CN113164329B - 用于牙科组合物的抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶的组合物和方法 - Google Patents

用于牙科组合物的抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了一种可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶组合物以及制备这样的组合物的方法，可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶作为添加剂用于牙科产品如树脂单体、水门汀、粘合剂和复合材料配制剂的用途。还描述了形成水解稳定的抗菌单体的方法和组合物。

Description

用于牙科组合物的抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶 的组合物和方法
公开的领域
本公开涉及一种可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶组合物和制备这样的组合物的方法，可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶作为添加剂用于牙科产品如树脂单体、水门汀、粘合剂和复合配制剂的用途。本公开还涉及形成水解稳定的抗菌单体的方法和组合物。
公开的背景
纳米凝胶改性的牙科材料如粘合剂是由Stansbury等(Journal of DentalResearch(2012)，91(2)，179-184)作为控制材料的疏水属性而不改变基础单体配制剂的解决方案而引入的。各种纳米凝胶由Stansbury等基于单体如IBMA/UDMA；HEMA/BisGMA和HEMA/TEGDMA来合成。更疏水性的IBMA/UDMA纳米凝胶表现出较高的本体(bulk)机械性能结果，但是用基于BisGMA/HEMA的两亲性分子纳米凝胶获得了最佳的牙本质结合强度值，和通过储存而改进的强度值。通过使用反应性纳米凝胶还实现了纳米凝胶改性的单体和复合材料中聚合收缩和应力的控制。
美国专利号9138383公开了可溶性纳米凝胶聚合物，其由包含单乙烯基单体、二乙烯基单体、链转移剂和引发剂的单体混合物的聚合来生产。
美国专利号9845415公开了一种水可分散性纳米凝胶，其通过包含以下的方法生产：(i)将包含至少一种单乙烯基单体、至少一种二乙烯基单体、二官能化链转移剂和引发剂的单体混合物进行合并；和(ii)聚合所述混合物以形成水可分散性纳米凝胶；其中所述至少一种单乙烯基单体包含聚甲基丙烯酸乙氧基(10)乙酯(E10 HEMA)。
此外在修复牙科学中，已经进行了广泛地尝试来通过引入多种抗菌/抗微生物剂如洗必泰、银离子、锌离子和氟化物等，而生成具有抗菌/抗微生物效果的牙科组合物。虽然这样的低分子化合物表现出某些即时效力，但是在它们的长期效力、美容、潜在毒性和因沥滤性而对所配制的牙科组合物的机械强度的影响方面存在争议。另一方面，还开发了固体抗菌/抗微生物剂如银纳米颗粒和聚合物型量子铵盐(QAS)纳米颗粒，来解决与低分子量的抗菌/抗微生物剂相关的那些问题。还存在问题如颜色、光学不透明性和机械强度。最近开发了可聚合的抗菌/抗微生物树脂，但是它们的次优效力需要相对高的负载量水平，并且在增加的浓度下，它们中的大多数表现出对于所配制的牙科组合物的机械性能的不利影响。
美国公开号2010/0256242公开了一种可聚合的生物医用组合物，其包括在它的季化位点上键合的季铵基团。
美国专利号5494987公开了包含季铵十二烷基吡啶(MDPB)的用于牙科应用的抗微生物可聚合组合物，其具有带抗微生物活性的烯属不饱和单体。
美国专利号6710181和7094845公开了一种咪唑基硅烷和单羧酸盐，用于改进树脂和金属或玻璃之间的粘合。
美国专利号7553881公开了基于可聚合大单体的牙科组合物，该大单体基于季铵盐以用于抗微生物效果。
美国专利号8747831公开了牙科组合物和制造可聚合的抗菌/抗微生物树脂的方法和在配制的牙科组合物中使用这样的生物活性树脂。
美国公开号2017/0143594公开了包含可聚合的抗菌/抗微生物单体的正畸水门汀组合物和方法，和由这样的新型生物活性树脂配制的高性能正畸水门汀。
公开的概述
对于通过将可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶引入牙科产品中来开发具有抗菌活性、不沥滤性、低剂量负载量而不危及所配制的牙科产品的机械完整性的牙科产品如粘合剂、复合材料和水门汀存在持续地关注。
本公开提供一种可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶组合物和制备这样的组合物的方法，可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶作为添加剂用于牙科产品如树脂单体、水门汀、粘合剂和复合配制剂的用途。本公开还涉及形成水解稳定的抗菌单体的方法和组合物。
在本公开的第一方面，该可聚合抗菌纳米凝胶得自包含以下各项的单体混合物：
(a)可聚合抗菌单体，其具有咪唑吡啶/>铵或锍基团中的至少之一和至少一个烯属不饱和基团，
(b)至少一种可聚合树脂单体，其具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团，
(c)至少一种链转移剂，和
(d)引发剂。
更具体地，本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶涉及衍生这样的可聚合抗菌纳米凝胶的方法，该凝胶包括如式I的化合物所示的可聚合抗菌单体：
其中，
M是乙烯基醚、乙烯基酯、乙烯基胺、烯丙基、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯、或甲基丙烯酸酯结构部分；
Y和Z独立地是相同或不同的具有1-4个碳的亚烷基、氧亚烷基、氨基亚烷基或硫代亚烷基，亚芳基，碳酸酯，羧酸酯，酯基，酰胺或直接键；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2和R3独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基或直接键；
B是咪唑吡啶/>铵或锍基团；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基或直接键；
X是抗衡离子结构部分；和
n是整数0-4。
在本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶的一种实施方案中，该可聚合抗菌单体包含式II的化合物：
其中，
M是乙烯基醚、乙烯基酯、乙烯基胺、烯丙基、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯、或甲基丙烯酸酯结构部分；
Y是具有1-4个碳的亚烷基、氧亚烷基或硫代亚烷基，碳酸酯，羧酸酯，酯基或直接键；
W是O、NR4或直接键；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2和R3独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；
X是抗衡离子结构部分；和
n是整数0-1。
在一种具体实施方案中，该可聚合抗菌单体包含式III的化合物：
其中，
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；和
X是抗衡离子结构部分。
在本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶的另一实施方案中，该具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺基团的可聚合树脂单体选自单官能单体、二官能单体、三官能单体或四官能单体。
在本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶的又另一实施方案中，该至少一种链转移剂是1-十二烷硫醇。
在本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶的又另一实施方案中，该引发剂是偶氮二异丁腈。
在本公开的第二方面，提供了一种形成含有非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性可聚合抗菌单体的方法。该方法包括以下的步骤：
(a)将下式的非对称聚丙烯酰胺
在迈克尔给体存在下在选择的条件下反应以产生下式的单取代的非对称聚丙烯酰胺：
其中该迈克尔给体是咪唑；
(b)通过如下来将该单取代的非对称聚丙烯酰胺单体的咪唑转化成咪唑将单取代的非对称聚丙烯酰胺单体与RX反应以产生含有式III的非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性可聚合抗菌单体，
其中
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；和
X是抗衡离子结构部分。
在本公开的第三方面，提供一种制备可聚合抗菌纳米凝胶的方法。该方法包括以下的步骤：
(a)将可聚合抗菌单体、至少一种可聚合树脂单体、至少一种链转移剂和引发剂在溶剂存在下在微波反应器中合并，该可聚合抗菌单体具有咪唑吡啶/>铵或锍基团中的至少之一和至少一个(甲基)丙烯酸酯基团，该可聚合树脂单体具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团，
