DMSO濃度)のいずれかを達成し、細胞を22℃で維持した。細胞は、これらの2つのカンナビノイドに対するそれらの感受性を1週間にわたって監視された。
増殖アッセイ
まず、キイロタマホコリカビ(D.discoideum)の増殖がカンナビノイド、すなわちカンナビジオール酸(CBDA)およびカンナビジオール(CBD)に対して感受性であるかどうかを判定することが必要であった。これらの実験では、キイロタマホコリカビ(D.discoideum)は、1週間にわたる静止培養での増殖中にわたり一連の濃度範囲の各カンナビノイドにさらされた。2つのカンナビノイドのすべてが、用量依存的にキイロタマホコリカビ(D.discoideum)細胞の増殖を阻害した(図3〜5)。
CBDAおよびCBDがキイロタマホコリカビ(D.discoideum)の発達に与える効果を調べた。これは、細胞増殖をブロックする濃度(20μM)のCBDAまたはCBDの存在下において、栄養物が枯渇した環境中に細胞を置くことによって達成された。
次いで、キイロタマホコリカビ(D.discoideum)ゲノム内の可能性のあるオルソログを特定するためにホモ・サピエンス(H.sapiens)におけるCBDAおよびCBDの既知の標的が探し求められた。最新の文献によれば、CBDAおよびCBDの21個の可能性のある哺乳動物の標的が公表されている。それぞれの可能性のある標的に対応するヒトのタンパク質配列を使用し、BLAST分析と組み合わせて、キイロタマホコリカビ(D.discoideum)ゲノムをオルソログの標的について検索した。このアプローチを使用して10個の可能性のあるキイロタマホコリカビ(D.discoideum)のオルソログが特定された。タンパク質の配列およびサイズの類似性、ならびに触媒部位およびモチーフの保存に基づき、3つのタンパク質が更なる検討のために特定された。
ラオウルテラ・プランティコーラ(R.planticola)細菌プレート上でのキイロタマホコリカビ(D.discoideum)の増殖が、抵抗性REMI変異ライブラリー細胞を単離することができる実行可能な方法であるかどうかを判定した。野生型A×2細胞を加熱殺菌したラオウルテラ・プランティコーラ(R.planticola)のSM寒天プレート上で増殖させた。各SM寒天プレートは、それぞれ12.3μMおよび16.7μMの最終濃度のCBDAまたはCBDを含有した。4日間のインキュベーション後、プレートを細胞生存(コロニー増殖)に関して評価した。対照(溶媒単独)と比較して、いずれのカンナビノイドについてもコロニー数の違いは見いだされなかった。
次いで、液体培養での増殖中にカンナビノイドに対して抵抗性を示したライブラリー内で変異株が同定された。このライブラリー細胞を4.88μMのCBDAまたは9.47μMのCBDの存在下で3週間かけて増殖させた。2週間後、部分的抵抗性細胞のコロニーが、ライブラリーから得たプレート中に目で見えた。それら部分抵抗性細胞を細菌プレートに移し、継代して各変異株が同質遺伝子型であることを確かめた。
各細胞系統の抵抗性を確かめた。すべての細胞系統をそれぞれ4.88μMおよび9.47μMの最終濃度のCBDAまたはCBDのいずれかで処理し、1週間後に評価した。同質遺伝子細胞系統は、様々なカンナビノイドに対して抵抗性の若干の重なりを示した。変異細胞は、各カンナビノイドに対して全く抵抗を示さない、弱い抵抗を示すまたは部分的抵抗を示すものとして分類される3つの基本的表現型を有することが示された。変異細胞はまた、1つのカンナビノイドに対して抵抗性を有するか、複数のカンナビノイドに対して抵抗性を有するいずれかであることが分かった。
癲癇の新規の治療療法としてのカンナビノイドの開発は、健康改善の真の可能性をもたらす研究の魅力的な新しい分野を提供する。これら化合物がどのように発作をブロックするのかと、潜在的な副作用との両方を理解するために、これらの化合物の作用機序および相対的効能の包括的な理解が治療法の開発にとって不可欠である。これらの機序を特定するための従来のアプローチは、非常に複雑でありかつ緩慢である。代替のアプローチとしてキイロタマホコリカビ(D.discoideum)が、広く使用されている治療法であるバルプロ酸の機序を特定するために使用され、それは哺乳動物のin vivoモデルにおいて証明された。
この検討の目的は、イヌに対する毎日の経口投与(チューブによる投与)後のCBD(実質的に純粋な化合物の形態 − 純度95%を超える)およびCBDA(生薬原薬の形態 − CBDAが全抽出物の60%w/wを超え、かつ全カンナビノイド含量の85%w/wを超える)の毒性を判定することであった。
CBDと同量のCBDAは、CBDよりもきわめて有意に高い(1桁分だけ)Cmax値およびAUC0−t値をもたらし、これはCBDAがCBDより迅速に作用し、かつCBDよりもバイオアベイラブルであることを示唆していることが比較の表10および11から明らかであろう。これは、それが患者を治療することになる場合に重要な意義/利点を有する。
要約すると実施例1、2、および3で提示されたデータは下記を実証する。
Ames FR and Cridland S(1986).“Anticonvulsant effects of cannabidiol.”S Afr Med J 69:14.
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Chang,P.,M.C.Walker,and R.S.Williams.“Seizure−induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure−activity and is rescued by valproic acid.”Neurobiol.Dis.62(2014):296−306.
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Claims (13)
- 治療に有効な量のカンナビジオール酸(CBDA)を含み、前記CBDAが400mg未満の1日量で使用される、癲癇の治療剤。
- 前記癲癇が全般性癲癇である、請求項1に記載の癲癇の治療剤。
- 前記癲癇が強直間代性発作によって特徴付けられる、請求項1または2に記載の癲癇の治療剤。
- 前記治療に有効な1日量が少なくとも0.1mgである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の癲癇の治療剤。
- 前記CBDAが、前記CBDAが全抽出物の98%(w/w)を超えて存在するような高度に精製された抽出物の形態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の癲癇の治療剤。
- 前記高度に精製された抽出物が1%(w/w)未満のテトラヒドロカンナビノール(THC)またはテトラヒドロカンナビノール酸(THCA)を含む、請求項5に記載の癲癇の治療剤。
- 前記CBDAが合成的に生成される、請求項1に記載の癲癇の治療剤。
- 前記CBDAが1つまたは複数の他のカンナビノイドを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の癲癇の治療剤。
- 更にカンナビジオール(CBD)を含む、請求項8に記載の癲癇の治療剤。
- CBDA:CBDの比が9:1〜1:9(CBDA:CBD)の範囲である、請求項9に記載の癲癇の治療剤。
- 更に1つまたは複数の他の抗癲癇薬(AED)を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の癲癇の治療剤。
- 前記CBDAが1mg〜100mgの1日量で使用される、請求項11に記載の癲癇の治療剤。
- 400mg未満の治療に有効な量のカンナビジオール酸(CBDA)と、1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む、癲癇の治療における使用のための組成物。
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