CN113209282B - 维持肠道阿克曼式菌丰度的抗菌肽的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗菌肽在制备调节肠道菌群药物中的应用，抗菌肽为RNASE4。该抗菌肽使得阿克曼式菌在肠道中所占比例显著增加，而黏液螺旋藻菌在肠道中所占比例显著降低。本发明还公开了抗菌肽在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，抗菌肽为RNASE4；炎症性肠病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病。
Description
技术领域
本发明涉及一种改善肠道菌群的抗菌肽，其含有抗菌肽RNASE4作为有效成分，所述抗菌肽RNASE4可改善肠道菌群的丰度，尤其涉及肠道内阿克曼式菌(Akkermansiamuciniphila)丰度。
背景技术
肠道菌群是人体最复杂、最庞大的微生态***。最新研究结果显示人体肠道含有上千种约1014个微生物，虽与人体细胞数目相当，但其编码的基因数量是人体自身基因数量的上百倍。在正常的机体内，共生菌(指与生物体共同生存的肠道菌群)主要分布于肠腔和黏膜表面，与宿主一同进化，可维持黏膜屏障***的完整性，拮抗病原等有害微生物；然而，有害环境因素、不良生活方式以及自身遗传因素均会导致肠道共生菌结构和功能的紊乱，如果未能及时有效恢复，则会造成各种慢性肠道疾病的发生和发展。例如，虽然炎症性肠病的发病机制尚未明确，但是肠道菌群在该病的发生发展中的关键作用已达成共识，相比健康人群，炎症性肠病患者中肠道菌群的多样性显著减少、有害菌群显著增加，并引发异常的免疫反应，破坏黏膜屏障完整性，最终导致肠道稳态失衡。综上，基于调节肠道菌群的研究有望为炎症性肠病等慢性肠道疾病的预防和治疗提供新思路。
阿克曼式菌(Akkermansia muciniphila)作为肠道菌群中的“明星益生菌”，其丰度与多种疾病呈负相关。例如，与健康志愿者相比，炎症性肠病患者粪便样本中阿克曼式菌的丰度显著降低；肥胖儿童中，阿克曼式菌的丰度显著降低，而回补阿克曼式菌可以有效减脂减重；阿克曼式菌的丰度与I型糖尿病呈负相关，提示阿克曼菌在I型糖尿病中起保护作用。因此，阿克曼式菌对于维持机体健康扮演重要的角色。
宿主可以通过分泌抗菌肽分子而维持肠道菌群稳态，抑制有害菌生长，提高有益菌的丰度，从而参与炎症性肠病等疾病的发生发展。例如，抗菌肽LYPD8富集于肠道黏液层，作为黏膜免疫的成员，可与鞭毛菌结合进而限制其移动能力，而LYPD8基因缺失小鼠会表现出更严重的肠炎症状；通过给予外源性重组抗菌肽LL-37，可有效杀伤艰难梭菌，进而抑制由毒素A引起的肠道炎症；过表达抗菌肽REG3A可以改变肠道菌群结构，增加有益菌(Ruminococcaceae和Lachnospiraceae)含量，有效减轻肠炎的症状；抗菌肽RNASE5可以直接结合于α变形菌的细胞膜表面并在膜上形成孔洞，从而抑制这类细菌的生长。同时，抗菌肽作为一类宿主自身分泌的蛋白，不易产生耐药和副作用，是临床上理想的调控肠道菌群的药物/制剂。
核糖核酸酶4(Ribonuclease 4,RNASE4)是抗菌肽家族核糖核酸酶A的成员之一。成熟的RNASE4蛋白是一个由119个氨基酸残基组成的分泌型单链碱性蛋白质，相对分子量约为13.8kDa。该蛋白保留了家族共有的结构特性，即三个酶催化位点(His-12、Lys-40和His-116)、功能结构域“CKXXNTF”以及可形成分子内二硫键的8个半胱氨酸残基。已有文献报道，RNASE4可促进血管新生、诱导神经发育以及在应激条件下保护神经元存活而延缓神经退行性疾病进展；同时，RNASE4可参与宿主防御，在泌尿***中高表达，并可以抵抗尿道致病大肠杆菌(Uropathogenic Escherichia coli)感染。然而，针对RNASE4在肠道菌群维持中的作用仍属于空白领域。