(b)引发聚合反应，和
(c)聚合后从溶剂中回收该可聚合抗菌纳米凝胶。
可用于本文公开的方法中的溶剂在纳米凝胶形成中起到重要的作用，因为当甲乙酮用作溶剂时，由纳米凝胶不形成大粒凝胶。这样的大粒凝胶的形成对于纳米凝胶在树脂基质中的再分散性是关键的。当使用甲苯作为溶剂时实现了不同的结果。
得自本文所述纳米凝胶的配制的牙科组合物，包括粘合剂、水门汀和复合材料，表现出改进的抗菌效力和机械性能，例如改进的结合强度和显著减少的聚合收缩和应力。
附图说明
图1描绘了二(甲基丙烯酰氧乙基)三甲基-1,6-六亚乙基二氨基甲酸酯(UDMA)/(甲基)丙烯酸2-苯氧基乙基酯(POEMA)的聚合和结构，其是一种经由使用偶氮二异丁腈(AIBN)的热自由基聚合和用1-十二烷硫醇(DDT)作为链转移剂介导的常规可聚合纳米凝胶。
图2描绘了表I，其证实了根据本公开的复合材料针对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。
图3描绘了表II，其证实了根据本公开的复合材料针对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。
图4描绘了水解稳定的咪唑衍生的丙烯酰胺前体(XJ10-123)的1HNMR光谱。
图5描绘了水解稳定的咪唑衍生的丙烯酰胺前体(XJ10-123)的13C NMR光谱。
图6描绘了水解稳定的C12B-咪唑丙烯酰胺(XJ10-118)的13CNMR光谱。
图7描绘了水解稳定的C12B-咪唑丙烯酰胺(XJ10-118)的1HNMR光谱。
公开的详述
本公开的上述方面以及其他方面、特征和优点在以下结合各种实施方案并且参考附图来描述。
本公开中所用的一些术语定义如下。
除非另有规定，否则术语“烷基”指的是具有1-18个碳原子的单基团支化或未支化的饱和烃链。这个术语可以用基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正癸基、十二烷基、十四烷基等来示例。烷基可以进一步用选自烯基、烷氧基和羟基的一种或多种取代基来取代。
除非另有规定，否则术语“亚烷基”指的是1-4个碳原子的线性饱和二价烃基或3-4个碳原子的支化饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基等，优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。
术语“氧亚烷基”指的是亚烷基-O--基团，其中亚烷基是如前所述的。
术语“氨基亚烷基”指的是用氨基取代的亚烷基。更优选的是“较低级氨基亚烷基”。这样的基团的实例包括氨基亚甲基、氨基亚乙基等。
术语“硫代亚烷基”指的是被--S-取代的亚烷基。这样的基团的实例包括亚甲基硫基、亚乙基硫基、正亚丙基硫基、异亚丙基硫基、正亚丁基硫基、异亚丁基硫基、仲亚丁基硫基和叔亚丁基硫基。
术语“亚芳基”是“芳基”的二价结构部分。术语“芳基”指的是C5-C10元芳族、杂环、稠合的芳族、稠合的杂环、双芳族或双杂环的环体系。如本文所用，宽泛定义的“芳基”包括5元、6元、7元、8元、9元和10元单环芳族基团，其可以包括0-4个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、***、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些“芳基”也可以称作“芳基”或“杂环”或“杂芳基”。该芳环可以在一个或多个环位置上用一种或多种取代基取代，该取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基(或季化氨基)、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族结构部分、--CF3、--CN及其组合。
术语“芳基”还包括多环的环体系，其具有两个或更多个环状环，在其中两个或更多个碳是两个相邻环共用的(即“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，例如另一环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。杂环环的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并/>唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异/>唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异/>唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、/>二唑基、1,2,3-/>二唑基、1,2,4-/>二唑基、1,2,5-/>二唑基、1,3,4-/>二唑基、/>唑烷基、/>唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基(phenoxathinyl)、吩/>嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并/>唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并/>唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和呫吨基。
术语“(甲基)丙烯酸酯”在本公开上下文中意指丙烯酸酯以及相应的甲基丙烯酸酯。
术语“(甲基)丙烯酰胺”在本公开上下文中表示包括丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。
术语“二价烃基”指的是具有2-18个碳原子的二价烃基，包括亚烷基如亚乙基，甲基亚甲基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基和亚十八烷基；亚烷基如亚乙烯基，丙炔基和亚丁二烯基；亚环烷基如亚环丁基、亚环戊基和亚环己基；亚环烯基如亚环戊烯基和亚环己烯基；亚芳基如亚苯基和亚联苯基；亚芳烷基如亚苄基；和亚烷芳基如甲代亚苯基。
术语“抗衡离子结构部分”指的是具有与它所连接的物质相反电荷的离子。抗衡离子结构部分的实例包括但不限于氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、羧酸根、氨基酸根、磷酸根、硫酸根或硝酸根。
术语“纳米凝胶”指的是可溶性或可分散性的高度支化的聚合物簇，其可以进一步聚合和/或可以不进一步聚合。
术语“水解稳定的”表示本公开的单体/前体或纳米凝胶/树脂在水溶液中在约1.0至约3.0的pH下和至多30℃的温度下将不经历实质上的降解。
在再现基于UDMA/IBMA的纳米凝胶时，遇到了一些潜在的问题，该问题涉及纳米凝胶形成的分批方法，换言之按比例放大方法，在本领域中已知该方法在生产可用的纳米凝胶化合物方面是不能成功的。例如当增加批料大小时观察到聚合速率的快速增加，以及当尝试增加批料大小时，UDMA/IBMA有限的共聚、较低产率、难以控制粒度和颗粒溶解性等全部被观察到。
本公开的一个目标在于开发一种优化的反应方法以解决分批加工期间显露的问题，以便在合理的成本下生产具有良好受控品质的纳米凝胶。本公开的另一目标在于探究在通过将抗菌树脂引入纳米凝胶中来制造可聚合抗菌纳米凝胶树脂方面的可行性。
还非常令人期望的是具有水解稳定的树脂作为水解稳定的单体和水解稳定的抗菌纳米凝胶树脂。可聚合的丙烯酰胺树脂已知的是它的水解稳定性，并且N取代的丙烯酰胺树脂也已知的是它改进的水溶解性。
期望可聚合抗菌纳米凝胶树脂和水解稳定的抗菌纳米凝胶(特别是得自带电的纳米凝胶)将在杀死广谱口腔细菌、尤其是在早期口腔生物膜定殖和后期口腔生物膜定殖中起重要作用的细菌或生龋齿细菌方面是高度有效的。另外对于这样的新可聚合抗菌纳米凝胶树脂来说，它的不可沥滤特征将进一步得以增强，这将确保低剂量负载量，而不危及配制的牙科产品的机械完整性。
本文公开的是一种可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶以及制造这样的可聚合抗菌纳米凝胶和水解稳定的抗菌纳米凝胶的方法，以及将其作为添加剂用于牙科产品如树脂单体、水门汀、粘合剂和复合配制剂。
可聚合抗菌纳米凝胶
在本公开的一方面，提供一种可聚合抗菌纳米凝胶，其得自包含以下各项的单体混合物：(a)可聚合抗菌单体，其具有咪唑吡啶/>铵或锍基团中的至少之一和至少一个烯属不饱和基团；(b)至少一种可聚合树脂单体，其具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团；(c)至少一种链转移剂；和(d)引发剂。
在本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶的一种实施方案中，该可聚合抗菌单体包含式I的化合物：
其中，
M是乙烯基醚、乙烯基酯、乙烯基胺、烯丙基、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯结构部分；
Y和Z独立地是相同或不同的具有1-4个碳的亚烷基、氧亚烷基、氨基亚烷基或硫代亚烷基，亚芳基，碳酸酯，羧酸酯，酯基，酰胺或直接键；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2和R3独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基或直接键；
