CN113209042A - 一种氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊及其制备方法，所述氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊包括的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊的制备方法为采用一步制粒工艺制成含氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒后再与其他辅料混合填充，在制备氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒时加入交联羧甲基纤维素钠，可有效的调节药物的释放速率，使药物的体外溶出行为在多介质中与参比制剂NUEDEXTA相似，并且采用一步制粒工艺制备出来的颗粒批间及批内的质量稳定。

Description

一种氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊及其制备方法。
背景技术
氢溴酸右美沙芬又名氢溴酸右甲吗喃、美莎芬，结构式为：
Figure 45193DEST_PATH_IMAGE001
，是 1950 年瑞士公司通过对***进行结构改造得到的物质，它是一种由人工合成的右旋性***喃衍生物，对于延髓中枢产生的咳嗽有一定抑制作用，并具有安全高效并且无耐药性等优点，是中枢性镇咳药物的首选。
硫酸奎尼丁为CYP450 2D6抑制剂，结构式：
Figure 978645DEST_PATH_IMAGE002
主要用于阵发性心动过速、心房颤抖、早博；预防室性心动过速及对房室结折返性心动过速；还可预防有症状的室上性和室性早博。
氢溴酸右美沙芬与硫酸奎尼丁二者组成的复方药物NUEDEXTA，该复方胶囊制剂中的氢溴酸右美沙芬为sigma-1受体激动剂和非竞争性的NMDA受体拮抗剂，奎尼丁通过竞争性地抑制细胞色素P450 2D6，减少右美沙芬的生物转化，从而增加右美沙芬的血浆水平，用于治疗假性延髓情绪（Pseudobulbar affect,PBA）。PBA常继发于其它神经***疾病，特征是无意识的、突发性的、频繁发展的哭和（或）笑，PBA发作时患者不存在主观体验。
氢溴酸右美沙芬-硫酸奎尼丁胶囊的原研厂家为美国Avanir Pharmaceuticals，2010年10月美国宣布批准上市及2013年6月25日欧盟批准上市，推出氢溴酸右美沙芬-硫酸奎尼丁胶囊，其商品名为NUEDEXTA。该药为每日一次的口服胶囊，有2种规格氢溴酸右美沙芬-硫酸奎尼丁胶囊20mg/10mg,30mg/10mg。
发明内容
本发明提供一种批次间稳定性好，在多个溶出介质中体外溶出行为和参比制剂NUEDEXTA相似，且质量稳定的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊的制备方法。
本发明所述氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊包括含氢溴酸右美沙芬原料药、含硫酸奎尼丁原料药、崩解剂、填充剂、润滑剂和助流剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，所述填充剂选自一水乳糖和微晶纤维素。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁，所述助流剂选自胶态二氧化硅。
优选的，所述乳糖与微晶纤维素的重量比为（4～1）:1。
优选的，所述氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊由下列重量配比的成分组成：
Figure 23961DEST_PATH_IMAGE003
。
一种制备所述的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊的方法，所述氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊的制备方法为一步制粒法。
优选的，所述氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊的制备方法包括以下步骤：
（1）氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒的制备：将氢溴酸右美沙芬一水合物、硫酸奎尼丁二水合物、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按处方量投入到流化床中进行一步制粒，得到氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒；
（2）混合：将步骤（1）中所得的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒与胶态胶态二氧化硅、硬脂酸镁投入混合机中进行混合；
（3）填充：将步骤（2）中混合物采用合适的填充模具填充。
进一步的，所述流化床设备风机频率设为5～30Hz，物料温度45±5℃，进风温度50～70℃，开启加热功能，待物料温度达到40℃时，调节雾化压力1.5 ～3.0bar，开始喷润湿剂，一步制粒时间为30～90分钟。
进一步的，所述步骤（3）的填充模具为1#的胶囊。
按照本发明制备得到的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊，与市售参比制剂NUEDEXTA进行影响因素试验，多溶出介质溶出度进行研究表明，本发明所制备的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊与市售参比制剂NUEDEXTA质量相当或优于参比制剂，多条溶出曲线与参比制剂的相似或一致，表现出与参比制剂相似的体外溶出行为，且质量稳定，批次间溶出行为一致。
本发明所述的多溶出介质包括pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水溶液，多溶出介质溶出度的测定方法为：根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH1.2盐酸溶液为溶出介质，采用篮法，转速为每分钟50转，对按照本发明制备的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊与参比制剂NUEDEXTA进行溶出度检测，在各设定时间点计算溶出度。
