CN113149998A

CN113149998A - 2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式

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Publication number: CN113149998A
Application number: CN202110090407.8A
Authority: CN
Inventors: 温剑锋; 冯建鹏; 吴天助; 李卫东; 林艳琼; 李宗斌
Original assignee: Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd; Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd; Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd; Ascentage Pharma Group Co Ltd
Priority date: 2020-01-23
Filing date: 2021-01-22
Publication date: 2021-07-23
Also published as: TW202140493A; US20230064976A1; TWI777380B; WO2021147982A1; EP4041736A1; EP4041736A4

Abstract

本发明提供了用作MDM2抑制剂的2‑吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。本发明的无定形形式或结晶形式具有良好的稳定性，对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。

Description

2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种用作MDM2抑制剂的2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。

背景技术

p53肿瘤抑制因子在控制细胞周期进展、衰老、以及细胞凋亡中发挥着重要作用(Vogelstein等，Nature 408:307(2000)；Goberdhan,Cancer Cell 7:505(2005))。MDM2和p53是自调节反馈回路的一部分(Wu等，Genes Dev.7:1126(1993))。MDM2在转录上是由p53和MDM2激活的，进而通过至少三种机制来抑制p53活性(Wu等，Genes Dev.7:1126(1993))。第一，MDM2蛋白直接结合到p53反式激活结构域，并且因此抑制p53介导的反式激活；第二，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并且在结合到p53时，诱导p53的核输出，从而阻止p53与所靶向的DNA结合；第三，MDM2蛋白是一种E3泛素连接酶并且在结合到p53时，能够促进p53降解。

WO2015/161032A1公开了抑制MDM2-P53相互作用，并且因此激活p53和p53相关蛋白质的功能以用于治疗应用的2-吲哚啉螺环酮类化合物，所述化合物不仅表现出它们的化学溶液稳定性的提高，而且还表现出出乎意料的提高的抗肿瘤活性，包括在人类骨肉瘤的动物模型中实现完全的肿瘤消退。特别地，其说明书中记载的编号8化合物(在本文中称为式1化合物)可与MDM2蛋白结合，IC₅₀数值和Ki数值分别为3.8nM和＜1.0nM。该化合物可阻断MDM2与P53的相互作用并且以P53依赖性方式诱导细胞周期性停滞和凋亡(apoptosis)，其结构式为：

然而，包括该专利申请在内的当前文献主要报道了该类化合物的结构以及药理活性，并未对其多晶型、无定形等结构形式多态性进行任何研究与报道。

固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，致使分子晶格空间排列不同，形成两种或两种以上不同的晶体结构，这种现象被称为“多晶现象”(Polymorphism Phenomenon)或“同质异晶现象”。“多晶现象”在固体药物中广泛存在，同一药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异，如外观、密度、硬度、熔点、溶解度、稳定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能会有显著不同，此现象在口服固体制剂上表现得尤为明显。此外，多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同结晶形式在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面存在显著的差异，从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性等。

除了多晶型以外，一些固体化合物还可能存在无定形形式，无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。对于特定固体药物而言，其无定形形式的存在形态和数量同样是不可预期的，并同样可能对该药物的溶解度、熔点、密度、稳定性等产生显著影响。

因此，在新药研发过程中需要对药物化合物进行全面的结晶形式和无定形形式筛选，从多重因素进行考虑。特别地，对于上述用作MDM2抑制剂的式1化合物而言，开发该化合物或其盐、溶剂合物的可能具有药用价值的无定形形式或结晶形式，提高化合物的稳定性、溶解度、生物利用度等具有潜在的药用和临床价值。

发明内容

本发明提供了用作MDM2抑制剂的2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。本发明的无定形形式或结晶形式具有良好的稳定性，对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。

在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意于将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本发明使用的标题仅是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。

此外，当提及例如XRPD图、DSC图、TGA图、DSC图等时，术语“基本上如...所示”是指不一定与本文描述的那些相同,但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱。

在一个方面中，本发明提供了以下式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式：

所述化合物的化学名为4-[[[(3'R,4'S,5'R)-6”-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-乙基-2”-氧代二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3”-[3H]吲哚]-5'-基]羰基]氨基]二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，CAS号为1818393-16-6。