B是咪唑吡啶/>铵或锍基团；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基或直接键；
X是抗衡离子结构部分；和
n是整数0-4。
在本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶的某一实施方案中，该可聚合抗菌单体包含式II的化合物：
其中
M是乙烯基醚、乙烯基酯、乙烯基胺、烯丙基、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯结构部分；
Y是具有1-4个碳的亚烷基、氧亚烷基或硫代亚烷基，碳酸酯，羧酸酯，酯基或直接键；
W是O、NR4或直接键；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2和R3独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；
X是抗衡离子结构部分；和
n是整数0-1。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该可聚合抗菌单体是式II的化合物，其中n是1。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该可聚合抗菌单体是式II的化合物，其中n是1，其是下式的二甲基丙烯酸酯：
在该可聚合抗菌纳米凝胶的一种实施方案中，该可聚合抗菌单体是式II的化合物，其中n是1，该可聚合抗菌单体的存在浓度基于该单体混合物的总摩尔数计是5-45mol％；可替代地，基于该单体混合物的总摩尔数计为10-30mol％。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该可聚合抗菌单体是式II的化合物，其中n是0。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该可聚合抗菌单体是式II的化合物，其中n是0，其是下式的单甲基丙烯酸酯：
在该可聚合抗菌纳米凝胶的一种实施方案中，该可聚合抗菌单体是式II的化合物，其中n是0，该可聚合抗菌单体的存在浓度基于该单体混合物的总摩尔数计是5-95mol％；可替代地基于该单体混合物的总摩尔数计是10-70mol％。
水解稳定的可聚合的树脂和抗菌单体
本公开的一方面涉及方法开发，由其制备分别作为水解稳定的和水溶性可聚合的树脂的可聚合树脂，该方法开发涉及包括硫醇、胺、咪唑的迈克尔给体与作为迈克尔受体的非对称聚丙烯酰胺的选择性加成，以产生单取代的非对称聚丙烯酰胺。
在实施方案中，水解稳定的非对称聚丙烯酰胺衍生的可聚合树脂和含有非对称聚丙烯酰胺的可聚合单体是可互换使用的。
在用于水解稳定的非对称聚丙烯酰胺衍生的可聚合树脂的方法开发的某些实施方案中，该非对称聚丙烯酰胺是以下通式的化合物：
其中
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M。
在一种更具体的实施方案中，该非对称聚丙烯酰胺选自
在用于水解稳定的非对称聚丙烯酰胺衍生的可聚合树脂的方法开发的某些实施方案中，该单取代的非对称聚丙烯酰胺是下式的化合物：
其中
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M。
已经令人惊讶地发现在N-二取代的丙烯酰胺相比N-单取代的丙烯酰胺在非对称聚丙烯酰胺朝向迈克尔给体如咪唑或硫醇的反应性方面存在显著差异。已经发现高度选择性迈克尔加成可以以迈克尔给体朝向N取代的丙烯酰胺的占优加成而容易地实现。
可以将咪唑或硫醇选择性加成到N取代的丙烯酰胺上，如下所示：
水解稳定的非对称聚丙烯酰胺衍生的可聚合树脂可溶于水或水和另外一种或多种有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，该有机水溶性溶剂是与乙醇、丙醇、丁醇、丙酮和/或甲乙酮混合的水。
术语“水解稳定的非对称聚丙烯酰胺衍生的可聚合树脂”表示本公开的单体/树脂在水溶液中在约1.0至约3.0的pH下和至多30℃的温度下将不经历实质上的降解。
在一些实施方案中，该水解稳定的非对称聚丙烯酰胺衍生的可聚合树脂含有至少一种选自咪唑的结构部分，以用于杀死微生物/细菌的能力。
在某些实施方案中，含有咪唑结构部分的该水解稳定的非对称聚丙烯酰胺衍生的可聚合树脂是用于可聚合抗菌纳米凝胶的可聚合抗菌单体。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的一种示例性实施方案中，该可聚合抗菌单体是式II的化合物，其中n是0，Y是直接键并且W是NR4，其是式III的酰胺：
其中
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；和
X是抗衡离子结构部分。
式III的化合物的实例可以包括下式的丙烯酰胺：
在形成含有非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性可聚合抗菌单体的方法的一种实施方案中，该方法包括以下的步骤：
(a)在迈克尔给体存在下在选择的条件下使非对称聚丙烯酰胺反应以产生单取代的非对称聚丙烯酰胺；
其中该迈克尔给体是咪唑；
(b)将单取代的非对称聚丙烯酰胺单体的咪唑转化成咪唑以产生含有下式的非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性可聚合抗菌单体：
其中；
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；和
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M。
在形成含有非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性可聚合抗菌物的方法的某一实施方案中，该非对称聚丙烯酰胺是以下通式的化合物：
/>
其中
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；和
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M。
在形成含有非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性的可聚合抗菌物的方法的某些实施方案中，该单取代的非对称聚丙烯酰胺单体是下式的化合物：
其中
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；和
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M。
在形成含有非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性的可聚合抗菌物的方法的某些实施方案中，将单取代的非对称聚丙烯酰胺单体的咪唑转化成咪唑的步骤包括使单取代的非对称聚丙烯酰胺单体与RX反应；
其中R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；和X是抗衡离子结构部分。
在一种具体实施方案中，将单取代的非对称聚丙烯酰胺单体的咪唑转化成咪唑的步骤包括以下反应：
可聚合树脂单体
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团的可聚合树脂单体选自单官能单体、二官能单体、三官能单体或四官能单体。
单官能(甲基)丙烯酸酯单体的实例包括(甲基)丙烯酸C1-C20烷基酯如(甲基)丙烯酸甲基酯、(甲基)丙烯酸乙基酯、(甲基)丙烯酸异丙基酯、(甲基)丙烯酸丙基酯、(甲基)丙烯酸异丁基酯、(甲基)丙烯酸己基酯、(甲基)丙烯酸环己基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯和(甲基)丙烯酸异冰片基酯。
二官能(甲基)丙烯酸酯单体的实例包括但不限于乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二甘醇二(甲基)丙烯酸酯、三甘醇二(甲基)丙烯酸酯、丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、四甘醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,10-癸二醇二(甲基)丙烯酸酯、2,2-双[4-[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基]苯基]丙烷(bis-GMA)、2,2-双[4-(甲基)丙烯酰氧乙氧基苯基]丙烷、2,2-双[4-(甲基)丙烯酰氧基聚乙氧基苯基]丙烷、1,2-双[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基]乙烷、季戊四醇二(甲基)丙烯酸酯、和[2,2,4-三甲基六亚甲基双(2-氨基甲酰基氧乙基)]二甲基丙烯酸酯(通常称作氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯或UDMA)。
