CN113181365B - 一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物及其应用 - Google Patents

一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物及其应用，该组合物包含益生菌组合物和益生元；其中，所述益生菌组合物为罗伊氏乳杆菌、发酵乳杆菌、凝结芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌中的一种或多种，益生菌组合物和益生元的质量比为(1‑80)：(1‑80)。本发明通过将益生菌组合物、益生元进行组合，所制备的复合菌粉可显著降低痛风患者的血尿酸，且首次通过双能CT验证了复合菌粉的溶晶效果。

Description

一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物及其应用
技术领域
本发明涉及高尿酸血症和痛风的防治技术领域，更具体地，涉及一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物及其应用。
背景技术
痛风(Gout)是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱、尿酸***减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴。痛风的临床症状为关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症，首次发作通常累及单关节，最常见的为第一跖趾关节，随后发作可累及足背、踝、足跟、膝、腕、指和肘等多个关节，并伴发热；首次发作即累及多关节者为3-14％；急性痛风很少累及肩关节、髋关节、脊柱、骶骨关节、胸锁关节、肩锁关节或颞颌关节。疼痛感慢慢减轻直至消失，持续几天或几周不等。慢性痛风性关节炎和痛风石患者体内的尿酸结晶偏好沉积于在腕关节、踝关节、膝关节、肘关节、跖趾关节和指关节等各大小关节软骨处，在滑囊、耳轮、腱鞘、皮下组织和肾脏间质等处往往也会沉积尿酸盐晶体，少数患者甚至会在鼻软骨、舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌尿酸结晶沉积聚集为痛风石，严重危害着人的身体健康。
据统计，我国高尿酸血症患者已超1.8亿，总体患病率约13.3％；我国痛风患者已经超过8000万，且每年以9.7％的年增长率迅速增加，痛风已成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。痛风患者若不进行治疗或治疗不正确，5年后约12％的患者出现痛风石，20年后约70％的患者出现痛风石。据统计，90％的痛风患者的病因是肾脏***减少，造成急性肾炎、慢性肾功能不全和肾结石等肾脏疾病；而且， 50-70％的痛风患者有肥胖症，且痛风合并高血压、高血脂和糖尿病的患者比例分别为47.2-77.7％、67％和12.2-26.9％。
现有技术中，痛风的诊断通常采取临床表现检查、实验室检查和影像学检查；将“至少发生1次关节肿胀、疼痛或触痛”作为诊断流程准入的必要条件，“在关节或滑囊液中发现尿酸钠结晶，或***中出现痛风石”作为确诊的充分条件，若不符合此项充分条件，则依据临床症状、体征、实验室及影像学检查结果累及赋分。关节或滑囊液中的尿酸盐晶体或***中的痛风石的检测方法主要包括有创的滑囊液抽取镜检、无创的肌骨B超和双能CT；其中，“有创的滑囊液抽取镜检尿酸盐晶体”是目前确诊痛风的金标准，但是，随着技术的进步，肌骨B超和双能CT的敏感性和特异性也非常高。肌骨B超的敏感性和特异性分别为100％、76.2％，对其特异性造成干扰的因素主要是关节处沉积的焦磷酸钙二水合物沉积物。对于病史超过2年的患者，双能CT的敏感性和特异性分别为92.86％和88.24％，干扰因素主要为＜2mm MSU易被遗漏。较低密度、非痛风石的MSU易被遗漏，伪影则常见于脚部的指甲和甲床，脚底增厚的皮肤和老茧。原因为角质、老茧与MSU在X线下的衰减特性相似。
