CN107007600B - 以化合物lipoyunaconitine为活性成分的抗肿瘤药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抗肿瘤的药物组合物，其中含有化合物lipoyunaconitine作为有效成分，并含有常规药用载体。上述药物化合物lipoyunaconitine在制备治疗抗肿瘤药物以及功能性食品中的应用。
Description
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体涉及含有有效成分化合物
lipoyunaconitine的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物及功能性食品中的应用。
背景技术：
癌症是严重威胁人类健康的一类疾病，我国癌症防治形势十分严峻，癌症已成为疾病死因之首，且发病率和死亡率还在攀升，对公众健康造成了巨大威胁。国家癌症中心近日发布2017年度中国癌症数据最新报告，我国每天约有1万人确诊为癌症，相当于平均每分钟约有7人患癌，也就是每10秒钟就有一人被确诊为癌症。到85岁，一个人患癌累计风险约为36％。2013年，世界新发病例数1409万，中国约占世界的1/4。世界卫生组织(WHO)在2016年“世界癌症日”(2月4日)前发布《世界癌症报告》，报告中提到全球癌症负担增加，2012年约有1400万新发病例，预测未来二十年全球每年新增癌症病例会上升到2200万，同期癌症死亡病例将从每年820万上升到每年1300万。随着老龄化进程的加快，我国癌症发病、死亡率还将不断上升，对国家、社会和个人将造成沉重的经济负担。癌症不仅是个人健康问题，同时也是一个严重的社会问题。
如何预防和治疗癌症是一个世界性的难题。近20年来，我国癌症发病率呈逐年上升趋势，致癌因素主要包括慢性感染、不健康的生活方式、环境污染和职业暴露等。全球科研工作者努力工作，通过几十年的基础研究逐渐阐明了癌症发生、生长和转移过程中的关键信号通路，针对细胞信号通路中的关键蛋白作为药物靶点，大量靶向药物被开发并进入市场。临床上虽然有很大抗癌药物，但没有一种药物能完全预防和治愈癌症。在目前对肿瘤治疗的方法中，化疗是医院常用的一种重要治疗手段，能消除原发灶及转移病灶，减少肿瘤的复发和转移。虽然化疗疗效显著，这种药物本身毒性较高，在杀死癌细胞的同时也杀死正常细胞，从而降低机体的免疫功能，使本来免疫力低下的癌症患者雪上加霜。药物治疗是另外一个重要领域，全球上市的抗癌药物往往治疗效果不显著，治愈率更低。治疗癌症的方法多种多样，目前尚未找到统一和公认的治疗手段和药物。
如何预防和治疗癌症是一个世界性的难题，许多国家不惜大量投入资源对癌症的发病、诊断、治疗及预防等方面进行深入的研究。日本近十年关于癌症治疗发生了很大的变化，契机之一是2007年实施的《癌症基本对策法》。这一法律的内容包括了促进癌症的预防、治疗等各项规定以及推进“全国癌症治疗均等化”的方针。所谓“全国癌症治疗均等化”是指保障在任何地方，癌患者都能获得高质量的适当治疗。美国于2016年启动癌症“登月计划”，其目标是使攻克癌症的进度翻一番，在5年内取得将用10年完成的进展。美国国家癌症探测项目将在2017年投资10亿美元支持癌症研究的8个领域。
迄今，尚未发现lipoyunaconitine作为有效成分在抗肿瘤方面的应用和报道，也未发现该化合物在制备抗肿瘤药物及功能性食品中应用的报道。lipoyunaconitine属于乌头碱类二萜生物碱，其结构特征为C-8位含有长链基团，其独特的结构特点丰富了抗癌药物的结构类型，为抗癌药物的发现提供了一种新的类型。实验表明lipoyunaconitine具有较好的抗肿瘤活性具有较好的应用前景。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤的药物组合物，其中含有具有抗肿瘤的化合物lipoyunaconitine及药用载体和/或赋形剂，提供该化合物及其药物组合物在制备抗肿瘤的药物以及功能性食品中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种药物组合物，含有式(A)所示的化合物lipoyunaconitine及可药用载体或赋形剂，
