CN113164772A - 用于抑制诺如病毒感染的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于，提供能够抑制诺如病毒感染人的、用于抑制诺如病毒感染的组合物，通过如下用于抑制诺如病毒感染的组合物解决了该课题：一种用于抑制诺如病毒感染的组合物，其以选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及用于抑制诺如病毒感染的组合物。
背景技术
诺如病毒(Norovirus)对人会引起呕吐、腹泻等急性肠胃炎症状，已知为早秋到早春发病者会增多的冬季型肠胃炎、食物中毒的致病病毒。感染人的途径主要是经口感染，已知除了感染者的粪便、呕吐物之外，直接或间接被这些污染的物品类等是代表性的感染源。
为了防止诺如病毒感染而在各方面进行了研究。
例如，报道了：称为乳铁蛋白的包含于母乳、泪液、汗液、唾液等外分泌液中的铁结合性糖蛋白具有防止诺如病毒感染的效果。
详细而言，报道了：在小鼠中，乳铁蛋白具有通过抑制诺如病毒的附着和复制而防止诺如病毒感染的效果(非专利文献1)。
此外已知：在人中，乳铁蛋白对诺如病毒感染具有防御效果(专利文献1)。
进而报道了：乳铁蛋白具有抑制幼儿园幼儿的诺如病毒感染性肠胃炎发病的作用(非专利文献2)。
另外，已知双歧杆菌属细菌、乳杆菌属细菌中的特定细菌对诺如病毒具有确定的效果。
例如，报道了：作为双歧杆菌属细菌之一的、属于青春双岐杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)的细菌抑制小鼠诺如病毒的增殖(非专利文献3)。
另外，报道了：通过持续地饮用包含作为乳杆菌属细菌之一的干酪乳杆菌代田株的饮料，从而可缓解诺如病毒感染性肠胃炎的发病后的发热(非专利文献4)。
然而，尚不知晓短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌能够抑制诺如病毒感染人。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2018-111658号公报
非专利文献
非专利文献1：Biochem.Biophys.Res.Commun.434(2013)791-796
非专利文献2：日本补完代替医疗学会刊第9卷第2号2012年9月：121-128
非专利文献3：Front Microbiol.2016；7：864
非专利文献4：Br.J.Nutr.106,p549-556(2011)
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供能够抑制诺如病毒感染人的、用于抑制诺如病毒感染的组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等发现：双歧杆菌属细菌中的特定的细菌和乳杆菌属细菌中的特定的细菌能够抑制诺如病毒感染人，以至完成了本发明。
即，本发明提供一种用于抑制诺如病毒感染的组合物，其以选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌作为有效成分。
优选地，前述组合物中，前述短双歧杆菌为短双歧杆菌NITE BP-02622或短双歧杆菌FERM BP-11175。
另外，优选地，前述组合物中，前述长双歧杆菌婴儿亚种为长双歧杆菌婴儿亚种NITE BP-02623。
另外，优选地，前述组合物中，前述副干酪乳杆菌为副干酪乳杆菌NITE BP-01633。
另外，优选地，前述组合物包含乳铁蛋白。
另外，优选地，前述组合物为药物组合物。
另外，优选地，前述组合物为饮食品组合物。
发明效果
本发明的用于抑制诺如病毒感染的组合物能够抑制诺如病毒感染人。
附图说明
图1是示出本发明的实施例中的通过短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)抑制MNV感染的实验结果的图。
图2是示出本发明的实施例中的通过短双歧杆菌MCC1274(FERM BP-11175)抑制MNV感染的实验结果的图。
图3是示出本发明的实施例中的通过长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)抑制MNV感染的实验结果的图。
图4是示出本发明的实施例中的通过副干酪乳杆菌MCC1849(NITE BP-01633)抑制MNV感染的实验结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细地说明。
本发明的用于抑制诺如病毒感染的组合物包含选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌作为有效成分。
长双歧杆菌婴儿亚种有时简记为婴儿双歧杆菌。
德氏乳杆菌保加利亚亚种有时简记为保加利亚乳杆菌。
以下，有时将本发明的用于抑制诺如病毒感染的组合物中作为有效成分而包含的细菌记为“本发明的细菌”。
另外，以下有时将所述组合物记为“本发明的组合物”。需要说明的是，本发明的组合物是包含混合物的概念，其成分为均匀或为不均匀均可。
作为本发明的组合物的有效成分的本发明的细菌具有抑制摄取了其的人感染诺如病毒的作用。本说明书中，有时将“抑制人感染诺如病毒”记为“诺如病毒感染抑制”。
本发明的短双歧杆菌优选为短双歧杆菌NITE BP-02622、短双歧杆菌FERM BP-11175或短双歧杆菌ATCC 15700。