现有技术中，临床上治疗高尿酸血症和痛风的降尿酸策略主要有三种，一是抑制尿酸生成，此类药物多是黄嘌呤氧化酶的抑制物，如别嘌呤醇和非布司他等；二是增加尿酸的***，此类药物多是作用于尿酸转运蛋白等，如丙磺舒和苯溴马隆等；三是新型促尿酸分解药物，如拉布立酶和培戈洛酶。此外，还有缓解急性痛风发作的镇痛抗炎药，如秋水仙碱和糖皮质激素等。以上药物均是缓解血尿酸的治标不治本的治疗策略，一旦停药，血尿酸会迅速上升至治疗前水平，其原因在于，痛风的根本病因为：富集于肝脏的黄嘌呤氧化酶异常表达和活性升高；肾脏与肠道的尿酸转运子的异常表达；肠道微生物的紊乱，造成肠道微生物中黄嘌呤氧化酶富集、尿囊素酶缺失，代谢产物诱发机体慢性***性炎症，造成内源性尿酸增多。然而，上述药物并不能解决这些痛风的根本病因，只能单纯的抑制黄嘌呤氧化酶的活性、抑制 URAT1的重吸收能力、提高ABCG2的分泌活性、降解血尿酸；而且，这些药物溶解沉积的尿酸晶体与痛风石条件苛刻，需要持续维持血尿酸低于360μmol/L；此外，这些药物均对肝肾具有较大损害，不能多用，也不能长期使用，许多患者因无法忍受其副作用而放弃使用此类药物进行治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物及其应用。
本发明采用如下技术方案：
一种可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物，包含益生菌组合物和益生元。
其中，所述益生菌组合物为罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌中的一种或多种。
详细地，在上述组合物中，益生菌组合物中的菌株耐受胃酸和胆盐，且其代谢产物可提高Na+-K+泵和Ca-ATPase活性，提高尿酸盐溶解度并抑制晶体沉积，促进晶体溶解，此外，还能特异性地将食物中的嘌呤核苷酸降解为溶解度低的嘌呤核苷和嘌呤碱，随菌体排出体外，减少外源性尿酸；益生菌组合物中的菌株通过与肠道有害微生物竞争性定植，改善肠道微生态，缓解痛风患者体内黄嘌呤氧化酶富集、尿酸氧化酶缺乏的菌群结构。益生元则一方面辅助益生菌组合物的菌株在肠道中的生长繁殖，另一方面可改善痛风患者的肠道微生态，抑制黄嘌呤氧化酶菌株的生长增殖，促进产尿酸氧化酶菌株富集，促进尿酸的肠道***。
在上述技术方案中，在所述可降尿酸、溶解尿酸结晶和痛风石的组合物中，所述益生菌组合物和所述益生元的加入量重量比为(1-80)： (1-80)，优选为(8-32)：(40-80)。
详细地，在上述技术方案中，当益生菌组合物和益生元的加入量之比在该范围内时，可以保证益生菌组合物最优生存和定植，从而使菌株功能效率达到最佳；且还可以避免痛风患者出现“赫氏消亡反应”。
在上述技术方案中，所述益生菌组合物的总活菌数为1*106-6*1012 CFU/g。
优选地，在上述技术方案中，所述罗伊氏乳杆菌、发酵乳杆菌、凝结芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌中的单一活菌数分别为1.2*109-2.1*1012CFU/g、1.1*109-2.0*1012CFU/g、1.3*108- 1.5*1011CFU/g、1.3*109-2.1*1012CFU/g、1.0*109-1.4*1012CFU/g和 5*109-1.2*1012CFU/g。
具体地，在上述技术方案中，所述罗伊氏乳杆菌为保藏编号为 CGMCC No.18699的罗伊氏乳杆菌KLR-1、保藏编号为CGMCC No.18700的罗伊氏乳杆菌KLR-3、保藏编号为CCTCCNo.M2020367 的罗伊氏乳杆菌KLR-4和保藏编号为CGMCC No.19329的罗伊氏乳杆菌KLR-13中的一种或多种。
具体地，在上述技术方案中，所述鼠李糖乳杆菌为保藏编号为 CGMCCNo.19711鼠李糖乳杆菌KLrh-10。
具体地，在上述技术方案中，所述干酪乳杆菌为保藏编号为 CGMCC No.19708的干酪乳杆菌KLca-10。
具体地，在上述技术方案中，所述植物乳杆菌为保藏编号为 CCTCCNo.M2020366的植物乳杆菌KLpl-3。
再进一步地，在上述技术方案中，所述组合物还包括枸橼酸类，所述枸橼酸类为枸橼酸、枸橼酸酯和枸橼酸盐中的一种或多种。
优选地，在上述技术方案中，所述益生菌组合物、益生元和枸橼酸类的加入量重量比为(1-80)：(1-80)：(1-50)，进一步优选为 (8-32)：(40-80)：(10-30)。
详细地，在上述技术方案中，当枸橼酸类的加入量在该范围内时，既可以保证枸橼酸盐碱化尿液，从而促进尿酸的肾***，又可以避免长期使用造成的不良反应。
具体地，在上述技术方案中，所述枸橼酸类为枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸镁、枸橼酸钙和枸橼酸氢钾钠中的一种或多种。
在上述技术方案中，所述益生元为菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、棉子糖和水苏糖中的一种或多种。
本发明另一方面还提供了上述组合物在制备预防和治疗高尿酸血症和/或痛风的食品、药品和保健品中的应用。