如所述的药物组合物，该药物组合物中含有0.5-90％的有效成分lipoyunaconitine，其余为药物学和药剂学上可接受的，对人和动物无毒的药用辅料或载体。
本发明同时提供所述的药物组合物在制备治疗***、肺腺癌的药物中的应用。
本发明还提供式(A)所示的化合物lipoyunaconitine在制备***的药物中的应用，
以及，化合物lipoyunaconitine在制备治疗***、肺腺癌的药物中的应用。
和，化合物lipoyunaconitine在制备抗肿瘤的功能性食品中的应用。
本发明另外还提供了化合物lipoyunaconitine的制备方法，该方法包括如下步骤：滇北乌头干燥块根粉碎后，用90％的乙醇回流提取3次，每次2小时，回收溶剂至浸膏状，用2.0％HCl5L溶解并过滤，滤液用CHCl3萃取2次，酸水液用25％NH3.H2O调至pH为9，用CHCl3萃取3次，得总生物碱粗提物150g；粗提物经硅胶柱色谱，用40:1:1～15:8:1的石油醚-丙酮-二乙胺进行梯度洗脱，经TLC检查后合并得4个流份，其中一个流份Fr2经硅胶柱色谱，石油醚-丙酮-二乙胺,15:2:1，氧化铝柱色谱，石油醚-乙酸乙酯,1:1和Sephadex LH-20柱色谱，CHCl3-MeOH,1:1，纯化得到lipoyunaconitine。
本发明化合物作为药物时，可直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物中含有0.1-99％的lipoyunaconitine，优选为0.5-90％的有效成分lipoyunaconitine，其余为药物学和药剂学上可接受的，对人和动物无毒的药用辅料或载体。
所述的药用载体为一种或多种固体、半固体和/或液体稀释剂，填料以及药物制品辅料。本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(肌注和静注)和口服两种形式给药，功能性食品以口服形式给药。
目前，癌症的危害已是一个严重的医学和社会问题，人人“谈癌色变”，世界各国政府和科研人员对癌症的预防和治疗给予极大关注，目前在预防和治疗方面尚缺乏较好的药物，在药物方面未取得较大进展。
lipoyunaconitine为二萜生物碱类物质，二萜生物碱类物质在抗癌活性方面未取得积极进展。Lipoyunaconitine结构为C-8位含有长链基团的结构特征，其独特的结构特点丰富了抗癌药物的结构类型，为抗癌药物的发现提供了一种新的类型。本试验通过人***细胞(Hela)和人肺腺癌细胞(A549)细胞株体外给药实验，40umol/L的抑制率分别为92.61％和64.07％，表明lipoyunaconitine具有较好的体外抗肿瘤活性，在预防和***方面具有较好的应用前景。
具体实施方式：
下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1：
lipoyunaconitine的制备：
12kg滇北乌头干燥块根粉碎后，用90％的乙醇回流提取3次，每次2小时，回收溶剂至浸膏状。用2.0％HCl(5L)溶解并过滤，滤液用CHCl3萃取2次，酸水液用25％NH3.H2O调至pH为9，用CHCl3萃取3次，得总生物碱粗提物150g。粗提物经硅胶柱色谱，用石油醚-丙酮-二乙胺(40:1:1～15:8:1)进行梯度洗脱，经TLC检查后合并得4个流份。Fr2(35g)经硅胶柱色谱(石油醚-丙酮-二乙胺,15:2:1)，氧化铝柱色谱(石油醚-乙酸乙酯,1:1)和SephadexLH-20柱色谱(CHCl3-MeOH,1:1)，纯化得到lipoyunaconitine(1.5g)。
lipoyunaconitine的结构鉴定：
仪器：质谱(MS)用VGAutopec-3000型质谱仪测定；核磁共振谱{1H-、13C-NMR(DEPT)}用Bruker AM-400型和DRX-500型超导核磁共振波谱仪测定，以TMS(四甲基硅烷)为内标。
结构：如化学式
分子式：C51H77NO11
分子量：879
实施例2：
1.受试药物