具体地，所述形式可为以下具体形式：

1)式1化合物硫酸盐无定形形式I

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐无定形形式I。在一个实施方式中，其具有：

1)基本上如图1所示的X射线衍射(XRD)图；

2)基本上如图2所示的热重分析(TGA)图；

3)基本上如图3所示的差示扫描量热(DSC)图；

4)基本上如图4所示的动态水分吸脱附(DVS)图；和/或

5)基本上如图5所示的等温吸附曲线。

2)式1化合物盐酸盐无定形形式II

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐无定形形式II。在一个实施方式中，其具有基本上如图6所示的XRD图。

3)式1化合物盐酸盐结晶形式III

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐结晶形式III，其具有：

1)基本上如图7所示的X射线粉末衍射(XRPD)图；

2)基本上如图8所示的TGA图；和/或

3)基本上如图9所示的DSC图。

4)式1化合物盐酸盐结晶形式IV

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐结晶形式IV，其具有基本上如图10所示的XRPD图。

5)式1化合物马来酸盐结晶形式V

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐结晶形式V，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：8.159±0.2°、10.519±0.2°、15.078±0.2°、15.839±0.2°、16.959±0.2°和22.997±0.2°。

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物马来酸盐结晶形式V，其具有：

1)基本上如图11所示的XRPD图；

2)基本上如图12所示的TGA图；

3)基本上如图13所示的DSC图；和/或

4)基本上如图14所示的DVS图。

6)式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI，其具有：

1)基本上如图15所示的XRPD图；

2)基本上如图16所示的TGA图；

3)基本上如图17所示的DSC图；和/或

4)基本上如图18所示的DVS图。

7)式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII。在一个实施方式中，其具有基本上如图19所示的XRD图。

8)式1化合物钠盐无定形形式VIII

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物钠盐无定形形式VIII。在一个实施方式中，其具有：

1)基本上如图20所示的XRD图；

2)基本上如图21所示的TGA图；

3)基本上如图22所示的DSC图；和/或

4)基本上如图23所示的DVS图。

9)式1化合物钾盐无定形形式IX

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物钾盐无定形形式IX。在一个实施方式中，其具有：

1)基本上如图24所示的XRD图；

2)基本上如图25所示的TGA图；

3)基本上如图26所示的DSC图；和/或

4)基本上如图27所示的DVS图。

10)式1化合物结晶形式X

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式X，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：9.080±0.2°、13.820±0.2°、14.262±0.2°、15.543±0.2°和19.160±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物结晶形式X具有基本上如以下表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图28所示的XRPD图。

表1

在一些优选实施方式中，式1化合物结晶形式X还具有以下一项或多项特征：

1)在TGA图中，在10-150℃之间具有2.5±0.5重量％的失重，且分解温度为260±10℃；

2)在DSC图中，在193℃和211℃附近有两个小吸收峰；和/或

3)在DVS图中，2±0.5％的表面溶剂在DVS结束后失去，0％RH-60％RH吸水＜0.1％(几乎不吸水)，60％RH-80％RH重量变化为1.6±0.2％(轻微吸湿)。

1)基本上如图29所示的TGA图；

2)基本上如图30所示的DSC图；和/或

3)基本上如图31所示的DVS图。

11)式1化合物一水合物结晶形式XI

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物一水合物结晶形式XI，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.999±0.2°、11.319±0.2°、11.522±0.2°和17.485±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物一水合物结晶形式XI在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.999±0.2°、9.858±0.2°、11.319±0.2°、11.522±0.2°、12.341±0.2°、13.282±0.2°、17.485±0.2°、17.923±0.2°、19.159±0.2°和28.644±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物一水合物结晶形式XI具有基本上如以下表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图32所示的XRPD图。

表2

在一些优选实施方式中，式1化合物一水合物结晶形式XI还具有以下一项或多项特征：

1)在TGA图中，在100℃之前有2.4±0.5重量％的失重，约合一个水分子，且分解温度为262±2℃；

2)在DSC图中，在90℃-140℃有一宽大的吸热峰，样品熔点为243±3℃，熔融后分解；和/或

3)在DVS图中，0％RH-80％RH重量变化为0.17±0.05％(不吸湿)。

1)基本上如图33所示的TGA图；

2)基本上如图34所示的DSC图；和/或

3)基本上如图35所示的DVS图。

12)式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式XII

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式XII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.601±0.2°、11.482±0.2°、15.219±0.2°、17.283±0.2°、19.826±0.2°和22.862±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式XII具有基本上如以下表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图36所示的XRPD图。