根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质，采用篮法，转速为每分钟50转，对按照本发明制备的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊与参比制剂NUEDEXTA进行溶出度检测，在各设定时间点计算溶出度。
根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，采用篮法，转速为每分钟50转，对按照本发明制备的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊与参比制剂NUEDEXTA进行溶出度检测，在各设定时间点计算溶出度。
根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以水溶液为溶出介质，采用桨法及沉降篮，转速为每分钟50转，对按照本发明制备的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点计算溶出度。
本发明所提供的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊质量批间及批内稳定，所述的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊采用一步制粒工艺制备，在多个溶出介质中与参比制剂NUEDEXTA体外溶出行为相似，采用粉末直填的或湿法制粒出来的处方所制备的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒，相对于一步制粒出来的颗粒，粉末直填的处方流动性最差，湿法制粒机混合制粒的流动性效果次之，且批间差异大。
本发明所提供的制备方法为流化床一步制粒工艺制成含氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒后再与其他辅料混合填充，与常用的湿法制粒相比，可减少湿法混合制粒、湿整粒、干整粒工艺步骤，更好解决流动性问题，易于填充，且极大提高生产效率，具有操作简单、耗能低，产品长期质量稳定等优点。
本发明采用一步制粒工艺，制粒液为纯化水，易于取得，操作简单，在流化床设备即可一步完成制粒，制粒出来的颗粒大小均匀，只需过筛，筛除不合格品，不需湿整粒和干整粒，减少生产工艺步骤，缩短制备时间，且生产过程工艺参数可控性高，减少多个工艺步骤操作的人为影响，有效提高药物的质量稳定性。同时，本发明所制得的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊体外多条特征溶出曲线与参比制剂相似，杂质的个数和限度不高于参比制剂。
附图说明
图1为原研样品（奎尼丁）与小试样品在pH1.2盐酸溶液中溶出曲线
图2为原研样品（氢溴酸右美沙芬）与小试样品在pH1.2盐酸溶液中溶出曲线
图3为原研样品（奎尼丁）与小试样品在pH4.0醋酸盐缓冲液中溶出曲线
图4为原研样品（氢溴酸右美沙芬）与小试样品在pH4.0醋酸盐缓冲液中溶出曲线
图5为原研样品（奎尼丁）与小试样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线
图6为原研样品（氢溴酸右美沙芬）与小试样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线
图7为原研样品（奎尼丁）与小试样品在水中溶出曲线
图8为原研样品（氢溴酸右美沙芬）与小试样品在水中溶出曲线
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
本发明氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊包括原料药、崩解剂、填充剂、润滑剂和助流剂，在做处方筛选实验时，本发明人通过大量实验才得以确定。其中， 崩解剂主要作用是用来促使制剂口服后在胃肠道中迅速碎裂成细小颗粒的辅料，胶囊剂中的颗粒快速崩解有利于药物的溶出。常用崩解剂有交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）、交联聚维酮（PVPP）、羧甲淀粉钠（CMS-Na）等，使用交联聚维酮（PVPP）和羧甲淀粉钠（CMS-Na）作为崩解剂时，制成的胶囊在pH4.0的介质中硫酸奎尼丁溶出偏慢，导致与原研不相似，经筛选，最终选择交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。常用填充剂有乳糖、淀粉、微晶纤维素等，本发明处方采用乳糖和微晶纤维素为填充剂。进一步的，为了增加填充过程中颗粒的流动性，本品在处方中添加硬脂酸镁和胶态二氧化硅。
本发明通过多个实验的摸索与调整，最终选定如下4个处方，并对处方1～4在pH1.2盐酸溶液、pH4.0的醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液和水等四种溶出介质中氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁的溶出度分别进行考察，并将结果与原研品进行对比，实验结果见表1。
Figure 684750DEST_PATH_IMAGE005
处方1中，乳糖（一水）和微晶纤维素的比例为1：1，交联羧甲基纤维素钠用量占胶囊颗粒重量的4.0%，硬脂酸镁及胶态二氧化硅各占处方总用量为1.0%。胶囊剂考察指标均符合《中国药典》2015年版四部对胶囊剂的要求。处方1样品中，氢溴酸右美沙芬在不同介质中的溶出曲线与原研品均相似，硫酸奎尼丁在水介质中溶出（f2 <50）与原研品不相似。
处方2中，乳糖（一水）和微晶纤维素的比例为1：2，交联羧甲基纤维素钠用量占胶囊颗粒重量的4.0%，硬脂酸镁及胶态二氧化硅各占处方总用量为1.0%。胶囊剂考察指标均符合《中国药典》2015年版四部对胶囊剂的要求。处方2样品中，氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁在pH6.8磷酸盐缓冲液、pH1.2盐酸及pH4.0醋酸盐缓冲液介质中的溶出曲线与原研品均相似，氢溴右美沙芬、硫酸奎尼丁在水介质中溶出（f2 <50）与原研品不相似。