另外，本发明的长双歧杆菌婴儿亚种优选为长双歧杆菌婴儿亚种NITE BP-02623或长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728。
另外，本发明的瑞士乳杆菌优选为瑞士乳杆菌NITE BP-01671。
另外，本发明的两歧双歧杆菌优选为两歧双歧杆菌NITE BP-02429、两歧双歧杆菌NITE BP-02431、两歧双歧杆菌NITE BP-02432或两歧双歧杆菌NITE BP-02433。
另外，本发明的副干酪乳杆菌优选为副干酪乳杆菌NITE BP-01633。
被赋予了NITE BP-02622的保藏编号的细菌于2018年1月26日在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)以NITE BP-02622的保藏编号进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。该细菌与短双歧杆菌M-16V为同一细菌。
被赋予了FERM BP-11175的保藏编号的细菌于2009年8月25日在独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(现在的国家高级工业科学技术学院，国际专利生物保藏中心(IPOD,NITE)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 120号室))进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。该细菌与短双歧杆菌MCC1274为同一细菌。
短双歧杆菌ATCC 15700可以从美国典型培养物保藏中心(地址：12301美国马里兰州20852，劳克维尔，帕克劳恩大道(Parklawn Drive,Rockville,Maryland 20852,UnitedStates of America))获得。
被赋予了NITE BP-02623的保藏编号的细菌于2018年1月26日在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)以NITE BP-02623的保藏编号进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。该细菌与长双歧杆菌婴儿亚种M-63为同一细菌。
长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728可以从比利时微生物协调保藏中心BelgianCoordinated Collections of Microorganisms(BCCM)(地址：比利时B-1000布鲁塞尔Shiatsu Street街(STREET CUP街)8)获得。
被赋予了NITE BP-01671的保藏编号的细菌于2013年7月29日在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)以NITE BP-01671的保藏编号进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。该细菌与瑞士乳杆菌MCC1848为同一细菌。
被赋予了NITE BP-02429的保藏编号的细菌于2017年2月21日在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)以NITE BP-02429的保藏编号进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。该细菌与两歧双歧杆菌MCC1092为同一细菌。
被赋予了NITE BP-02431的保藏编号的细菌于2017年2月21日在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)以NITE BP-02431的保藏编号进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。该细菌与两歧双歧杆菌MCC1319为同一细菌。
被赋予了NITE BP-02432的保藏编号的细菌于2017年2月21日在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)以NITE BP-02432的保藏编号进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。该细菌与两歧双歧杆菌MCC1868为同一细菌。
被赋予了NITE BP-02433的保藏编号的细菌于2017年2月21日在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)以NITE BP-02433的保藏编号进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。该细菌与两歧双歧杆菌MCC1870为同一细菌。
被赋予了NITE BP-01633的保藏编号的细菌于2013年6月6日保藏在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮编292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8122号室)，被赋予了NITE P-01633的保藏编号，于2013年12月19日转为基于布达佩斯条约的国际保藏，并被赋予了NITE BP-01633的保藏编号。该细菌与副干酪乳杆菌MCC1849为同一细菌。