具体地，所述预防和治疗高尿酸血症和/或痛风的食品、药品和保健品为溶液、悬浮液、乳剂、粉末、锭剂、丸剂、糖浆、***锭、片剂、口嚼胶、浓浆和胶囊中的任意一种。
本发明又一方面还提供了上述组合物与排尿酸药物的组合在制备溶解尿酸结晶石和痛风石的食品、药品和保健品中的应用。
具体地，在上述技术方案中，所述降尿酸药物为别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆和丙磺舒中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，所述组合物与所述降尿酸药物的加入量质量比为100-1000：1，优选为300-750：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过将益生菌组合物、益生元进行组合，所制备的复合菌粉可显著降低痛风患者的血尿酸，且首次通过双能CT验证了复合菌粉的溶晶效果。
附图说明
图1为本发明实施例中空白对照组和分别采用组合物1、组合物3、组合物4和组合物6进行干预前和干预后的双能CT影像学结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。
以下实施例，仅用于说明本发明，但不止用来限制本发明的范围。
基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明实施例所用的罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌的分离筛选过程参考申请号为202010947184.8、发明名称为“一种降嘌呤前体的益生菌株、组合物及其应用”中的描述；本发明实施例所用的发酵乳杆菌、凝结芽孢杆菌、益生元和枸橼酸类均为市售产品。
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)KLR-1于2019年10月17 日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称 CGMCC，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101)，保藏编号为CGMCC No.18699。
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)KLR-3于2019年10月17 日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称 CGMCC，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101)，保藏编号为CGMCC No.18700。
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)KLR-4于2020年7月28日保藏在中国典型培养物保藏中心(简称CCTCC，地址：中国武汉，武汉大学；邮编：430072)，保藏编号为CCTCCNo.M2020367。
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)KLR-13于2020年01月10 日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称 CGMCC，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101)，保藏编号为CGMCC No.19329。
鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)KLrh-10于2020年04 月23日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称 CGMCC，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101)，保藏编号为CGMCC No.19711。
干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)KLca-10于2020年04月23日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称 CGMCC，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101)，保藏编号为CGMCC No.19708。