目前，涉及维持肠道阿克曼式菌丰度的专利有：申请号为CN202010831740.5的发明《一种防止肠道Akkermansia muciniphila菌丰度降低的组合物》告知了一种调节阿克曼式菌丰度的组合物，其由L-缬氨酸与制剂辅料组成。申请号为CN201980037944.7的发明《改善肠道菌群的组合物》告知了一种改善肠道菌群的组合物，其含有买麻藤素C和/或其糖苷作为有效成为，可通过增殖阿克曼式菌而具有改善肠道菌群的作用。申请号为CN201910311683.5的发明《盐酸小檗碱与水苏糖组合物在调节肠道菌群中的用途》告知了一种由盐酸小檗碱和水苏糖组成的药物组合物在调节动物肠道菌群中的用途，能够显著增加动物肠道内阿克曼式菌的数量。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一个可以维持肠道阿克曼式菌丰度的抗菌肽，为临床炎症性肠病等肠道疾病的治疗提供新的思路。
为了解决上述技术问题，本发明提供抗菌肽在制备调节肠道菌群药物中的应用，抗菌肽为RNASE4(RNASE4蛋白)。
作为本发明应用的改进：提高铁杆菌科(Deferribacteraceae)、黏液螺旋藻菌属(Mucispirllum)、伯克氏菌目(Burkholderiales)、γ变形菌纲(Gammaproteobacteria)、粪杆菌(Faecalibaculum)、赤藓梭菌(Erysipelatoclostridium)、瘤梭菌(Ruminiclostridium_6)、毛螺菌属(Lachnospiraceae_A2)、而疣微菌门(Verrucomicrobiae)、阿克曼菌属(Akkermansia)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、冷单胞菌科(Psychromonadaceae)、球菌NK4A214属(Ruminococcaceae_NK4A214)、梭菌属(Lachnoclostridium)在肠道菌群中所占比例。
作为本发明应用的进一步改进：提高阿克曼式菌(Akkermansia muciniphila)在肠道菌群中的占比。
优选为：该抗菌肽使得阿克曼式菌在肠道中所占比例显著增加，而黏液螺旋藻菌在肠道中所占比例显著降低。
本发明还同时提供了抗菌肽在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用：抗菌肽为RNASE4。
作为本发明应用的改进：所述炎症性肠病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病。
抗菌肽RNASE4可以：a)抑制炎症性肠病个体的体重下降；b)降低炎症性肠病个体的疾病活动度；c)降低炎症性肠病个体的肠黏膜损伤程度；和/或d)抑制炎症性肠病肠黏膜中促炎症细胞因子Ccl2、Ccl3、Cxcl1、Cxcl2、G-CSF、IL-6、IL-1β、IL-17A、S100A8、Tnfα的表达。
抗菌肽RNASE4调控的肠道菌群可以：a)抑制炎症性肠病个体的体重下降；b)降低炎症性肠病个体的疾病活动度；c)降低炎症性肠病个体的肠黏膜损伤程度；和/或d)抑制炎症性肠病肠黏膜中促炎症细胞因子Ccl2、Ccl3、Cxcl1、Cxcl2、G-CSF、IL-6、IL-1β、IL-17A、S100A8、Tnfα的表达。
抗菌肽RNASE4作为药物时，可参照现有的方式进行服用。
本发明具有如下技术优势：
本发明首次发现抗菌肽RNASE4可以调控肠道菌群稳态，并在炎症性肠病的发生发展中发挥重要的作用。进一步研究发现抗菌肽RNASE4主要可以抑制黏液螺旋藻菌生长、促进阿克曼菌生长，进而减缓肠炎的进展，为治疗炎症性肠病提供了一种新的思路和手段。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为Rnase4基因敲除小鼠Rnase4基因中***“TG”碱基测序结果图；
图2为RNASE4对肠道菌群改变分析结果；
图2中：
A为野生型和Rnase4基因敲除型小鼠肠道菌群物种多样性分析；
B为基于非权重Unifrac的主坐标分析PCoA反映小鼠肠道菌群组成的β-多样性；
C为B图中的差异距离分析结果以箱式图表示；
D为LEfSe法分析野生型和Rnase4基因敲除型小鼠肠道菌群中具有显著差异的类群；
E为qPCR法检测肠道中黏液螺旋藻菌属和阿克曼菌属。
图3为RNASE4在肠炎发生过程中具有保护作用；
图3中，
A为DSS处理小鼠期间每日体重变化曲线；
B为DSS诱导肠炎期间小鼠疾病活动指数变化曲线；
C为DSS处理结束后野生型和Rnase4基因敲除型小鼠结直肠代表性图和结直肠长度统计结果；
D为野生型和Rnase4基因敲除型小鼠远端结肠切片H&E染色代表性图和组织学评分统计结果；