短双歧杆菌NITE BP-02622不限定于上述保藏菌株，也可以是与上述保藏菌株实质上等同的细菌。与上述保藏菌株实质上等同的细菌是指：是属于短双歧杆菌的细菌，并且在人摄取了该细菌的情况下此人能够发挥抑制诺如病毒感染的作用，进而其16SrRNA基因的碱基序列与上述保藏菌株的16SrRNA基因的碱基序列优选具有98％以上、进一步优选具有99％以上、更优选具有100％的同源性，并且优选具有与上述保藏菌株相同的菌学性质。另外，该细菌还包括以该细菌为亲本菌株的突变株和基因重组株。
这一点对于上述其它保藏菌株也是同样。
本发明的组合物的有效成分可以是上述那样的细菌的菌体，也可以直接使用培养后得到的培养物，也可以对培养后得到的培养物进行稀释或浓缩而使用，也可以使用由培养物回收的菌体。另外，只要不损害本发明的效果，本发明的细菌就可以在培养后进行加热、和冷冻干燥等各种追加操作。本发明的细菌可以是活菌或死菌，也可以是活菌和死菌这两者。作为死菌，可列举出通过加热等进行杀菌而得的死菌，也可以是细菌的破碎物。
作为细菌的培养物，可列举出：培养了细菌的培养基或其浓缩物、干燥物、或从前述培养基中将能够抑制人感染诺如病毒的级分或成分分级或纯化而得者。
本发明的细菌可以通过培养所述细菌而容易地增殖。培养的方法只要能使前述细菌增殖就没有特别限定，可以根据需要适宜修改通常用于双歧杆菌属细菌(双歧杆菌)或乳杆菌属细菌(乳酸菌)的培养的培养方法来使用。例如，培养温度可以为25～50℃，优选为30～40℃。另外，培养优选在厌氧条件下进行，例如，可以边通入二氧化碳气体等厌氧气体边进行培养。另外，也可以在液体静置培养等微好氧条件下进行培养。
作为培养中使用的培养基，没有特别限定，可以根据需要适宜修改通常用于双歧杆菌属细菌或乳杆菌属细菌的培养的培养基来使用。即，作为碳源，例如可以根据同化性而使用半乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、纤维二糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、淀粉、淀粉水解物、黑糖蜜等糖类。作为氮源，例如可以使用氨、硫酸铵、氯化铵、硝酸铵等铵盐类、硝酸盐类。另外，作为无机盐类，例如可以使用氯化钠、氯化钾、磷酸钾、硫酸镁、氯化钙、硝酸钙、氯化锰、硫酸亚铁等。另外，还可以使用蛋白胨、大豆粉、脱脂大豆粕、肉提取物、酵母提取物等有机成分。另外，作为已制成的培养基，可以适宜地使用例如MRS培养基。
本发明的组合物优选包含乳铁蛋白。乳铁蛋白可以是哺乳动物的乳来源者，可以是利用常规方法从作为乳的处理物的脱脂乳、乳清等中分离得到者，可以是通过基因操作由微生物、动物细胞、转基因动物等产生的重组乳铁蛋白，也可以是合成乳铁蛋白或它们的混合物。另外，乳铁蛋白可以是经非糖基化或糖基化而成者。
作为本发明中使用的乳铁蛋白，例如可列举出金属饱和型乳铁蛋白、金属部分饱和型乳铁蛋白、Apo型乳铁蛋白，本发明中，可以使用这些中的一种或多种乳铁蛋白。另外，本发明的组合物中的乳铁蛋白的含量只要能够抑制摄取了本发明的组合物的人感染诺如病毒就没有特别限制，作为总量，优选为10μg/ml～1mg/ml的范围内，更优选为50μg/ml～500μg/ml的范围内，进一步优选为100μg/ml～300μg/ml的范围内。
本发明的组合物可以广泛用作药物组合物和饮食品组合物。例如可以提供：用于抑制诺如病毒感染的药物组合物、用于抑制诺如病毒感染的饮食品组合物。以下，有时分别将其记为“本发明的药物组合物”、“本发明的饮食品组合物”。
本发明的药物组合物只要含有本发明的细菌就没有特别限制。作为本发明的药物组合物，可以直接使用本发明的细菌，也可以配混生理上可接受的液体或固体的制剂载体进行制剂化而使用。
本发明的药物组合物的剂型没有特别限制，具体而言，可以示例出片剂、丸剂、散剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、软膏剂、贴剂、滴眼剂和滴鼻剂等。另外，在进行制剂化时，可以使用通常被用作制剂载体的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂、表面活性剂或注射剂用溶剂等添加剂。
另外，作为上述制剂载体，可根据剂型使用各种有机或无机的载体。作为固态制剂情况下的载体，可列举例如赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂等。
作为赋形剂，可列举例如：乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；***胶；葡聚糖；普鲁兰多糖；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等。
作为结合剂，例如除了上述赋形剂以外还可列举：明胶；聚乙烯基吡咯烷酮；Macrogol等。
作为崩解剂，例如除了上述赋形剂以外还可列举：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮等经化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。