处方3中，乳糖（一水）和微晶纤维素的比例为3：1，交联羧甲基纤维素钠用量占胶囊颗粒重量的4.0%，硬脂酸镁及胶态二氧化硅各占处方总用量为1.0%。胶囊剂考察指标均符合《中国药典》2015年版四部对胶囊剂的要求。处方3样品中，氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁在不同介质中的溶出曲线与原研品均相似。
处方4中，乳糖（一水）和微晶纤维素的比例为2：1，交联羧甲基纤维素钠用量占胶囊颗粒重量的2.0%，硬脂酸镁及胶态二氧化硅各占处方总用量为1.0%。胶囊剂考察指标均符合《中国药典》2015年版四部对胶囊剂的要求。处方4样品中，氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁在pH6.8磷酸盐缓冲液、pH1.2盐酸及pH4.0醋酸盐缓冲液介质中的溶出曲线与原研品均相似，其中氢溴右美沙芬、硫酸奎尼丁在水介质中溶出（f2 <50）与原研品不相似。
基于以上摸索和分析，确定选用处方3作为氢溴右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊处方筛选的基础处方，即乳糖（一水）与微晶纤维素的比例为3：1，交联羧甲基纤维素钠为4.0%，润滑剂及助流剂为1.0%。
在原研品处方的基础上，再设计三个处方，交联羧甲基纤维素钠的用量分别为5mg/粒、15mg/粒和25mg/粒，分别占颗粒重量的2.0%、6.0%和10.0%。以装量差异、堆密度、休止角、溶出度等多因素为考察指标，进行比较研究，优选崩解剂，结果见表2。
Figure 764701DEST_PATH_IMAGE007
处方5，氢溴酸右美沙芬在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液、pH1.2的盐酸溶液及pH4.0醋酸盐缓冲溶液中的溶出曲线与原研品均相似，另外水中介质与原研品不相似。硫酸奎尼丁在pH1.2的盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线与原研品均相似，其pH4.0醋酸盐缓冲溶液与水介质中溶出（f2 <50）与原研品不相似。
处方6，氢溴酸右美沙芬在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液、pH1.2的盐酸溶液及pH4.0醋酸盐缓冲溶液中的溶出曲线与原研品均相似，另外水中介质与原研品不相似。硫酸奎尼丁在pH1.2的盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲溶液及pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线与原研品均相似，其水介质中溶出（f2 <50）与原研品不相似。
处方7样品中，氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁在不同介质中的溶出曲线与原研品均相似，而且处方5～7样品的考察指标均符合《中国药典》2015年版四部对胶囊剂的要求。
研究结果表明，处方5和处方6样品中氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁在pH4.0的醋酸盐及水中的溶出曲线与原研品相差较大，f2<50，溶出曲线不相似。基于以上摸索和分析，最终选定处方7中氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊中的崩解剂用量，因此，崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量选择2.0%。
在处方7的基础上，调整乳糖（一水）和微晶纤维素的比例，分别4：1、1：1和1：2，制软材后，过24目筛。将过筛后的颗粒置45±5℃烘箱中干燥，至水分1.0%～3.0%时，与硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合后填充胶囊，胶囊装量为250mg。在此基础上，重点对填充剂的用量进行筛选，结果见表3。
Figure 587164DEST_PATH_IMAGE009
处方8、处方9样品中氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁在不同溶出介质中的溶出曲线与原研品均相似，但是处方10样品中氢溴酸右美沙芬在水中溶出介质中的溶出曲线与原研品不相似，因此表明乳糖（一水）与微晶纤维素的用量比例由1:2调整至3：1、4：1或1：1时，样品的特征溶出曲线与原研品相似。根据实验结果，优选乳糖（一水）和微晶纤维素的比例为3：1。
综合比较各处方与原研品特征溶出曲线的相似性，筛选结果汇总如下：
Figure 119776DEST_PATH_IMAGE011
结果表明，处方3、7、8、9的特征溶出曲线与原研相似。
注：
1、通过不断摸索与试验，最终确定了最优处方量，与处方3、8、9相比，优选7。
2、 CCMC-Na—交联羧甲基纤维素钠；SiO2—胶态二氧化硅；MS—硬脂酸镁；MCC—微晶纤维素；LAC —乳糖（一水）。
实施例1
处方：
Figure 584256DEST_PATH_IMAGE012
制备方法：粉末直填
（1）氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊的制备：将氢溴酸右美沙芬（一水合物）、硫酸奎尼丁（二水合物）、无水乳糖、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在混合机中进行混合15分钟；
（2）填充：将（1）中混合物采用1号的胶囊模具进行填充。
实施例2
处方：
Figure 518714DEST_PATH_IMAGE013
制备方法：湿法制粒
（1）氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒的制备：将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硫酸奎尼丁（二水合物）、氢溴酸右美沙芬（一水合物）、乳糖（一水合物）依次投入湿法混合制粒机中进行预混合10min，在搅拌状态下加入处方量纯化水制粒，制得的软材过30目筛网。