E为qPCR法检测野生型和Rnase4基因敲除型小鼠结肠中炎症因子和趋化因子的表达水平。
图4为肠道菌群在RNASE4相关肠炎中发挥作用；
图4中，
A为qPCR方法检测组1和组2小鼠粪菌移植后阿克曼菌和黏液螺旋藻菌的丰度；
B为粪菌移植期间和DSS诱导肠炎过程中体重记录；
C为DSS处理粪菌移植小鼠期间疾病活动指数；
D为DSS处理结束后组1和组2小鼠结肠代表性图和结直肠长度统计结果；
E为组1和组2小鼠远端结肠切片H&E染色代表性图和组织学评分统计结果；
F为qPCR方法检测组1和组2小鼠结肠中炎症因子和趋化因子的表达水平。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1、RNASE4可改变肠道菌群组成
1.1实验方法
在本实施例中采用16S rDNA扩增子高通量测序比较性别、周龄、体重相匹配的6只野生型小鼠和6只Rnase4基因敲除型小鼠的粪便DNA样本中菌群组成差异。
其中，Rnase4基因敲除型小鼠采用TALEN技术构建，具体构建过程如下：利用人工改造的FokⅠ形成二聚体，并在具备DNA识别结构域的TALEN臂的引导下，发挥核酸内切酶的活性，特异性切断目标基因DNA，利用TALEN技术在小鼠基因组14号染色体上的Rnase4基因中***“TG”碱基，引入点突变造成移码，构建Rnase4基因敲除小鼠，经测序，Rnase4基因敲除小鼠的基因组成功***“TG”碱基，引起移码突变(图1)。
首先，利用通用引物341F和806R对细菌16S rDNA可变区(V3-V4)进行PCR扩增。然后，PCR产物采用2％琼脂糖凝胶电泳检测，并用AxyPrep DNA凝胶回收试剂盒回收目标片段，利用Nanodrop 2000紫外微量分光光度计和琼脂糖凝胶电泳进行质检。接下来，合格的文库用Illumina HIseq PE250平台进行高通量测序，得到长为250bp的原始序列数据。接下来，将原始序列信息进行拼接、过滤，删除低质量的数据，获取高质量分析序列。接着将得到的序列按97％相似度的标准聚类得到可操作分类单位(operational taxonomic units，OTU)，对样品进行物种丰度及聚类分析、样品内多样性(α-diversity)分析、样品间多样性(β-diversity)分析和组间差异分析。同时，采用线性判别分析效应大小(lineardiscriminant analysis effect size,LEfSe)查找野生型小鼠和Rnase4基因敲除型小鼠中显著性差异的菌群。最后，采用实时荧光定量PCR检测特定黏液螺旋藻菌属和阿克曼菌属的表达水平，其中螺旋藻菌属采用的引物为Mucispirillum-F和Mucispirillum-R、阿克曼菌属采用的引物是Akkermansia-F和Akkermansia-R，内参引物为Universal bacterial-F和Universal bacterial-R。
引物信息：
| 主要引物名称 | 序列(5’-3’) |
| 341F | CCTACGGGNGGCWGCAG |
| 806R | GGACTACHVGGGTWTCTAAT |
| Universal bacterial-F | ACTCCTACGGGAGGCAGCAGT |
| Universal bacterial-R | ATTACCGCGGCTGCTGGC |
| Mucispirillum-F | TCTCTTCGGGGATGATTAAAC |
| Mucispirillum-R | AACTTTTCCTATATAAACATGCAC |
| Akkermansia-F | CAGCACGTGAAGGTGGGGAC |
| Akkermansia-R | CCTTGCGGTTGGCTTCAGAT |
1.2实验结果
肠道菌群分析结果显示，Rnase4基因敲除型小鼠的肠道菌群多样性显著降低，说明Rnase4缺失会显著改变肠道菌群的结构(见图2.A)。同时，通过样本间多样性(β-diversity)分析比较野生型小鼠和Rnase4基因敲除型小鼠菌群的差异。两种基因型小鼠肠道菌群基于非权重Unifrac的主坐标分析结果显示，野生型小鼠(黑色圆点)集中分布于坐标图的右侧，而Rnase4基因敲除型小鼠组(空心圆点)集中分布于坐标图左侧，两组之间没有交叉重叠，说明野生型小鼠和Rnase4基因敲除型小鼠组间肠道菌群结构存在显著差异(见图2.B)。此外，通过差异距离分析，结果显示两组间差异距离显著大于每组组内差异距离(见图2.C)，进一步验证了上述分析结果。因此说明，RNASE4可以改变小鼠肠道菌群。