作为润滑剂，可列举例如：滑石；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；硅胶；胶状硅酸镁铝(VEEGUM)、鲸蜡等蜡类；硼酸；甘醇；富马酸、己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐类；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；淀粉衍生物等。
作为稳定剂，可列举例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；乙酸酐；山梨酸等。
作为矫味矫臭剂，可列举例如甜味剂、酸味剂、香料等。
需要说明的是，作为经口给予用的液体制剂所使用的载体，可列举水等溶剂、矫味矫臭剂等。
本发明的药物组合物中的本发明的细菌的含量可根据剂型、用法、对象的年龄、性别、症候或症状的种类、其程度及其它条件等进行适宜设定，通常优选在1×104～1×1013cfu/g或1×104～1×1013cfu/ml的范围内，更优选在1×105～1×1012cfu/g或1×105～1×1012cfu/ml的范围内，进一步优选在1×106～1×1011cfu/g或1×106～1×1011cfu/ml的范围内。“cfu”表示菌落形成单位(Colony forming unit)。本发明的细菌为死菌时，cfu/g或cfu/ml可以替换为个细胞/g或个细胞/ml。
本发明的药物组合物对对象的给药量可根据剂型、用法、对象、对象的年龄、性别、疾病等的种类、其程度及其它条件等进行适宜设定，只要在给予了其的对象中发挥抑制诺如病毒感染的作用就没有特别限制。作为本发明的细菌的含量，优选每天且每kg体重为1×104～1×1013cfu的范围内，更优选在1×105～1×1012cfu的范围内，进一步优选在1×106～1×1012cfu的范围内。本发明的细菌为死菌时，cfu可以替换为个细胞。
本发明的药物组合物的给药期间没有特别限定，可以根据成为对象的症候或症状的预防方法或治疗方法适宜选择给药期。需要说明的是，本说明书中，“治疗”包括“缓解”。
本发明的药物组合物可以在感染诺如病毒前预防性给药，也可以为了抑制感染诺如病毒后的进一步的诺如病毒感染而给药，还可以用于维持疗法。另外，给药方式优选根据制剂形态、患者的年龄、性别、其它条件、对象的症候或症状的程度等而确定。需要说明的是，本技术的药物组合物在任意的情况下可以1天1次或分成多次进行给药，另外，还可以是数天或数周进行1次给药。
本发明的药物组合物可以单独给药，还可以与其它的药物组合物或药物、或者饮食品组合物或饮食品组合使用，所述其它的药物组合物或药物、或者饮食品组合物或饮食品例如为：其它用于抑制诺如病毒感染的药物组合物或药物或者饮食品组合物或饮食品；针对能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状的药物组合物或药物或者饮食品组合物或饮食品等。作为该症候或症状，例如可列举出恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热等。
本发明的饮食品组合物只要含有本发明的细菌就没有特别限制。作为本发明的饮食品组合物，液态、糊剂状、凝胶状固体、粉末等形态均可，为饮食品即可，除了压片糖、流食等之外，还可列举例如面包、通心粉、意大利细面条、面类、蛋糕混合料、油炸粉、面包粉等小麦粉产品；方便面、杯面、蒸煮/烹调食品、烹调罐头、微波用食品、速溶汤/炖菜、速溶酱汤/吸入物、罐装浓汤、冻/干食物、其它速食品等速食食品类；农作物罐头、水果罐头、果酱(jam)/橘子酱(Marmalade)类、咸菜、煮豆类、农产品干物类、谷物(谷物加工品)等农产加工品；水产罐头、鱼肉火腿/香肠、水产糜类产品、水产鱼贝类、佃煮类等水产加工品；畜产罐头/糊剂类、畜肉火腿/香肠等畜产加工品；加工乳、乳饮料、酸奶类、乳酸菌饮料类、乳酪、冰激凌类、配方奶粉类、奶油、其它乳制品等乳/乳制品；黄油、人造奶油类、植物油等油脂类；酱油、大酱、沙司(Sauce)类、西红柿加工调味剂、味醂类、食醋类等基础调味剂；烹调混合料、咖喱的原料类、鱼露类、沙拉(dressing)类、面汤类、香辛料类、其它复合调味剂等复合调味剂/食品类；原材料冷冻食品、半烹调冷冻食品、经烹调的冷冻食品等冷冻食品；焦糖、糖果、软糖、口香糖、巧克力、曲奇(cookie)、饼干(biscuits)、蛋糕(cake)、馅饼(pie)、小吃(snack)、薄脆饼(cracker)、日本点心、米点心、豆点心、西式甜点、果冻、其它点心等点心类；碳酸饮料、天然果汁、果汁饮料、带有果汁的清凉饮料、果肉饮料、带有果粒的果实饮料、蔬菜系饮料、豆奶、豆奶饮料、咖啡饮料、茶饮料、粉末饮料、浓缩饮料、运动饮料、营养饮料、酒精饮料、其它嗜好饮料等嗜好饮料类；婴儿食品、米饭伴侣、茶泡饭海带等其它市售食品等；育儿用配方奶粉；经肠营养食品；特殊用途食品、保健功能食品(特定保健用食品、营养功能食品、功能性展示食品)；营养辅助食品等。
另外，本发明的饮食品组合物可以是营养强化剂，例如可以是压片状的营养强化剂。为营养强化剂的情况下，可以在每一天的饮食量和摄取热量方面不受其它食品影响的情况下摄取本发明的细菌。
本发明的饮食品组合物可以通过向通常的饮食品的原料中添加本发明的细菌而制造，除了添加本发明的细菌之外，可以与通常的饮食品同样地进行制造。本发明的细菌的添加可以在饮食品组合物的制造工序的任意阶段进行。另外，还可以经过基于添加的本发明的细菌的发酵工序来制造本发明的饮食品组合物。作为这样的饮食品组合物，可列举出乳酸菌饮料和发酵乳等。
作为本发明的饮食品组合物的原料，可以使用通常的饮食品中使用的原料。所制得的饮食品组合物可以经口摄取。