三官能(甲基)丙烯酸酯单体的实例包括但不限于三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基乙烷三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基甲烷三(甲基)丙烯酸酯和季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯。
四官能(甲基)丙烯酸酯的实例是季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯。
甲基丙烯酰胺单体的实例包括(甲基)丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-甲基乙基(甲基)丙烯酰胺和N,N-亚甲基-双(甲基)丙烯酰胺。
丙烯酰胺单体的实例包括但不限于N-丁基丙烯酰胺、二丙酮丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺和N,N-二苄基丙烯酰胺。
在本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该可聚合单体包括但不限于2,2′-双[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)-苯基]丙烷(bis-GMA)、四甘醇二(甲基)丙烯酸酯(TEGDMA)、氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯(UDMA)、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸C1-C20烷基酯、甲基丙烯酸芳族酯、(甲基)丙烯酸羟烷基酯和(甲基)丙烯酰胺。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的一种实施方案中，该可聚合抗菌单体的至少一个烯属不饱和基团是甲基丙烯酸酯基团，并且可聚合树脂单体的至少一个(甲基)丙烯酸酯基团是甲基丙烯酸酯基团，以使得该可聚合抗菌单体的甲基丙烯酸酯基团和该可聚合树脂单体的甲基丙烯酸酯基团的组合以基于该单体混合物的总摩尔数计50-90mol％；更优选基于该单体混合物的总摩尔数计60-80mol％存在。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该可聚合树脂单体是(甲基)丙烯酸C1-C20烷基酯。
(甲基)丙烯酸C1-C20烷基酯的实例包括但不限于(甲基)丙烯酸甲基酯、(甲基)丙烯酸乙基酯、(甲基)丙烯酸异丙基酯、(甲基)丙烯酸丙基酯、(甲基)丙烯酸异丁基酯、(甲基)丙烯酸己基酯、(甲基)丙烯酸环己基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯和(甲基)丙烯酸异冰片基酯。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的一种更具体实施方案中，该(甲基)丙烯酸C1-C20烷基酯是甲基丙烯酸异冰片基酯。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该可聚合树脂单体是(甲基)丙烯酸芳族酯。
(甲基)丙烯酸芳族酯的实例可以包括但不限于(甲基)丙烯酸2-苯氧基乙基酯，(甲基)丙烯酸苯基酯，(甲基)丙烯酸苯甲酰酯，(甲基)丙烯酸苄基酯，(甲基)丙烯酸2-苯基乙基酯，(甲基)丙烯酸3-苯基丙基酯，(甲基)丙烯酸4-苯基丁基酯，(甲基)丙烯酸4-甲基苯基酯，(甲基)丙烯酸4-甲基苄基酯和甲基丙烯酸2-(4-甲乙氧基苯基)乙基酯。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的一种更具体实施方案中，该(甲基)丙烯酸芳族酯选自(甲基)丙烯酸2-苯氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸苯基酯和(甲基)丙烯酸苯甲酰酯。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，该可聚合树脂单体是丙烯酸羟烷基酯、甲基丙烯酸羟烷基酯、羟烷基丙烯酰胺或羟烷基(甲基)丙烯酰胺。
甲基丙烯酸羟烷基酯的实例可以包括但不限于(甲基)丙烯酸羟乙基酯(HEMA)、聚甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸羟丙基酯和甲基丙烯酸羟丁基酯、(甲基)丙烯酸6-羟己基酯和(甲基)丙烯酸10-羟癸基酯。
羟烷基丙烯酰胺的实例可以包括但不限于羟乙基丙烯酰胺、N-三(羟甲基)甲基)丙烯酰胺、N-(羟甲基)丙烯酰胺或其组合。
羟烷基甲基丙烯酰胺的实例可以包括但不限于N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺、羟乙基(甲基)丙烯酰胺和N,N-双-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺。
在本文公开的可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，可以包括链转移剂。
链转移剂可以用于提供较短的聚合物链，其延迟了大粒凝胶形成。链转移剂可以选自包括以下的范围的硫醇化合物：丙硫醇、丁硫醇、己硫醇、1-十二烷硫醇、巯基乙醇及其组合。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的一种具体实施方案中，该链转移剂可以是1-十二烷硫醇。
链转移剂的存在量可以是单体混合物中全部(甲基)丙烯酸酯的10-50％(mol/mol)。在一种具体实施方案中，链转移剂的存在量可以是单体混合物中全部烯属不饱和基团的25-35％(mol/mol)。
在该可聚合抗菌纳米凝胶的某些实施方案中，可以包括引发剂。
单体的聚合可以通过热诱发的热引发剂如偶氮化合物或有机过氧化物的分解来引发。
在一种实施方案中，该偶氮引发剂是偶氮二(异丁腈)、偶氮二2(甲基丁腈)、偶氮二(2,4-二甲基戊腈)。在一种具体实施方案中，引发剂是偶氮二(异丁腈)。
在一种实施方案中，有机过氧化物可以选自过氧化二异丙苯，二叔丁基过氧化物，过氧化苯甲酸叔丁酯，过氧化新癸酸叔丁酯，过氧化戊酸叔丁酯，过氧化异丁酸叔丁酯；过氧化异壬酰(Cat K)，过氧化二癸酰，过氧化苯甲酰，过氧化月桂酰；过氧化二碳酸二(十四烷基)酯，过氧化二碳酸二(2-乙基己基)酯和过氧化二碳酸二(十六烷基)酯。
该单体的聚合还可以用氧化还原引发剂体系来引发。
在一种实施方案中，该氧化还原引发剂可以是过氧化苯甲酰和叔胺，例如过氧化苯甲酰和4-N,N'-二甲基氨基苯甲酸乙酯(EDAB)；过氧化氢和亚铁盐；过硫酸盐(过硫酸钾)和过氧化物(叔丁基氢过氧化物)引发剂与其他还原剂如焦亚硫酸钠，也可以用作氧化还原引发剂体系。另外，许多还原剂如醇、硫醇、酮、醛、酸、胺和酰胺可以与氧化性金属离子组合使用以参与自由基聚合的通常单电子转移反应。主要用于此目的的金属离子选自Mn(III)(和Mn(VII))，Ce(IV)，V(V)，Co(III)，Cr(VI)和Fe(III)。
该热引发剂的存在量可以是单体混合物中全部(甲基丙烯酸酯)的0.01-7％w/w，和更具体地是单体混合物中全部烯属不饱和基团的0.2-5％w/w和更具体地是0.5-2.0％w/w。
在本公开的一方面，描述了一种制备可聚合抗菌纳米凝胶的方法。
该聚合物抗菌纳米凝胶可以通过氧化还原引发剂体系和光诱导的自由基聚合在环境温度下或使用具有精确温控的微波合成来制备。
在一种实施方案中，该聚合物抗菌纳米凝胶可以在具有精确温控的微波反应器中制备。在一种实施方案中，该单体在100℃的温度下混合。
将具有咪唑吡啶/>铵或锍基团中的至少之一和至少一个(甲基)丙烯酸酯基团的可聚合抗菌单体，具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团的至少一种可聚合树脂单体，至少一种链转移剂和引发剂的混合物在溶剂存在下置于微波反应器中。
用于制备抗菌纳米凝胶的溶剂应当是惰性溶剂。合适的溶剂将是单体溶解于其中的那些，例如双极性非质子溶剂如甲乙酮或二甲基亚砜，酮类如丙酮、2-丁酮或环己酮，烃类如甲苯和二甲苯，醚如二烷或四氢呋喃。在一方面，一种具体的纳米凝胶制备可以比另一种更有效地制备。例如在甲乙酮中实现了比甲苯中改进的纳米凝胶溶解性(参见表3)，这对于这样的纳米凝胶在树脂基质中的再分散性是关键的。
反应温度可以例如是20-120℃，例如65℃-85℃。反应时间可以是约5-15min。
牙科组合物：树脂单体、水门汀、粘合剂、复合配制剂中的添加剂。
本文公开的牙科组合物可以包含(a)可聚合抗菌纳米凝胶，(b)可聚合树脂，(c)引发剂；(d)填料颗粒，(e)稳定剂和(f)其他添加剂。
在牙科组合物的一种实施方案中，该可聚合抗菌纳米凝胶的存在量可以是该牙科组合物的0.5重量％至约90重量％。
可聚合树脂
在牙科组合物的一种实施方案中，该可聚合树脂的存在量可以是该牙科组合物的10重量％至约95重量％。
可聚合树脂可以选自丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，烯属不饱和化合物，含羧基的不饱和单体，(甲基)丙烯酸的C2-8羟烷基酯，(甲基)丙烯酸的C1-24烷基酯或环烷基酯，(甲基)丙烯酸的C2-18烷氧基烷基酯，烯烃或二烯化合物，单酯/二酯，单醚，加合物，TPH树脂，SDR树脂和/或无BPA的树脂。