表3

在一些优选实施方式中，式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式XII还具有以下一项或多项特征：

1)在TGA图中，在150℃之前有27.7±1.0重量％的失重，约合二个三氟乙醇分子，且分解温度为264±2℃；和/或

2)在DSC图中，在45℃-150℃有一宽大的吸热峰，为脱去三氟乙醇分子所致。

1)基本上如图37所示的TGA图；和/或

2)基本上如图38所示的DSC图。

13)式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.737±0.2°、9.302±0.2°、9.494±0.2°、15.957±0.2°、17.240±0.2°、17.683±0.2°、18.520±0.2°和19.946±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII具有基本上如以下表4中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图39所示的XRPD图。

表4

在一些优选实施方式中，式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII还具有以下一项或多项特征：

1)在TGA图中，在80℃之前有11.2±0.5重量％的失重，在80℃至200℃之间有8.0±0.5重量％的失重，约合半个二甲亚砜分子，且分解温度为266±2℃；和/或

2)在DSC图中，在80℃-160℃有一宽大的吸热峰，为脱溶剂所致，脱溶剂后样品熔点为223±2℃。

1)基本上如图40所示的TGA图；和/或

2)基本上如图41所示的DSC图。

14)式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：4.134±0.2°、7.102±0.2°、7.981±0.2°、14.301±0.2°和16.701±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV具有基本上如以下表5中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图42所示的XRPD图。

表5

在一些优选实施方式中，式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV还具有以下一项或多项特征：

1)在TGA图中，在150℃之前有8.62±0.20重量％的失重，约合半个甲基环己烷分子，且分解温度为263±2℃；和/或

2)在DSC图中，在45℃-120℃有一宽大的吸热峰，疑为脱去甲基环己烷分子所致。

1)基本上如图43所示的TGA图；和/或

2)基本上如图44所示的DSC图。

15)式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：7.961±0.2°、8.402±0.2°、12.739±0.2°、13.242±0.2°、17.164±0.2°、17.625±0.2°和19.540±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV具有基本上如以下表6中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图45所示的XRPD图。

表6

在一些优选实施方式中，式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV还具有以下一项或多项特征：

1)在TGA图中，在150℃之前有6.8±0.2重量％的失重，约合半个四氢呋喃分子，且分解温度为265±2℃；和/或

2)在DSC图中，在30℃-150℃有一宽大的吸热峰，疑为脱去四氢呋喃分子所致，且熔点为197℃±2℃。

1)基本上如图46所示的TGA图；和/或

2)基本上如图47所示的DSC图。

16)式1化合物无定形形式XVI

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物无定形形式XVI。在一个实施方式中，其具有基本上如图48所示的XRPD图。

在一个优选实施方式中，式1化合物无定形形式XVI还具有以下一项或多项特征：

1)在TGA图中，在150℃之前有一段2.9±0.1重量％的缓慢失重，且分解温度为265±2℃；

2)在DSC图中无熔融峰；和/或

3)在DVS图中，0％RH至80％RH范围内重量变化为2.5±0.5％(易吸湿)。

1)基本上如图49所示的TGA图；

2)基本上如图50所示的DSC图；和/或

3)基本上如图51所示的DVS图。

17)式1化合物结晶形式XVII

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物结晶形式XVII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.512±0.2°、9.395±0.2°、11.826±0.2°、12.153±0.2°、13.377±0.2°、13.574±0.2°、15.672±0.2°和20.999±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物结晶形式XVII具有基本上如以下表7中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图52所示的XRPD图。

表7

在一个优选实施方式中，式1化合物结晶形式XVII还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图53所示的TGA图；

2)基本上如图54所示的DSC图；和/或

3)基本上如图55所示的DVS图。

18)式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.677±0.2°、11.138±0.2°、16.060±0.2°、20.062±0.2°、20.637±0.2°、和21.559±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII具有基本上如以下表8中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图56所示的XRPD图。