本发明的饮食品组合物中还包含用于制造饮食品组合物的原料和食品添加物等在饮食品组合物的制造工序或制造后添加至饮食品组合物中的物质。例如，本发明的细菌可以用作发酵乳制造用发酵剂。另外，还可以之后将本发明的细菌添加至所制造的发酵乳中。
另外，本发明的饮食品组合物中，可以在不损害本发明的效果的限度内使用公知的或将来发现的具有益生元效果的成分或辅助益生元效果的成分。例如，本发明的饮食品组合物可以通过如下方式来制造：将乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白质、或豌豆蛋白质(Peaprotein)等各种蛋白质或其混合物、分解物；亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸或谷氨酰胺等氨基酸；维生素B6或维生素C等维生素类；肌酸；柠檬酸；鱼油；或低聚异麦芽糖、低聚半乳糖、低聚木糖、大豆低聚糖、低聚果糖、乳酮糖、HMO(母乳低聚糖)等低聚糖等成分与本发明的细菌配混而制造。
作为母乳低聚糖，可列举出2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、2’,3-二岩藻糖基乳糖、3’-唾液乳糖、6’-唾液乳糖、3-岩藻糖基-3’-唾液乳糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖、乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V、乳糖-N-二岩藻糖基六糖I、乳糖-N-二岩藻糖基六糖II、以及乳糖-N-唾液酰基五糖、LSTa、LSTb和LSTc等。
本发明的饮食品组合物中的本发明的细菌的含量可以根据饮食品组合物的形态进行适宜设定，通常，饮食品组合物中优选在1×104～1×1013cfu/g或1×104～1×1013cfu/ml的范围内，更优选在1×105～1×1012cfu/g或1×105～1×1012cfu/ml的范围内，进一步优选在1×106～1×1011cfu/g或1×106～1×1011cfu/ml的范围内。“cfu”表示菌落形成单位(colony forming units)。本发明的细菌为死菌时，cfu/g或cfu/ml可以替换为个细胞/g或个细胞/ml。
本发明的饮食品组合物的摄取量可根据饮食品组合物的形态、用法、对象、对象的年龄、性别及其它条件等进行适宜设定，只要在摄取了其的对象中发挥抑制诺如病毒感染的作用就没有特别限制。作为本发明的细菌的含量，优选每天且每kg体重为1×104～1×1013cfu的范围内，更优选在1×105～1×1012cfu的范围内，进一步优选在1×106～1×1012cfu的范围内。本发明的细菌为死菌时，cfu可以替换为个细胞。
需要说明的是，本发明的饮食品组合物可以1天1次或分成多次来摄取。另外，还可以是数天或数周进行1次摄取，但优选每天进行摄取。
本发明的饮食品组合物可以单独摄取，还可以与如下其它饮食品组合物或饮食品或者药物组合物或药物一起摄取，所述其它饮食品组合物或饮食品或者药物组合物或药物例如为：其它用于抑制诺如病毒感染的饮食品组合物或饮食品或者药物组合物或药物；针对能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状的饮食品组合物或饮食品或者药物组合物或药物等。作为该症候或症状，例如可列举出恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热等。
本发明的饮食品组合物可以以标示出用于抑制诺如病毒感染这一用途的饮食品组合物或饮食品的形式来销售。另外，本发明的饮食品组合物可以以标示出能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状的预防用或治疗用这一用途的饮食品组合物或饮食品的形式来销售。另外，本发明的饮食品组合物或饮食品中可以进行“用于抑制诺如病毒感染”等标示。另外，除此以外，标示出通过抑制诺如病毒感染而引发的效果的语句也是可以使用的，这是不言而喻的。
另外，本发明的饮食品组合物可以以标示出益生菌等的用途(包括保健用途)的饮食品组合物或饮食品的形式提供/贩卖。另外，作为饮食品组合物或饮食品的摄取对象，可以以标示出“期望与双歧杆菌日常相伴者”、“期望与乳酸菌日常相伴者”“希望改善肠道环境者”、“希望改善肠胃状态者”、“希望形成良好的肠道环境者”等的形式提供/贩卖。
前述“标示”行为包括用于使需要者知悉上述用途的全部行为，只要是可想起/类推上述用途的表现方式则不论标示目的、标示内容、标示对象物和介质等如何，均相当于本发明的“标示”。然而，优选通过需要者直接意识到上述用途的表现方式来标示。
具体而言，可以示例出：在本发明的饮食品组合物或饮食品的商品或商品的包装上记载上述用途的行为；对在商品或商品的包装上记载了上述用途者进行转让、交货、为了转让或交货而进行展示、进口的行为；在与商品有关的广告、价格表或交易文件中记载上述用途并展示或发布、或在以这些为内容的信息中记载上述用途并通过电磁方法(互联网等)进行提供的行为；等，特别优选标示在包装、容器、商品目录、宣传手册、POP等销售现场的宣传材料、其他文件等中。