lipoyunaconitine(分子量：879)，体外抗肿瘤活性筛选时以DMSO溶解配制成40mmol/L母液，-20℃保存，实验时以RPMI-1640培养基梯度稀释至终浓度为40umol/L、20umol/L、10umol/L、5umol/L、2.5umol/L、1.25umol/L。
2.实验方法
lipoyunaconitine对人***细胞(Hela)和人肺腺癌细胞(A549)抗肿瘤活性测定
采用MTT法测定lipoyunaconitine的体外抗肿瘤活性。收集对数生长期SGC-7901、A549、H22、Hela，用含10％FBS的RPMI 1640培养基调整细胞悬液浓度至5×104/mL，接种于96孔板中，每孔100μL细胞悬液，置于5％CO2、37℃培养箱中培养24h使细胞贴壁完全。次日，配置lipoyunaconitine受试药共6个浓度梯度(40μmol/L、20μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、2.5μmol/L、1.25μmol/L)每个浓度3个复孔，同时设置正常对照组(100μL细胞悬液+100μLRPMI 1640培养基)。作用48h后，每孔加入20μL 5mg/mL的MTT，继续培养4h，于3000rpm离心10min，吸弃培养液，加入150μLDMSO终止反应，于振荡器振荡10min，酶标仪570nm波长测定吸光度，并计算细胞增殖抑制率，结果见表1-2。
2.实验结果
本试验通过人***细胞(Hela)和人肺腺癌细胞(A549)细胞株体外给药实验，表明lipoyunaconitine具有较好的体外抗肿瘤活性。见表1和表2。
表1 lipoyunaconitine对Hela细胞增殖的影响(n＝3)
表2 lipoyunaconitine对A549细胞增殖的影响(n＝3)
实施例3：
将lipoyunaconitine溶于无菌注射用水，使溶解，再经无菌漏斗抽滤，精滤，灌封，灭菌，制成注射液。
实施例4：
将lipoyunaconitine按其与赋形剂重量比4:1的比例混合均匀，制粒，压片。
实施例5：
将lipoyunaconitine按其与赋形剂重量比8:1的比例混合均匀，制粒，压片。
实施例6：
将lipoyunaconitine按其与赋形剂重量比3:1的比例混合均匀，制粒，制成胶囊剂。
实施例7：
将lipoyunaconitine按其与赋形剂重量比6:1的比例混合均匀，制粒，制成胶囊剂。
实施例8：
将lipoyunaconitine按常规口服液的制法制成口服液。
Claims (1)
1.一种药物组合物在制备治疗***、肺腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物中含有0.5％-90％的式(A)所示的化合物lipoyunaconitine,其余为可药用载体或赋形剂；
化合物lipoyunaconitine的制备方法包括如下步骤：
12kg滇北乌头干燥块根粉碎后，用90％的乙醇回流提取3次，每次2小时，回收溶剂至浸膏状，用2.0％HCl 5L溶解并过滤，滤液用CHCl3萃取2次，酸水液用25％NH3.H2O调至pH为9，用CHCl3萃取3次，得总生物碱粗提物150g；粗提物经硅胶柱色谱，用40:1:1～15:8:1的石油醚-丙酮-二乙胺进行梯度洗脱，经TLC检查后合并得4个流份，其中一个流份Fr2经硅胶柱色谱，石油醚-丙酮-二乙胺,15:2:1，氧化铝柱色谱，石油醚-乙酸乙酯,1:1和Sephadex LH-20柱色谱，CHCl3-MeOH,1:1，纯化得到1.5g lipoyunaconitine。
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| 杨雅欣等..紫金龙低极性部位的生物碱成分研究..《天然产物研究与开发》.2015,第27卷 * |
| 紫金龙低极性部位的生物碱成分研究.;杨雅欣等.;《天然产物研究与开发》;20151231;第27卷;613-616，603 * |
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