植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)KLpl-3于2020年7月28 日保藏在中国典型培养物保藏中心(简称CCTCC，地址：中国武汉，武汉大学；邮编：430072)，保藏编号为CCTCC No.M2020366。
实施例降尿酸、溶解尿酸晶体的口服组合物的制备
将分别含罗伊氏乳杆菌(活菌数为1.2*109-2.1*1012CFU/g)、发酵乳杆菌(活菌数为1.1*109-2.0*1012CFU/g)、凝结芽孢杆菌(活菌数为1.3*108-1.5*1011CFU/g)、鼠李糖乳杆菌(活菌数为1.3*109-2.1* 1012CFU/g)、干酪乳杆菌(活菌数为1.0*109-1.4*1012CFU/g)和植物乳杆菌(活菌数为5*109-1.2*1012CFU/g)的益生菌冻干粉与益生元(菊粉、低聚木糖、水苏糖等)和枸橼酸类进行组合，其活性成分的配比如表1所示。
表1.溶解尿酸晶体的口服组合物产品配方
Figure RE-GDA0003115512470000071
Figure RE-GDA0003115512470000081
效果验证
1、溶解尿酸晶体与痛风石的口服组合物的降血尿酸效果观察
征集了120名慢性痛风性关节炎病人(痛风病史3-15年，发作频次≤20次/年)做志愿者，随机分为8组，每组15人，干预方式分别为：无干预、组合物1干预、组合物2干预、组合物3干预、组合物4干预、组合物5干预、组合物6干预、组合物7干预，干预周期为90天，干预方式均相同：通过补加辅料(如麦芽糊精、玉米淀粉和微晶纤维素)，使各组合物重量为10g，早餐、晚餐后1-2h用42℃以下温水冲服，10g/次。在干预前以及干预后第15、30、45、60、75、90天测定血尿酸水平；在干预前、干预90天后采用双能CT测定关节尿酸盐晶体体积，评价干预前后尿酸钠盐晶体的溶解效果。同时采用志愿者自报告方式，对关节的红热、肿胀、急性发作和关节活动灵敏度进行采集，用于评估关节活动的改善与否，评价干预对痛风发作次数和关节活动的改善效果。
表2干预期的血尿酸数据(平均值±标准差)
Figure RE-GDA0003115512470000091
产品干预期间血尿酸检测的数据(表2)显示，组合物1、组合物 3、组合物4、组合物5、组合物6、组合物7干预后，慢性痛风性关节炎病人和痛风石病人的血尿酸有不同程度的上升，持续时间最短约15 天，最长不超过45天左右，之后血尿酸均开始下降，最终低于干预前的尿酸水平，出现这一情况的实验组的干预方式中均有益生菌，推测这一现象的原因是痛风患者的尿酸***能力较健康人弱，而益生菌促进了关节处沉积的尿酸盐晶体的溶解，最终导致干预的初期阶段出现血尿酸先升高后降低的现象。7种不同组合物干预后，血尿酸水平低于 420μmol/L的患者人数分别为5人(33.33％)、0人(0％)、10人(66.67％)、 5人(33.33％)、6人(40.00％)、11人(73.33％)、1人(6.67％)。即干预效果：组合物6、组合物3＞组合物1、组合物4、组合物5＞组合物2＞组合物7，且组合物3与组合物6无显著性差异，组合物1、组合物4、组合物5无显著性差异。目前国内临床上仍在使用的枸橼酸盐碱化尿液进而促进尿酸***，即组合物7短期内具有一定的将尿酸能力，但是长期使用降尿酸效果有限。
2、口服组合物对痛风发作次数和关节活动情况的观察
对志愿者收集干预期内的关节的急性发作次数进行采集，进行统计分析。结果显示，测试组与对照组相比，产品干预期间测试者的自报告痛风发作次数(表3)显示，干预后，痛风发作次数均有所减少，效果最好的是组合物3和组合物6，其次为组合物1、组合物4和组合物5，再次之为组合物2，组合物7效果最差。其中，组合物3和组合物6效果无显著性差异，组合物1、组合物4、组合物5的效果也无显著性差异。
表3志愿者急性痛风发作次数
Figure RE-GDA0003115512470000101
对测试志愿自报告的关节红热、肿胀进行采集进行统计，结果(表 4)显示。
与对照组相比，关节出现红热、肿胀的症状的志愿者人数的结果显示：组合物1、组合物3、组合物4、组合物5、组合物6干预组第一个月出现频次增加，第二个月开始减少，第三个月显著减少，且不同组合物干预组间无显著性差异；对照组、组合物2和组合物7干预组的差异无显著性。
与对照组相比，关节灵敏度改善的志愿者人数结果显示：干预90 天后，组合物1、组合物3、组合物4、组合物5、组合物6干预组志愿者关节灵敏度显著提高，其中组合物3与组合物6优于组合物4与组合物5，组合物1的效果弱于上述4种组合物；对照组、组合物2 和组合物7干预组的差异无显著性。