另外，作为标示，优选为得到行政等许可的标示(例如，基于行政规定的各种制度而得到许可、并以基于这样的许可的形态进行的标示)。例如可以示例出作为保健功能食品等、更具体而言保健功能食品、健康食品、功能性食品、经肠营养食品、特殊用途食品、营养功能食品、准药物等的标示，其他经消费厅许可的标示，例如可以示例出被特定保健用食品、营养功能食品、功能性标示食品、或与这些类似的制度许可的标示等。作为后者的例子，可以示例出作为特定保健用食品的标示、作为附条件的特定保健用食品的标示、主旨为对身体的结构/功能带来影响的标示、降低疾病风险的标示、基于科学根据的功能性的标示等。更详细而言，可以示例出作为关于健康增进法中规定的特别用途标示的许可等的内阁府令(平成二十一年八月三十一日内閣府令第五十七号)所规定的特定保健用食品的标示(特别是保健用途的标示)及与其类似的标示等。
进而作为本发明的饮食品组合物的一个例子，可列举出婴儿用奶粉(例如，婴儿用配方奶粉等)。该“婴儿用奶粉”是指：旨在使优选出生后0～36个月、更优选出生后0～12个月的婴儿能够饮用的替代母乳的、尽可能满足婴儿营养要求的食品。可以含有本发明的细菌和/或乳铁蛋白；母乳低聚糖、低聚果糖和低聚半乳糖等益生元；源自酪蛋白、大豆、乳清或脱脂奶的蛋白质；乳糖、蔗糖、麦芽糊精、淀粉或它们的混合物等碳水化合物；脂质(例如，棕榈油精、葵花油、葵花油)；以及日常食物中不可缺少的维生素类和矿物质等，另外，可以含有选自由这些组成的组中的1种或2种以上。
进而，本发明也可以采取以下的构成。
〔1〕选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌在制造用于抑制诺如病毒感染的组合物中的应用。
〔2〕选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌的、用于抑制诺如病毒感染的应用。
〔3〕用于抑制诺如病毒感染的选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌。
〔4〕用于预防或治疗能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状的选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌。
〔5〕抑制诺如病毒感染人的方法，其包括向人给予一种或多种细菌、或者用于抑制诺如病毒感染的组合物的阶段，所述一种或多种细菌选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组。
〔6〕一种能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状的预防方法或治疗方法，其包括向人给予一种或多种细菌、或者用于抑制诺如病毒感染的组合物的阶段，所述一种或多种细菌选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组。
实施例
以下使用实施例等对本发明进行具体地说明，但本发明不限定于这些实施例。
〔制备例1〕
(细菌的制备)
准备下述4种细菌的死菌体。
·短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)
·短双歧杆菌MCC1274(FERM BP-11175)
·长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)
·副干酪乳杆菌MCC1849(NITE BP-01633)
具体而言，双歧杆菌属细菌的死菌体如下制备：在MRS培养基(含有0.05％半胱氨酸)中进行厌氧培养，在70℃下进行10分钟的加热处理后，去除上清液，用PBS清洗从而制备了双歧杆菌属细菌的死菌体。将加热处理前后的培养液涂覆于TOS丙酸琼脂培养基上，确认了菌数。
乳杆菌属细菌的死菌体如下制备：在MRS培养基(含有0.5％乳糖)中进行培养，在70℃下进行10分钟的加热处理后，去除上清液，用PBS清洗从而制备了乳杆菌属细菌的死菌体。将加热处理前后的培养液涂覆于添加了BCP的平板琼脂培养基上，确认了菌数。
(病毒的制备)
使用巨噬细胞样RAW264.7细胞(ATCC TIB-71、Summit PharmaceuticalsInternational Corporation)并依据常规方法将由H.W.Virgin教授(WashingtonUniversity School of Medicine、美国)赠与的鼠诺如病毒(Murine norovirus-1)CW1(以下有时记为MNV。)扩增，得到1×107pfu/ml的浓度的病毒，在使用时将其稀释而使用。
(细胞的制备)
使用添加了10％的FBS的DMEM高糖培养基(Sigma-Aldrich)，将RAW264.7细胞(ATCC TIB-71、Summit Pharmaceuticals International Corporation)以传代次数15次左右为基准在37℃、5％CO2下进行培养、维持并使用。
(乳铁蛋白的制备)
以10mg/ml的方式将乳铁蛋白(本说明书中，有时简记为LF。)溶解于磷酸缓冲液中，通过0.45μm的Millex filter而制备。在使用时，使用10％FBS DMEM培养基稀释至200μg/ml的浓度而使用。
〔试验例1〕细菌抑制MNV感染的效果的研究
(试验方法)
针对上述4种细菌，分别准备下述(1)～(4)的试验液，使用空斑方法测试了对RAW264.7细胞的MNV感染抑制到何种程度。
(1)10％FBS DMEM培养基
(2)含有1×105个细胞/ml的死菌体的10％FBS DMEM培养基
(3)含有200μg/ml的乳铁蛋白的10％FBS DMEM培养基
(4)含有1×105个细胞/ml的死菌体和200μg/ml的乳铁蛋白的10％FBS DMEM培养基