具体的丙烯酸酯树脂的实例包括但不限于丙烯酸甲基酯，丙烯酸乙基酯，丙烯酸丙基酯，丙烯酸异丙基酯，丙烯酸2-羟基乙基酯，丙烯酸羟丙基酯，丙烯酸四氢糠基酯，丙烯酸缩水甘油基酯，甘油单丙烯酸酯和二丙烯酸酯，乙二醇二丙烯酸酯，聚乙二醇二丙烯酸酯，新戊二醇二丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，季戊四醇和二季戊四醇的单丙烯酸酯、二丙烯酸酯、三丙烯酸酯、单丙烯酸酯、二丙烯酸酯、三丙烯酸酯和四丙烯酸酯，1,3-丁二醇二丙烯酸酯，1,4-丁二醇二丙烯酸酯，1,6-己二醇二丙烯酸酯，2,2’-双[3(4-苯氧基)-2-羟基丙烷-1-丙烯酸酯]丙烷，2,2'-双(4-丙烯酰氧基苯基)丙烷，2,2'-双[4(2-羟基-3-丙烯酰氧基-苯基)丙烷，2,2'-双(4-丙烯酰氧基乙氧基苯基)丙烷，2,2'-双(4-丙烯酰氧基丙氧基苯基)丙烷，2,2'-双(4-丙烯酰氧基二乙氧基苯基)丙烷和二季戊四醇五丙烯酸酯。
具体的常规甲基丙烯酸酯树脂的实例包括但不限于甲基丙烯酸甲基酯，甲基丙烯酸乙基酯，甲基丙烯酸丙基酯，甲基丙烯酸异丙基酯，甲基丙烯酸四氢糠基酯，甲基丙烯酸缩水甘油基酯，双酚A的甲基丙烯酸二缩水甘油基酯(2,2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧丙氧基)苯基]丙烷)(BisGMA)，甘油单甲基丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，三甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)，新戊二醇二甲基丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，季戊四醇和二季戊四醇的单甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、三甲基丙烯酸酯和四甲基丙烯酸酯，1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯，1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯，双[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]磷酸酯(BisMEP)，1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯，2,2'-双(4-甲基丙烯酰氧苯基)丙烷，2,2'-双[4(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧-苯基)]丙烷，2,2'-双(4-甲基丙烯酰氧乙氧基苯基)丙烷，2,2'-双(4-甲基丙烯酰氧丙氧基苯基)丙烷，2,2'-双(4-甲基丙烯酰氧二乙氧基苯基)丙烷和2,2'-双[3(4-苯氧基)-2-羟基丙烷-1-甲基丙烯酸酯]丙烷。
烯属不饱和化合物的实例可以包括但不限于丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，羟基官能化的丙烯酸酯，羟基官能化的甲基丙烯酸酯，含卤素和羟基的甲基丙烯酸酯及其组合。这样的可自由基聚合的化合物包括甲基丙烯酸正丁基酯、异丁基酯、仲丁基酯或叔丁基酯，甲基丙烯酸己基酯，甲基丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸辛基酯，甲基丙烯酸癸基酯，甲基丙烯酸月桂基酯，甲基丙烯酸环己基酯，甲基丙烯酸硬脂基酯，(甲基)丙烯酸烯丙基酯，甘油三(甲基)丙烯酸酯，二甘醇二(甲基)丙烯酸酯，三甘醇二(甲基)丙烯酸酯，1,3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，1,2,4-丁三醇三(甲基)丙烯酸酯，1,4-环己二醇二(甲基)丙烯酸酯，季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，山梨糖醇六(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酸四氢糠基酯，双[1-(2-丙烯酰氧基)]-对乙氧基苯基二甲基甲烷，双[1-(3-丙烯酰氧基-2-羟基)]-对丙氧基苯基二甲基甲烷，乙氧基化的双酚A二(甲基)丙烯酸酯，三羟乙基-异氰尿酸酯三(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酰胺(即丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺)如(甲基)丙烯酰胺，亚甲基双-(甲基)丙烯酰胺，和二丙酮(甲基)丙烯酰胺；氨基甲酸酯(甲基)丙烯酸酯；氨基甲酸酯改性的BisGMA二甲基丙烯酸酯树脂，聚乙二醇的双-(甲基)丙烯酸酯，和含氯、溴、氟和羟基的单体如3-氯-2-羟丙基(甲基)丙烯酸酯。
含羧基的不饱和单体的实例可以包括但不限于例如丙烯酸，甲基丙烯酸，巴豆酸，衣康酸，马来酸和富马酸。
(甲基)丙烯酸的C2-8羟烷基酯的实例可以包括但不限于(甲基)丙烯酸2-羟乙基酯，(甲基)丙烯酸2-羟丙基酯，(甲基)丙烯酸3-羟丙基酯和(甲基)丙烯酸羟丁基酯。
(甲基)丙烯酸的C2-18烷氧基烷基酯的实例可以包括但不限于甲基丙烯酸甲氧基丁基酯，甲基丙烯酸甲氧基乙基酯，甲基丙烯酸乙氧基乙基酯和甲基丙烯酸乙氧基丁基酯。
烯烃或二烯化合物可以包括但不限于乙烯，丙烯，丁烯，异丁烯，异戊二烯，氯丙烯，含氟烯烃和氯乙烯。
单酯的实例可以包括聚醚多元醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇)和不饱和羧酸(优选甲基丙烯酸)之间的单酯，含酸酐基团的不饱和化合物(例如马来酸酐或衣康酸酐)和二醇(例如乙二醇、1,6-己二醇或新戊二醇)之间的单酯或二酯。
单醚的实例可以包括聚醚多元醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇)和含羟基的不饱和单体(例如甲基丙烯酸2-羟基酯)之间的单醚。
加合物的实例可以包括但不限于不饱和羧酸和单环氧化合物之间的加合物；(甲基)丙烯酸缩水甘油基酯(优选甲基丙烯酸缩水甘油基酯)和一元酸(例如乙酸、丙酸、对叔丁基苯甲酸或脂肪酸)之间的加合物。
引发剂
引发剂往往用于链增长聚合如自由基聚合中以通过热或光调节引发。
热聚合引发剂是通过暴露于热而产生自由基或阳离子的化合物。例如偶氮化合物如2,2'-偶氮二(异丁腈)(AIBN)和有机过氧化物如过氧化苯甲酰(BPO)是公知的热自由基引发剂，并且已经开发了苯磺酸酯和烷基锍盐作为热阳离子引发剂。有机和无机化合物可以用于产生引发聚合的自由基。自由基可以通过热或环境氧化还原条件来产生。一些引发剂的分解速率随着pH和胺的存在而变化。
另外的自由基引发剂可以包括有机光敏引发剂。合适的光敏引发剂包括I型和II型。它们可以单独使用或作为不同的光敏引发剂加上另外的助引发剂的混合物来使用。合适的光敏剂可以包括单酮和二酮(例如α二酮)，其吸收约300nm至约800nm(优选约400nm至约500nm)范围的一些光，例如樟脑醌，偶苯酰，糠偶酰，3,3,6,6-四甲基环己二酮，菲醌和其他环状α二酮。在实施方案中，引发剂是樟脑醌。给电子化合物的实例包括取代的胺，例如4-(N,N-二甲基氨基)苯甲酸乙酯作为促进剂。
用于聚合可自由基光聚合组合物的其他合适的光敏引发剂可以包括膦氧化物类，其典型地在约380nm至约1200nm具有官能波长。在实施方案中，在约380nm至约450nm具有官能波长的氧化膦自由基引发剂是酰基和双酰基膦氧化物。
当在大于约380nm至约450nm的波长下照射时能够自由基引发的可商购氧化膦光敏引发剂可以包括1-羟基环己基苯基酮(IRGACURE 184)，2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙-1-酮(IRGACURE 651)，双(2,4,6-三甲基苯甲酰)苯基氧化膦(IRGACURE 819)，1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙-1-酮(IRGACURE 2959)，2-苄基-2-二甲基氨基-1-(4-吗啉基苯基)丁酮(IRGACURE 369)，2-甲基-1-[4-(甲基硫基)苯基]-2-吗啉基丙-1-酮(IRGACURE 907)和2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-酮(DAROCUR 1173)。双(2,4,6-三甲基苯甲酰)苯基氧化膦(IRGACURE 819)，双(2,6-二甲氧基苯甲酰)-(2,4,4-三甲基戊基)氧化膦(CGI 403)，双(2,6-二甲氧基苯甲酰)-2,4,4-三甲基戊基氧化膦和2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-酮的25:75重量比混合物(IRGACURE 1700)，双(2,4,6-三甲基苯甲酰)苯基氧化膦和2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-酮的1:1重量比混合物(DAROCUR 4265)，和2,4,6-三甲基苄基苯基次膦酸乙酯(LUCIRIN LR8893X)。
在牙科组合物的一种实施方案中，引发剂的存在量可以是该牙科组合物的0.001重量％至约5重量％。
填料
本公开的牙科组合物可以包括填料。