接下来，采用线性判别分析效应大小查找野生型小鼠和Rnase4基因敲除型小鼠中显著性差异的菌群。分析结果显示，与野生型小鼠相比，在Rnase4基因敲除型小鼠肠道中，铁杆菌科(Deferribacteraceae)、黏液螺旋藻菌属(Mucispirllum)、伯克氏菌目(Burkholderiales)、γ变形菌纲(Gammaproteobacteria)、粪杆菌(Faecalibaculum)、赤藓梭菌(Erysipelatoclostridium)、瘤梭菌(Ruminiclostridium_6)、毛螺菌属(Lachnospiraceae_A2)等菌丰度显著上升；而疣微菌门(Verrucomicrobiae)、阿克曼菌属(Akkermansia)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、冷单胞菌科(Psychromonadaceae)、球菌NK4A214属(Ruminococcaceae_NK4A214)、梭菌属(Lachnoclostridium)等菌显著降低(见图2.D)。其中，黏液螺旋藻菌属和阿克曼菌属分别为上调和下调最为明显的菌群。为了验证高通量测序结果，采用实时荧光定量PCR方法定量分析它们在野生型小鼠和Rnase4基因敲除型小鼠肠道中的丰度。结果显示，在Rnase4基因敲除小鼠肠道中黏液螺旋藻菌丰度显著上升，而阿克曼菌丰度显著降低，与测序结果一致(见图2.E)。
实施例2、RNASE4在肠炎发生过程中具有保护作用
1.1实验方法
采用葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱导肠炎模型。首先，称量DSS药物粉末溶解于灭菌水，最终浓度为2.5％(即，2.5g/100ml)。然后，取8周龄野生型和Rnase4基因敲除型小鼠，造模过程中，将饮用水换为2.5％DSS溶液。诱导肠炎的第1-10天记录体重变化、粪便干稀度、便血情况。
体重评分：0，无体重下降；1，下降1-5％；2，下降6-10％；3，下降11-20％；4，下降超过20％；粪便评分：0，固态大便；1，固态大便，易变形；2，不成形大便；3，液体状大便；便血评分：0，隐血检测阴性；1，隐血检测阳性；2粪便中有可见血；3，严重便血。
疾病活动指数为体重、大便、便血评分的平均数，实验过程中每天评价该疾病活动指数。肠炎诱导最后一天，牺牲小鼠，取出小鼠结直肠部分，测量其长度。取远端结肠组织1cm左右肠断进行***固定，并后续进行苏木精-伊红染色和组织形态学分析。同时，取1cm左右肠断提取组织RNA，用实时荧光定量PCR方法检测其炎症因子表达情况。
1.2实验结果
该实施例采用的DSS诱导肠炎模型，DSS可以直接破坏结直肠上皮屏障，增加肠道通透性，从而诱发肠炎，是目前应用最为广泛的IBD疾病模型。实验中，以2.5％DSS处理野生型和Rnase4基因敲除型小鼠后，Rnase4基因敲除型相比于野生型小鼠体重下降更明显(见图3.A)，且疾病活动指数更高(见图3.B)。在第十天牺牲小鼠，解剖小鼠并测量结肠组织长度及其通透性，结果显示Rnase4基因敲除型小鼠结肠长度显著短于野生型小鼠(见图3.C)。利用苏木精-伊红染色染色评估结直肠组织的病理变化，结果显示DSS诱导后Rnase4基因敲除型小鼠结直肠组织病变更严重，完整性更差，组织病理学评分更高(见图3.D)。此外，利用实时荧光定量PCR方法技术检测DSS处理后结直肠组织内相关炎性因子和趋化因子的表达水平，发现Rnase4基因敲除型小鼠的表达水平都显著上升(见图3.E)。上述结果表明Rnase4基因敲除型小鼠对DSS诱导的肠炎更加敏感，即RNASE4在肠炎发生过程中具有保护作用。
实施例3、肠道菌群在RNASE4相关肠炎中发挥作用
1.1实验方法
在本实施例中，采用粪菌移植手段将Rnase4基因敲除型小鼠的肠道菌群移植至混合抗生素处理后的小鼠体内，在此基础上利用DSS诱导肠炎模型，分析肠道菌群在RNASE4相关肠炎中发挥的作用。