去除培养了1天的RAW264.7细胞的上清液，自感染前30分钟起在各试验液中进行预培养。30分钟后，去除试验液，用DMEM培养基进行冲洗，添加用试验液稀释的含MNV液体，进行1小时感染。然后，去除感染液，添加用试验液制作的0.35％琼脂糖，在37℃、5％CO2的培养箱内培养2天，进行染色并计数了斑块数量。
(结果)
图1～图4针对各细菌示出使用了各试验液时的空斑的形成率。将使用了(1)的试验液时的空斑的形成率设为100％。
在任意细菌的情况下，基于与使用了(1)的试验液(10％FBS DMEM培养基)的情况对比，在使用了(2)的试验液(含有1×105个细胞/ml的死菌体的10％FBS DMEM培养基)的情况下确认到MNV感染抑制效果。另外，使用了(4)的试验液(含有1×105个细胞/ml的死菌体和200μg/ml的乳铁蛋白的10％FBS DMEM培养基)的情况与使用了(3)的试验液(含有200μg/ml的乳铁蛋白的10％FBS DMEM培养基)的情况相比，观察到较强或与其同等的MNV感染抑制效果。即，确认了：上述4种细菌具有MNV感染抑制效果，在与乳铁蛋白组合使用时，其效果得到进一步增强。
〔制造例1〕
将短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)、短双歧杆菌MCC1274(FERM BP-11175)、长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)、或副干酪乳杆菌MCC1849(NITE BP-01633)添加至MRS液体培养基3mL中，在37℃下进行16小时厌氧培养后，通过将菌体离心分离并再次悬浮于蒸馏水的方式进行3次清洗后，用蒸馏水悬浮且使其达到10mg(菌体干燥重量换算)/ml，进行100℃、15分钟的加热杀菌，制成包含加热杀菌体的溶液。对包含该加热杀菌体的溶液进行浓缩、冷冻干燥，得到该细菌的冷冻干燥粉末(菌末)。将各菌末与乳清蛋白浓缩物(Whey protein concentrate；WPC)均匀地混合而得到组合物。将该组合物20g溶于200g的水中，得到用于抑制诺如病毒感染的组合物。
通过本组合物的给予，可以期待诺如病毒感染抑制效果。进而，能够用于预防和治疗能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状。作为该症候或症状，例如可列举出恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热等。
〔制造例2〕
将短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)、短双歧杆菌MCC1274(FERM BP-11175)、长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)、或副干酪乳杆菌MCC1849(NITE BP-01633)添加至MRS液体培养基3mL中，在37℃下进行16小时厌氧培养后，通过将菌体离心分离并再次悬浮于蒸馏水的方式进行3次清洗后，用蒸馏水悬浮且使其达到10mg(菌体干燥重量换算)/ml，进行100℃、15分钟的加热杀菌，制成包含加热杀菌体的溶液。对该包含加热杀菌体的溶液进行浓缩、冷冻干燥，得到该细菌的冷冻干燥粉末(菌末)。接着，将结晶纤维素投入搅拌造粒机中进行混合。然后，加入纯化水进行造粒，将造粒物干燥而得到含有该细菌的提取成分且含有赋形剂的造粒物。
通过本组合物的给予，可以期待诺如病毒感染抑制效果。进而，能够用于预防或治疗能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状。作为该症候或症状，例如可列举出恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热等。
〔制造例3〕
将短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)、短双歧杆菌MCC1274(FERM BP-11175)、长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)、或副干酪乳杆菌MCC1849(NITE BP-01633)添加至MRS液体培养基3mL中，在37℃下进行16小时厌氧培养后，通过将菌体离心分离并再次悬浮于蒸馏水中的方式进行3次清洗后，用蒸馏水悬浮且使其达到10mg(菌体干燥重量换算)/ml，进行100℃、15分钟的加热杀菌，制成包含加热杀菌体的溶液。对包含该加热杀菌体的溶液进行浓缩、冷冻干燥，得到该细菌的冷冻干燥粉末(菌末)。将该菌末与低聚糖均匀地混合而得到组合物。将该组合物作为益生元材料而提供。以该细菌的摄取量成为1×104～1×1013cfu/kg体重/天的方式，1周中每天通过早餐提供。该细菌为死菌时，cfu/kg体重/天可以替换为个细胞/kg体重/天。需要说明的是，还可以与发酵乳等饮食物混合。作为低聚糖，可以使用低聚异麦芽糖、乳酮糖、棉子糖、低聚果糖、低聚半乳糖、大豆低聚糖。
通过本组合物的给予，可以期待诺如病毒感染抑制效果。进而，能够用于预防或治疗能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状。作为该症候或症状，例如可列举出恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热等。
〔制造例4〕