总的来说，通过关节红热、肿胀症状和关节灵敏度评价对志愿者关节的改善的结果显示，组合物3、组合物6＞组合物4、组合物5＞组合物1＞组合物7。
表4关节活动改善情况
Figure RE-GDA0003115512470000111
3、口服组合物溶解尿酸盐晶体的效果观察
图1所示为空白对照组和分别采用组合物1、组合物3、组合物4 和组合物6进行干预前和干预后的双能CT影像学结果，表5为干预前后沉积的尿酸盐晶体体积的变化结果，从结果中可以看出，在干预前后的尿酸盐晶体有所降低，尤其是组合物3和组合物6干预后，与对照组相比，关节处沉积的尿酸盐晶体显著减少；组合物3和组合物6 的溶晶效果无显著性差异。图1中双能CT胶片标注的颜色中，紫色表示沉积的钙盐、绿色表示沉积的尿酸盐晶体；该结果进一步证实了，干预初期的血尿酸升高的原因是关节处沉积的尿酸盐晶体溶解。
表5干预前后沉积的尿酸盐晶体体积的变化
Figure RE-GDA0003115512470000121
4、溶解尿酸晶体与痛风石的组合物与降尿酸药物的联合使用
溶解尿酸晶体和痛风石的过程，会使血液中的尿酸有一个时间段的上升，从而可能引发急性痛风炎症，为了缓解尿酸晶体或痛风石溶解带来的血尿酸上升，考察了组合物6与小剂量降尿酸药物联合使用的方式，抑制了血尿酸升高的效果。
招募50位有痛风石的高尿酸血症患者为志愿者，分为5组，分别采用组合物6与降尿酸药物(分别为非布司他20mg/天和苯溴马隆25 mg/天)单独或联合使用，观察干预期间血尿酸的变化。
表6组合物与排酸药物联合使用的降尿酸效果
Figure RE-GDA0003115512470000122
分析表6可以看出，小剂量的非布司他和苯溴马隆均能抑制组合物6溶晶造成的血尿酸升高。
最后，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种可溶解关节内尿酸盐晶体和痛风石的组合物，其特征在于，
包含益生菌组合物和益生元；
其中，所述益生菌组合物至少含有罗伊氏乳杆菌，所述罗伊氏乳杆菌为保藏编号为CGMCC No.18699的罗伊氏乳杆菌KLR-1、保藏编号为CGMCC No.18700的罗伊氏乳杆菌KLR-3、保藏编号为CCTCC No.M2020367的罗伊氏乳杆菌KLR-4和保藏编号为CGMCC No.19329的罗伊氏乳杆菌KLR-13中的一种或多种，所述益生菌组合物还选自发酵乳杆菌、凝结芽孢杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和植物乳杆菌中的一种或多种；
所述益生元为菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、棉子糖和水苏糖中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的可溶解关节内尿酸盐晶体和痛风石的组合物，其特征在于，所述益生菌组合物和所述益生元的加入量重量比为（1-80）：（1- 80）。
3.根据权利要求1所述的可溶解关节内尿酸盐晶体和痛风石的组合物，其特征在于，所述益生菌组合物的总活菌数为1*106-6*1012 CFU/g。
4.根据权利要求1-3任一项所述的可溶解关节内尿酸盐晶体和痛风石的组合物，其特征在于，
所述鼠李糖乳杆菌为保藏编号为CGMCC No.19711鼠李糖乳杆菌KLrh-10；
和/或，所述干酪乳杆菌为保藏编号为CGMCC No.19708的干酪乳杆菌KLca-10；
和/或，所述植物乳杆菌为保藏编号为CCTCC No.M2020366的植物乳杆菌KLpl-3。
5.根据权利要求1-3任一项所述的可溶解关节内尿酸盐晶体和痛风石的组合物，其特征在于，还包括枸橼酸类，所述枸橼酸类为枸橼酸、枸橼酸酯和枸橼酸盐中的一种或多种。
6.权利要求1-5任一项所述的组合物在制备食品、保健品或者可溶解关节内尿酸盐晶体和痛风石的药品中的应用。
7.权利要求1-5任一项所述的组合物与降尿酸药物的组合在制备溶解关节内尿酸盐晶体和痛风石、降血尿酸的药品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述降尿酸药物为别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆和丙磺舒中的一种或多种。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述组合物与所述降尿酸药物的加入量质量比为100-1000：1。
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