合适的填料颗粒的实例包括但不限于锶硅酸盐，锶硼硅酸盐，钡硅酸盐，钡硼硅酸盐，钡氟铝硼硅酸盐玻璃，钡铝硼硅酸盐，钙硅酸盐，钙铝钠氟磷硅酸盐，镧硅酸盐，铝硅酸盐，和包含前述至少一种填料的组合物。该填料颗粒可以进一步包含氮化硅，二氧化钛，气相法二氧化硅，胶体二氧化硅，石英，高岭土陶瓷，钙羟基磷灰石，氧化锆及其混合物。气相法二氧化硅的实例包括来自DeGussa AG的OX-50(平均粒度40nm)，来自于DeGussa AG的Aerosil R-972(平均粒度16nm)，来自DeGussa AG的Aerosil 9200(平均粒度20nm)，其他Aerosil气相法二氧化硅可以包括Aerosil 90，Aerosil 150，Aerosil 200，Aerosil 300，Aerosil 380，Aerosil R711，Aerosil R7200和Aerosil R8200，以及来自Cabot Corp.的Cab-O-Sil M5，Cab-O-Sil TS-720，Cab-O-Sil TS-610。
用于本文公开的组合物的填料颗粒在它们与有机化合物共混之前可以进行表面处理。使用硅烷偶联剂或其他化合物的表面处理是有益的，因为它们使得该填料颗粒能够更均匀地分散在有机树脂基质中，以及改进物理和机械性能。合适的硅烷偶联剂包括3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，甲基丙烯酰氧基辛基三甲氧基硅烷，苯乙烯基乙基三甲氧基硅烷，3-巯基丙基三甲氧基硅烷及其混合物。
该填料颗粒的粒度可以是约0.002微米至约25微米。在一种实施方案中，该填料可以包含微米尺寸的辐射不透过填料如钡铝氟硼硅酸盐玻璃(BAFG，平均粒度是约1微米)与纳米填料颗粒如气相法二氧化硅如来自Degussa AG的OX-50(平均粒度约40nm)的混合物。该微米尺寸玻璃颗粒的浓度可以是该抗菌牙科组合物的约50重量％至约75重量％，和该纳米尺寸的填料颗粒可以是该抗菌牙科组合物的约1重量％至约20重量％。
本公开的牙科组合物可以是复合材料，并且可以包括约30至约90％重量量的填料材料。
本公开的牙科组合物可以是粘合剂，并且可以包括约50至约65％重量量的填料。
本公开的牙科组合物可以是封闭剂，并且可以包括约10至约50％重量量的填料。
根据本公开的牙科组合物可以是水门汀，并且可以包括约50至约90％重量量的填料。
填料的存在量可以是该抗菌牙科组合物的约40重量％至约85重量％，例如该抗菌牙科组合物的约45重量％至约85重量％或约60重量％至约80重量％。
在配制的组合物中，另外的添加剂将任选地包括：紫外线稳定剂，荧光剂，乳白剂，颜料，粘度改进剂，氟化物释放剂，阻聚剂等。用于自由基体系的典型阻聚剂可以包括对苯二酚单甲醚(MEHQ)，丁基化的羟基甲苯(BHT)，叔丁基对苯二酚(TBHQ)，对苯二酚，酚，丁羟基苯胺等。该阻聚剂充当了自由基猝灭剂以捕获组合物中的自由基并且延长组合物的贮存寿命稳定性。该阻聚剂如果存在的话，则存在量可以是抗菌牙科组合物的约0.001重量％至约1.5重量％，例如抗菌牙科组合物的约0.005重量％至约1.1重量％或约0.01重量％至约0.08重量％。该组合物可以包括一种或多种阻聚剂。
纳米凝胶作为牙科复合材料的用途
抗菌牙科复合材料可以通过混合抗菌纳米凝胶改性的树脂基质和填料颗粒来配制。
在抗菌牙科复合材料的某些实施方案中，该抗菌纳米凝胶改性的树脂基质包含可聚合抗菌纳米凝胶、可聚合的树脂、引发剂和稳定剂。该可聚合抗菌纳米凝胶可以获自这样的混合物，其包含可聚合抗菌单体，其具有咪唑吡啶/>铵或锍基团中的至少之一和至少一个烯属不饱和基团；至少一种可聚合树脂单体，其具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团；至少一种链转移剂和引发剂。
在抗菌牙科复合材料的一种实施方案中，该抗菌纳米凝胶改性的树脂基质以基于该复合材料总重量计0.5-10.0重量％的浓度；以基于该复合材料总重量计0.8-7重量％的浓度或以1-3重量％的浓度存在于该复合材料中。
本文公开的抗菌牙科复合材料组合物进一步包含一种或多种类型的适合用于牙科组合物的填料颗粒。填料颗粒是本文所述组合物的关键组分。适合用于本文所述组合物的填料为该复合材料提供期望的物理性能和固化性能，例如增加的强度、模量、硬度，减少的热膨胀和聚合收缩，以及提供稳定的贮存寿命，以使得在储存或运输期间以及在达到意图的贮存寿命之前，在填料颗粒与该组合物中的任何树脂基质的有机化合物之间不发生不利的反应。
合适的填料颗粒的实例包括但不限于BABG/999117，EG 9726/907645，Can-O-SilTS720/431350，锶硅酸盐，锶硼硅酸盐，钡硅酸盐，钡硼硅酸盐，钡氟铝硼硅酸盐玻璃，钡铝硼硅酸盐，钙硅酸盐，钙铝钠氟磷硅酸盐，镧硅酸盐，铝硅酸盐，和包含前述填料中至少一种的组合物。该填料颗粒可以进一步包含氮化硅，二氧化钛，气相法二氧化硅，胶体二氧化硅，石英，高岭土陶瓷，钙羟基磷灰石，氧化锆及其混合物。气相法二氧化硅的实例包括来自DeGussa AG的OX-50(平均粒度40nm)，来自DeGussa AG的Aerosil R-972(平均粒度16nm)，来自DeGussa AG的Aerosil 9200(平均粒度20nm)，其他Aerosil气相法二氧化硅可以包括Aerosil 90，Aerosil 150，Aerosil 200，Aerosil 300，Aerosil 380，Aerosil R711，Aerosil R7200和Aerosil R8200，以及来自Cabot Corp.的Cab-O-Sil M5，Cab-O-Sil TS-720，Cab-O-Sil TS-610。
该填料颗粒的粒度可以是约10nm至约50微米。
在该抗菌牙科复合材料的一种实施方案中，填料颗粒的存在浓度可以是基于该复合材料总重量计约20重量％至约95重量％，例如基于该复合材料总重量计约30重量％至约70重量％或约75至约95重量％。
在该抗菌牙科复合材料的某些实施方案中，该抗菌纳米凝胶改性的树脂基质包含约0.5重量％至约10重量％的可聚合抗菌纳米凝胶；约10重量％至约95重量％的可聚合树脂和约0.001重量％至约5重量％的至少一种光敏引发剂或热/氧化还原引发剂。
在该抗菌牙科复合材料的某些实施方案中，稳定剂包括丁基化的羟基甲苯(BHT)。
在该抗菌牙科复合材料的某些实施方案中，光敏引发剂包括樟脑醌/EDAB。
本公开的实施方案提供了抗菌树脂基质，其可以包含抗菌树脂组合物ZL1-077、可聚合树脂如TPH树脂/999446、樟脑醌、EDAB和BHT。
实验程序
可以使用以下的缩写：
UDMA：二(甲基丙烯酰氧乙基)三甲基-1,6-六亚乙基二氨基甲酸酯
IBMA：甲基丙烯酸异冰片基酯
POEMA：(甲基)丙烯酸2-苯氧基乙基酯
HEMA：甲基丙烯酸羟乙基酯
E-BPAD：
FFM3：
XJ10-123：
ABR-C或XJ9-28：
ABR-E或XJ8-160：
ABR-HS3/XJ10-118
实验方法：
NMR分析：使用300MHz NMR(Varian)来阐明结构和监测反应过程。
挠曲强度和模量是根据ISO 4049测试的，2×2×25mm试样通过利用Spectrum 800和13mm光导在800mw/cm2下的三重叠点固化来固化，在仅一侧上的每个点进行20秒。将固化的试样(6-10)置于去离子水中，并且在37℃下储存24h，然后在室温下测试之前进行喷砂处理。
压缩强度和模量是根据ISO 9917测试的，其实际上用于水基水门汀，因为ISO4049没有规定压缩强度。将4×6mm玻璃作为模具用于试样制备(6)。它通过Spectrum 800在800mw/cm2下从顶部和底部二者固化，每个20秒。将固化的试样(6-10)置于去离子水中，并且在37℃下储存24h，然后在室温下测试之前进行喷砂处理。
聚合收缩率由固化之前和之后的密度改变来计算，其通过氦气比重瓶在室温下测量。在该测试中依照新KN/CK收缩率测试方案：3片圆盘样品来自Φ10×2mm特氟龙模具。将它在Mylar膜之间压缩，并且通过Spectrum 800在800mw/cm2下分别从顶侧和底侧固化20秒。固化的试样在密度测量之前在室温下储存2-3h或24h。
收缩应力使用NIST/ADA的张力计测量。2.25mm厚度的试样(c-因子为1.33)通过DENTSPLY/Cauk的QHL光在550mw/cm2下固化60秒。取在第60分钟的总应力来分级不同的材料。
UV-Vis光谱通过使用Thermo Scientific的Evolution 160UV-Vis分光计测量。将25-200微米的薄膜直接流延到具有专门制作的台架的熔融二氧化硅板上。
水解稳定的可聚合树脂(XJ10-123)的合成程序
单咪唑-双丙烯酰胺(XJ10-123/方案-1)由非对称三丙烯酰胺(FFM3)经由如下中所述的一步溶液法来制备：
向装备有机械搅动器的500mL三颈圆底烧瓶中装入40.20g(0.1515mol)的非对称三丙烯酰胺(FFM 3，来自Fujifilm)。然后将180g甲醇和10.60g咪唑加入至烧瓶。搅拌反应混合物，直到全部反应物完全溶解。反应在油浴中在室温下进行19h(作为咪唑加成到丙烯酰胺上)。加入作为催化剂的0.155g的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。将反应温度升高到40-50℃，并且在40-50℃下保持另外两周。反应通过NMR监测它的完成。在反应完成后，将产物在二氯甲烷中和用碳酸钾水溶液多次萃取进行纯化来获得XJ10-123。NMR确认XJ10-123的结构(图4)。该产物还通过C13 NMR来表征(图5)。
水解稳定的咪唑 基单体(XJ10-118)的合成程序：