以下示出添加了短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)、短双歧杆菌MCC1274(FERMBP-11175)、长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)、或副干酪乳杆菌MCC1849(NITEBP-01633)的发酵乳的制造法。
首先，将乳原料和根据需要的水、其它成分等混合，优选进行均质化处理，进行加热杀菌处理。均质化处理和加热杀菌处理可以通过常规方法来进行。在经加热杀菌的杀菌乳制剂中添加(接种)乳酸菌发酵剂，并保持在规定的发酵温度下使其发酵，得到发酵物。通过发酵而形成凝乳(curd)。
作为乳酸菌发酵剂，例如可以使用保加利亚乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)等在酸奶制造中通常使用的乳酸菌。pH达到目标值后通过搅拌将所形成的凝乳破碎，冷却至10℃以下，得到发酵物。通过冷却至10℃以下，从而使乳酸菌的活性降低而能够抑制酸的生成。
接着，对发酵工序中得到的发酵物进行加热处理而得到加热后发酵物(加热处理后的发酵物)。通过对发酵物进行适度地加热，从而能够抑制由加热后发酵物中的乳酸菌导致生成酸。由此，能够抑制之后的制造工序中和/或含有双歧杆菌或乳酸菌的浓缩发酵乳的保存中的pH的降低，其结果，能够提高双歧杆菌或乳酸菌的存活率。
接着，在加热处理工序中得到的加热后发酵物中添加短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)、短双歧杆菌MCC1274(FERM BP-11175)、长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)、或副干酪乳杆菌MCC1849(NITE BP-01633)。其添加量相对于加热后发酵物优选1×104～1×1013cfu/ml。更优选为1×105～1×1012cfu/ml。死菌的情况，cfu/ml可以替换为个细胞/ml。
然后进行浓缩。浓缩工序可以适宜地使用公知的浓缩方法来进行。例如可以使用离心分离法或膜分离法。
通过如上述那样摄取得到的发酵乳，从而可以期待诺如病毒感染抑制效果。进而，能够用于预防或治疗能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状。作为该症候或症状，例如可列举出恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热等。
Claims (13)
1.一种用于抑制诺如病毒感染的组合物，其以选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的用于抑制诺如病毒感染的组合物，其中，所述短双歧杆菌为短双歧杆菌NITE BP-02622或短双歧杆菌FERM BP-11175。
3.根据权利要求1或2所述的用于抑制诺如病毒感染的组合物，其中，所述长双歧杆菌婴儿亚种为长双歧杆菌婴儿亚种NITE BP-02623。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的用于抑制诺如病毒感染的组合物，其中，所述副干酪乳杆菌为副干酪乳杆菌NITE BP-01633。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的用于抑制诺如病毒感染的组合物，其包含乳铁蛋白。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的用于抑制诺如病毒感染的组合物，其为药物组合物。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的用于抑制诺如病毒感染的组合物，其为饮食品组合物。
8.选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌在制造用于抑制诺如病毒感染的组合物中的应用。
9.选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌在抑制诺如病毒感染中的应用。
10.用于抑制诺如病毒感染的、选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌。
11.能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状的预防或治疗中所使用的、选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌。
12.一种抑制诺如病毒感染人的方法，其包括如下阶段：向人给予选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌。
13.一种能够通过抑制诺如病毒感染来预防或治疗的症候或症状的预防方法或治疗方法，其包括如下阶段：向人给予选自由短双歧杆菌、长双歧杆菌婴儿亚种、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、链状双歧杆菌、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种和副干酪乳杆菌组成的组中的一种或多种细菌。
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