（2）干燥：设定进风温度60~70℃，物料温度45℃，进行流化床干燥，直至水分＜3.0%时，停止加热。
（3）过筛、整粒、总混 将干燥后物料于24目筛网手工过筛，将大于24目进行整粒，整粒后的物料与处方量硬脂酸镁、胶态二氧化硅依次投入总混机中进行混合15min后，取样送检。
（4）填充 按样品含量折算标准装量，按照装量范围（100%±8%）进行胶囊填充。采用1#明胶空心胶囊进行填充。
实施例3
处方：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
制备方法：一步制粒
（1）氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒的制备：将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硫酸奎尼丁（二水合物）、氢溴酸右美沙芬（一水合物）、乳糖（一水合物）投入流化床中进行一步制粒，称取处方量的纯化水备用。
（2）设置风机频率为5~30Hz，物料温度45±5℃，进风温度50~70℃，开启加热功能，待物料温度达到40℃时，调节雾化压力1.5 ~3.0bar，开始喷纯化水直至喷雾结束，开始干燥，设定干燥温度为45℃，直至水分＜3.0%时，停止加热。
（3）过筛、总混 将干燥后物料于24目筛网手工过筛，将小于24目的物料与处方量硬脂酸镁、胶态二氧化硅依次投入总混机中进行混合15min后，取样送检。
（4）填充 按样品含量折算标准装量，按照装量范围（100%±8%）进行胶囊填充。采用1#明胶空心胶囊进行填充。
实施例4
Figure 56618DEST_PATH_IMAGE015
结论：采用粉末直填工艺制备的颗粒流动性最差，湿法制粒次之，而采用一步制粒工艺制备的颗粒流动性满足生产要求。
实施例5混合均匀度
Figure DEST_PATH_IMAGE016
结论：从混合均匀度数据表示，采用一步制粒工艺制备的颗粒混合效果最佳。
实施例6
含量均匀度结果
Figure 342106DEST_PATH_IMAGE017
结论：三批小试重复性颗粒的含量均匀度A+2.2S＜15，含量均匀度符合规定。
实施例7
溶出曲线
按照与原研品“NUEDEXTA”相同的方法，我们对工艺验证三批样品1、2、3的多条特征溶出曲线进行绘制，并与原研品的多条特征溶出曲线进行对比研究。如附图所示。
结果表明：工艺验证三批样品中氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁在溶出介质为pH1.2盐酸溶液、水、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中体外溶出行为与原研品相似。
综上所述，本发明采用一步制粒工艺，制粒液为纯化水，易于取得，操作简单，在流化床设备即可一步完成制粒，制粒出来的颗粒大小均匀，只需过筛，筛除不合格品，不需湿整粒和干整粒，减少生产工艺步骤，缩短制备时间，且生产过程工艺参数可控性高，减少多个工艺步骤操作的人为影响，有效提高药物的质量稳定性。同时，本发明所制得的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊体外多条特征溶出曲线与参比制剂相似，杂质的个数和限度不高于参比制剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊，其特征在于，所述胶囊包括含氢溴酸右美沙芬原料药、含硫酸奎尼丁原料药、崩解剂、填充剂、润滑剂和助流剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，所述填充剂选自一水乳糖和微晶纤维素。
2.一种根据权利要求1所述的一种氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁，所述助流剂选自胶态二氧化硅。
3.一种根据权利要求1所述的一种氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊，其特征在于，所述乳糖与微晶纤维素的重量比为（4～1）:1。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的的一种氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊，其特征在于，所述氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊由下列重量配比的成分组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
5.一种制备权利要求1-4所述的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊的方法，其特征在于，所述氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁胶囊的制备方法为一步制粒法。
6.一种根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒的制备：将氢溴酸右美沙芬一水合物、硫酸奎尼丁二水合物、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按处方量投入到流化床中进行一步制粒，得到氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒；
（2）混合：将步骤（1）中所得的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁颗粒与胶态胶态二氧化硅、硬脂酸镁投入混合机中进行混合；
（3）填充：将步骤（2）中混合物采用合适的填充模具填充。
7.一种根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述流化床设备风机频率设为5～30Hz，物料温度45±5℃，进风温度50～70℃，开启加热功能，待物料温度达到40℃时，调节雾化压力1.5 ～3.0bar，开始喷润湿剂，一步制粒时间为30 ～90分钟。
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