具体流程如下：首先配制混合抗生素溶液(包含1g/L氨苄西林，1g/L新霉素，1g/L甲硝唑，0.5g/L万古霉素)，然后将12只野生型小鼠的饮用水换成上述混合抗生素溶液，共服用4周。处理4周后，收集每只小鼠粪便后溶解于无菌PBS中(溶解比例为100mg粪便/1mLPBS)，接着以1:10的比例进行4次连续梯度稀释，各取50μL涂布于LB平板，进行厌氧和需氧培养，检测菌落形成情况。当两种培养条件下在LB平板中无菌落形成，说明小鼠肠道菌群清除完全。接下来，将12只小鼠随机分为两组，每组6只，作为粪菌移植的受体小鼠。
同时，选取8周左右性别、周龄、体重相匹配的野生型和Rnase4基因敲除型小鼠各6只，作为粪菌移植的供体小鼠。收集每只供体小鼠取约100mg粪便，溶解于2ml无菌PBS中，过滤后以灌胃的方式将不同基因型小鼠的肠道菌液灌回受体小鼠中。每2天移植一次，持续2周后收集受体小鼠粪便，提取粪便DNA，采用实时荧光定量PCR方法检测目标菌种的定植情况。最后用2.5％DSS诱导急性肠炎，采用实施例2中的评价指标，包括体重变化、疾病活动指数、结直肠长度、病理组织形态以及炎症因子表达。
1.2实验结果
抗生素处理四周清除肠道菌群，然后将性别、周龄、体重匹配的野生型和Rnase4基因敲除型小鼠粪便以灌胃的方式移植入混合抗生素处理后的小鼠体内，转移野生型小鼠粪便组标记为“组1”，转移Rnase4基因敲除型小鼠粪便组标记为“组2”；连续粪菌移植两周后，通过实时荧光定量PCR方法检测黏液螺旋藻菌和阿克曼菌丰度。结果显示，相比于组1，组2中黏液螺旋藻菌丰度显著上升，阿克曼菌丰度显著降低，提示粪菌移植实验获得成功(见图4.A)。采用2.5％DSS诱导小鼠肠炎模型，结果显示，相比于组1，组2体重下降更显著(见图4.B)、疾病活动指数更高(见图4.C)、结肠长度更短(见图4.D)、肠上皮屏障破坏更严重(见图4.E)以及炎症因子表达量显著上升(见图4.F)。以上结果说明转移Rnase4基因敲除型小鼠粪便菌群至野生型小鼠内可加重DSS诱导的肠炎症状。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
序列表
<110> 浙江大学
<120> 维持肠道阿克曼式菌丰度的抗菌肽的用途
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 20
<212> DNA
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<211> 21
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<212> DNA
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<400> 8
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Claims (5)
1.抗菌肽在制备调节肠道菌群药物中的应用，其特征在于：所述抗菌肽为RNASE4。
2.根据权利要求1 所述的应用，其特征在于：降低Deferribacteraceae、Mucispirillum、Burkholderiales、Gammaproteobacteria、Faecalibaculum、Erysipelatoclostridium、Ruminiclostridium_6、Lachnospiraceae_A2在肠道菌群中所占比例，而提高Verrucomicrobiae、Akkermansia、Lachnospiraceae、Psychromonadaceae、Ruminococcaceae_NK4A214、Lachnoclostridium在肠道菌群中所占比例。
3. 根据权利要求2 所述的应用，其特征在于：提高Akkermansia muciniphila 在肠道菌群中的占比。
4.抗菌肽在制备治疗炎症性肠病的药物中的应用，其特征在于：所述抗菌肽为RNASE4。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述炎症性肠病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病。
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