水解稳定的抗菌单体(ABR-HS3，XJ10-118，方案3)由E-BPAD的咪唑衍生物[单咪唑-单丙烯酰胺，ABR-HS2，方案-2)成功制备。
单咪唑-单丙烯酰胺(ABR-HS2)可以如下来容易地制备：
非对称双丙烯酰胺(E-BPAD)由正乙基-丙基二胺和丙烯酰氯通过MCAT来制备(如方案4所示)。NMR分析确认了它的结构。
已经令人惊讶地发现高度选择性迈克尔加成可以利用迈克尔给体朝着N取代的丙烯酰胺的占优加成来容易地实现。非常少的加成将朝着N-非取代的丙烯酰胺发生。例如E-BPAD与咪唑反应以形成单咪唑-单丙烯酰胺，如方案2所示，相应地由其制备了单咪唑基的单丙烯酰胺(ABR-HS3)(方案3)。
向装备有机械搅动器的250mL三颈圆底烧瓶中装入21.039g(0.102mol)的非对称双丙烯酰胺(E-BPAD，来自MCAT)。将7.09g研磨的咪唑加入至烧瓶。搅拌反应混合物，直到全部反应物完全溶解成在室温下的均匀液体。反应是在油浴中在室温下进行90min(作为咪唑加成到丙烯酰胺上)。加入作为催化剂的0.094g的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。将反应温度升高到40-50℃，并且在40-50℃下保持另外五周。反应通过NMR监测它的完成。将29.9g的1-溴十二烷加入至烧瓶来直接进行到接下来的步骤在40℃反应三天，然后停止它。反应通过冷却到室温和将100g己烷加入至反应混合物来终止。倾析己烷溶液部分，并且将丙酮加入到残留物中。从溶液中形成晶体。将晶体过滤、干燥，然后从丙酮中重结晶。NMR确认XJ10-118的结构(图7)和HPLC确认它的纯度是94％。13C NMR还确认XJ10-118的结构(图6)。
微波反应器：使用Biotage Initiator plus在25ml小瓶中利用变化的树脂组合物来合成抗菌纳米凝胶，该小瓶用安装在铝压接的顶部中的特氟龙隔膜盖上来密封。反应温度设定在100℃，反应时间分别设定在5min、10min或15min。微波吸收水平对于任何ABR-C组合物都设定为高。所形成的溶液在200ml己烷中直接沉淀。纳米凝胶通过倾析溶剂来分离。将分离的纳米凝胶重新溶解在二氯甲烷中，并且经由旋转蒸发器来除去它。然后将最终的纳米凝胶进一步在真空下干燥8h。
分批反应(常规热方法)：甲基丙烯酸异冰片基酯(IBMA)和氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯(UDMA)(70/30摩尔比)的溶液共聚用20mol％的巯基乙醇(ME)和20mol％的1-十二烷硫醇(DDT)作为链转移剂来进行。热聚合在75-80℃下分别在2-丁酮(MEK)或甲苯中使用1wt％的2,2-偶氮二异丁腈。甲基丙烯酸酯官能团可以通过与甲基丙烯酸2-异氰酸基乙基酯(IEM)反应来重新引入到纳米颗粒上和因此产生反应性的纳米凝胶。
UDMA/POEMA在纳米凝胶中以30/70(mol/mol)存在，AIBN(作为引发剂)和DDT(作为链转移剂)也加入该纳米凝胶中。(图1)。
成功地再现了多种实验室批次的基于UDMA/IBMA和/或UDMA/POEMA的纳米凝胶，但是一致地实现了50-70％的较低产率，参见表I和II中的实施例。另外，它揭示了虽然初始沉淀的纳米凝胶会完全溶解，但是在溶剂除去法期间部分(fractional)大粒凝胶能够与纳米凝胶一起形成。这样的大粒凝胶的存在应当不利地影响该产率和任何形成的纳米凝胶在配制的树脂混合物中的溶解性。
表I：树脂结构和组成对于纳米凝胶共聚和产率的作用
表II：组成和溶剂对于经由分批方法的纳米凝胶的产率和溶解性的作用
因此进行了努力来改进这样的方法的纳米凝胶的产率。更具体地，基于UDMA/IBMA的纳米凝胶经由微波辅助法制备，其允许快速评价关于组成对于产率的作用。例如，与常规的反应时间60min相比，微波反应器中的反应能够在5-10min内完成，并且能够还实现了稍微更高的产率。
已经令人惊讶地注意到当纳米凝胶单体包含如表I中所示的N-带电单体XJ8-160时，实现了纳米凝胶的最高产率。此外，研究确实确认了这样的带电单体的独特影响，其无论是作为二甲基丙烯酸酯来代替UDMA，还是作为单甲基丙烯酸酯来代替IBMA，都可以带来大于90％的高产率，如表I中所示，其由加成反应来确认(参见表III)。
表III：组成和溶剂对于经由MW法的纳米凝胶的产率和溶解性的作用
此外，该研究的另一目标在于探究通过引入新开发的可聚合抗菌树脂ABR-C到纳米凝胶中来制造抗菌纳米凝胶的可行性。因此，经由微波方法制备了多种纳米凝胶(如表III中所示)，其包括UDMA/IBMA(参见实施例19、实施例21、实施例22、实施例23和实施例24)；UDMA/POEMA(参见实施例27、实施例28和实施例29)；ABR-C/IBMA(参见实施例43、实施例44和实施例45)；ABR-C/POEMA(参见实施例33、实施例35、实施例36、实施例37、实施例38、实施例39和实施例40)。
通过用POEMA替换单甲基丙烯酸酯IBMA，可以容易地产生更高的产率。另外，当用ABR-C替换二甲基丙烯酸酯UDMA时，抗菌二甲基丙烯酸酯树脂，尤其是当它与POEMA共聚时产生了更高的产率。如表III中的实施例所证实的，MEK中的ABR-C/POEMA(30/70)将提供68-95％的更高产率，其分别与MEK中ABR-C/IBMA的58-62％和甲苯中ABR-C/IBMA的51-65％形成对比。
基于ABR-C和其他共聚单体树脂的抗菌纳米凝胶在微波反应器中通过共聚ABR-C和POEMA或IBMA来合成。相比UDMA/IBMA(30/70，实施例25和实施例26)的51-66％，ABR-C/POEMA(30/70，实施例40)或ABR-C/IBMA(30/70，实施例30)实现了68-95％的改进的产率。另外，这样的纳米凝胶体系在MEK中与在甲苯中相比实现了改进的溶解性，这对于这样的纳米凝胶在树脂基质中的再分散性来说是关键的。
在经由引入这样的N-带电单体实现产率改进的同时，经由微波方法成功制备了一类新的纳米凝胶，其包含不同的可聚合咪唑树脂，二甲基丙烯酸酯(XJ9-28)和单甲基丙烯酸酯(XJ8-160)。这两种“带电”纳米凝胶表现出显著的流变性能。
表IV：新带电纳米凝胶的树脂组合物
纳米凝胶/ZL1-077(实施例36，来自甲苯溶液)和纳米凝胶/ZL1-111(实施例40，来自MEK)是用常规TPH树脂(实施例46相比复合材料实施例3)配制的，然后将它们配制成复合材料糊(复合材料实施例1、复合材料实施例2、复合材料实施例3和复合材料实施例4，分别具有55％-70％的不同的填料负载量(参见表VII和VIII)。还测试了针对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抗菌活性，如图2和图3所示。显然，复合材料实施例1和2以及复合材料实施例3和4都能够显示与对照中性复合材料相比强的抗菌活性。
表V：利用抗菌纳米凝胶配制的树脂的组合物
此外，该新抗菌复合材料复合材料实施例1和2是分别用72％和55％的填料由这样的抗菌纳米凝胶配制的(实施例36)。要注意的是实施例36在TPH树脂中具有有限的溶解性。对于实施例36而言，甚至在13.85％wt/wt负载量水平下，需要更长的混合时间，并且进行中间复合材料配混过程以避免这样的抗菌纳米凝胶从TPH树脂基质中进一步相分离。产生了中等的机械性能，但是通过24h接触测试确认了非常有效的抗菌活性，其中杀死了>99.9997％的金黄色葡萄球菌。令人惊讶地，复合材料实施例2在杀死金黄色葡萄球菌方面表现得不如复合材料实施例1有效，这应当归因于实施例36在TPH树脂中因它有限的溶解性而导致的不一致的分散性。因此，类似的复合材料复合材料实施例3和复合材料实施例4由相同批次的活化的树脂实施例47，通过使用在MEK中制备的ABR-C/POEMA(30/70)纳米凝胶来配制(实施例40)。确实，如抗菌活性测试所证实的，产生了一致且非常有效的抗菌效力，杀死了>99.99989％的金黄色葡萄球菌。
表VI：利用抗菌纳米凝胶配制的复合材料的组合物和性能
表VII：利用抗菌纳米凝胶配制的树脂的组合物
表VIII：利用抗菌纳米凝胶配制的复合材料的组合物和性能
虽然归因于增加的吸水性而产生了中等机械性能，但是通过24h接触测试清楚地证实了非常有效的抗菌活性，其中复合材料实施例1和复合材料实施例2杀死了>99.9997％的金黄色葡萄球菌。更重要地，在MEK中制备的这样的纳米凝胶改进的溶解性导致在树脂基质中良好的分散，这由产生的一致且非常有效的抗菌效力来证实，复合材料实施例3和复合材料实施例4杀死了>99.99989％的金黄色葡萄球菌。
虽然已经参考一种或多种实施方案描述了本公开，但是本领域技术人员将理解可以进行各种改变，和对其要件进行等价取代，而不脱离本公开的范围。另外，可以进行许多改动来使特定的情形或材料适于本公开的教导，而不脱离其基本范围。因此，意图是本公开不限于作为实施本公开所设想的最佳模式而公开的特定实施方案，而是本公开将包括落入附加的权利要求范围中的全部实施方案。另外，详述中确定的全部数值应当解独为如同明确地确定了精确值和近似值二者。

Claims (26)

1.一种可聚合抗菌纳米凝胶，其得自包含以下各项的单体混合物：
(a)可聚合抗菌单体，其具有(i)咪唑吡啶/>铵或锍基团中的至少之一和(ii)至少一个烯属不饱和基团，
(b)至少一种可聚合树脂单体，其具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团，
(c)至少一种链转移剂，和
(d)引发剂，
其中该可聚合抗菌单体包含式II的化合物：
其中，
M是乙烯基醚、乙烯基酯、乙烯基胺、烯丙基、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯结构部分；
Y是具有1-4个碳的亚烷基、氧亚烷基或硫代亚烷基，碳酸酯，羧酸酯，酯基或直接键；
W是O、NR4或直接键；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2和R3独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；
X是抗衡离子结构部分；和
n是整数0-1。
2.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺基团的可聚合树脂单体选自单官能单体、二官能单体、三官能单体和四官能单体。
3.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该可聚合树脂单体选自2,2′-双[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)-苯基]丙烷(bis-GMA)、四甘醇二(甲基)丙烯酸酯(TEGDMA)、氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯(UDMA)、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸C1-C20烷基酯、甲基丙烯酸芳族酯、(甲基)丙烯酸羟烷基酯和(甲基)丙烯酰胺。
4.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中n是1。
5.根据权利要求4所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该可聚合抗菌单体以基于该单体混合物的总摩尔数计5-45mol％存在。
6.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中n是0。
7.根据权利要求6所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该可聚合抗菌单体以基于该单体混合物的总摩尔数计5-95mol％存在。
8.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该可聚合抗菌单体的该至少一个烯属不饱和基团是甲基丙烯酸酯基团，并且可聚合树脂单体的该至少一个(甲基)丙烯酸酯基团是甲基丙烯酸酯基团，以使得该可聚合抗菌单体的甲基丙烯酸酯基团和该可聚合树脂单体的甲基丙烯酸酯基团的组合以基于该单体混合物的总摩尔数计50-90mol％存在。
9.根据权利要求8所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该可聚合树脂单体是(甲基)丙烯酸C1-C20烷基酯。
10.根据权利要求8所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该可聚合树脂单体是甲基丙烯酸芳族酯。
11.根据权利要求8所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该可聚合树脂单体是丙烯酸羟烷基酯、甲基丙烯酸羟烷基酯、羟烷基丙烯酰胺或羟烷基(甲基)丙烯酰胺。
12.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中所述链转移剂是1-十二烷硫醇。
13.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中所述引发剂是偶氮二异丁腈。
14.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中所述引发剂以该单体混合物中全部烯属不饱和基团的0.5-2.0wt％的浓度存在。
15.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中所述链转移剂以该单体混合物中全部烯属不饱和基团的25-35mol％的浓度存在。
16.根据权利要求1所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中可聚合抗菌单体包含式III的酰胺：
其中
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；和
X是抗衡离子结构部分。
17.根据权利要求16所述的可聚合抗菌纳米凝胶，其中该可聚合抗菌纳米凝胶是水解稳定的和水溶性的。
18.一种形成含有非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性可聚合单体的方法，该方法包括：
在迈克尔给体存在下在选择的条件下使该非对称聚丙烯酰胺反应以产生单取代的非对称聚丙烯酰胺，其中该迈克尔给体是咪唑；
在非对称聚丙烯酰胺与迈克尔给体反应的步骤之后，将单取代的非对称聚丙烯酰胺单体的咪唑转化成咪唑
其中将单取代的非对称聚丙烯酰胺单体的咪唑转化成咪唑的步骤包括使单取代的非对称聚丙烯酰胺单体与RX反应，其中R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；和X是抗衡离子结构部分。
19.一种形成含有下式III的非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性可聚合抗菌单体的方法，
所述方法包括以下的步骤：
(a)在迈克尔给体存在下在选择的条件下使下式的非对称聚丙烯酰胺
反应以产生下式的单取代的非对称聚丙烯酰胺：
其中该迈克尔给体是咪唑；
(b)通过如下将单取代的非对称聚丙烯酰胺单体的咪唑转化成咪唑使单取代的非对称聚丙烯酰胺单体与RX反应以产生含有下式III的非对称聚丙烯酰胺的水解稳定的水溶性可聚合抗菌单体，
其中
M是烯丙基、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺结构部分；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；和
X是抗衡离子结构部分。
20.一种制备可聚合抗菌纳米凝胶的方法，该方法包括：
(a)将(i)可聚合抗菌单体，其具有咪唑吡啶/>铵或锍基团中的至少之一和至少一个(甲基)丙烯酸酯基团；(ii)至少一种可聚合树脂单体，其具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团；(iii)至少一种链转移剂和(iv)引发剂在溶剂存在下在微波反应器中合并，
(b)引发聚合反应，和
(c)聚合后从溶剂中回收该可聚合抗菌纳米凝胶，
其中该可聚合抗菌单体包含式II的化合物：
其中，
M是乙烯基醚、乙烯基酯、乙烯基胺、烯丙基、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯结构部分；
Y是具有1-4个碳的亚烷基、氧亚烷基或硫代亚烷基，碳酸酯，羧酸酯，酯基或直接键；
W是O、NR4或直接键；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2和R3独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；
X是抗衡离子结构部分；和
n是整数0-1。
21.根据权利要求20所述的方法，其中该溶剂是甲乙酮或甲苯。
22.根据权利要求21所述的方法，其中该溶剂是甲乙酮。
23.一种抗菌牙科复合材料，其包含抗菌纳米凝胶改性的树脂基质和填料颗粒；
其中该抗菌纳米凝胶改性的树脂基质包含可聚合抗菌纳米凝胶、可聚合树脂、引发剂和稳定剂，和
其中该可聚合抗菌纳米凝胶获自包含以下各项的混合物：(i)可聚合抗菌单体，其具有咪唑吡啶/>铵或锍基团之一和至少一个烯属不饱和基团；(ii)可聚合树脂单体，其具有至少一个(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团；(iii)至少一种链转移剂和(iv)引发剂，
其中该可聚合抗菌单体包含式II的化合物：
其中，
M是乙烯基醚、乙烯基酯、乙烯基胺、烯丙基、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯结构部分；
Y是具有1-4个碳的亚烷基、氧亚烷基或硫代亚烷基，碳酸酯，羧酸酯，酯基或直接键；
W是O、NR4或直接键；
R1是具有2-18个碳的二价烃基；
R2和R3独立地是相同或不同的具有1-4个碳的直链或支链亚烷基；
R4是具有1-4个碳的烷基或R2M；
R是具有4-16个碳原子的线性或支化烷基；
X是抗衡离子结构部分；和
n是整数0-1。
24.根据权利要求23所述的抗菌牙科复合材料，其中该抗菌纳米凝胶改性的树脂基质以基于该复合材料的总重量计0.5-10.0重量％的浓度存在于该复合材料中。
25.根据权利要求23所述的抗菌牙科复合材料，其中该填料颗粒以基于该复合材料的总重量计30-90重量％的浓度存在于该复合材料中。
26.根据权利要求23所述的抗菌牙科复合材料，其中该复合材料表现出针对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抗菌活性。
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