表8

在一个优选实施方式中，式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图57所示的TGA图；和/或

2)基本上如图58所示的DSC图；

19)式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX。在一个实施方式中，其具有基本上如图59所示的XRPD图。

在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图60所示的TGA图；和/或

2)基本上如图61所示的DSC图；

20)式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：5.074±0.2°、11.757±0.2°、13.838±0.2°、16.901±0.2°、20.602±0.2°、和25.440±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX具有基本上如以下表9中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图62所示的XRPD图。

表9

在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图63所示的TGA图；和/或

2)基本上如图64所示的DSC图。

21)式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：8.141±0.2°、8.695±0.2°、12.157±0.2°、12.805±0.2°、13.860±0.2°、和17.263±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI具有基本上如以下表10中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图65所示的XRPD图。

表10

在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图66所示的TGA图；和/或

2)基本上如图67所示的DSC图。

22)式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.557±0.2°、6.900±0.2°、15.920±0.2°、17.140±0.2°、17.781±0.2°、和19.860±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII具有基本上如以下表11中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图68所示的XRPD图。

表11

在一个优选实施方式中，式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图69所示的TGA图；和/或

2)基本上如图70所示的DSC图。

23)式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：5.203±0.2°、9.640±0.2°、13.970±0.2°、16.731±0.2°和19.716±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII具有基本上如以下表12中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图71所示的XRPD图。

在一个优选实施方式中，式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图72所示的TGA图；和/或

2)基本上如图73所示的DSC图。

24)式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：12.235±0.2°、17.980±0.2°、18.584±0.2°和20.511±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV具有基本上如以下表13中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图74所示的XRPD图。

表13

在一个优选实施方式中，式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图75所示的TGA图；和/或

2)基本上如图76所示的DSC图。

25)式1化合物硫酸盐结晶形式XXV

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐结晶形式XXV，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：4.054±0.2°、11.785±0.2°、13.286±0.2°和15.680±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物硫酸盐结晶形式XXV具有基本上如以下表14中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图77所示的XRPD图。

表14

在一个优选实施方式中，式1化合物硫酸盐结晶形式XXV还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图78所示的TGA图；和/或

2)基本上如图79所示的DSC图。

26)式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI

在一个实施方式中，所述形式为式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：7.266±0.2°、9.275±0.2°、10.713±0.2°、14.219±0.2°和18.583±0.2°。

在一个优选实施方式中，式1化合物硫酸盐结晶形式XXV具有基本上如以下表15中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图80所示的XRPD图。

表15

在一个优选实施方式中，式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI还具有以下一项或多项特征：

1)基本上如图81所示的TGA图；和/或

2)基本上如图82所示的DSC图。

在第二方面中，本发明提供了式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式的制备方法。

在一个实施方式中，本发明提供了式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物与酸或碱反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。式1化合物盐的结晶形式或无定形形式的制备方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温或搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或反溶剂添加法。

在所述制备方法中，所述式1化合物可以通过多种渠道获得，例如：商业化购买或是实验室合成。所述酸可为药学上可接受的酸或本领域常见的酸，可为无机酸或有机酸。所述无机酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。所述有机酸优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸或琥珀酸，更优选氢溴酸、L-酒石酸、富马酸、马来酸，更进一步选择氢溴酸、马来酸。其中式1化合物与酸的摩尔比为1:(1-1.5)，优选1：(1-1.2)。

在所述制备方法中，所述有机溶剂可以是实验室常用的有机溶剂，例如：烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、极性非质子类溶剂如DMF、DMSO中的一种或多种，优选C₁-C₆醇、酮类溶剂，酯类溶剂，进一步优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，2-丁酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯。其中式1化合物与有机溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-1mL)，优选100mg：(0.4-1mL)，更进一步优选100mg：0.6mL，100mg：0.8mL。

在所述制备方法中，反应温度可以为室温至溶剂回流温度。

在所述制备方法中，对所述结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，反应时间可以是1小时-36小时。

在一个实施方式中，本发明还提供了一种式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其优选包括以下步骤：将式1化合物与有机溶剂混合，再加入酸和有机溶剂的混合液，充分搅拌并过滤。在加入酸之前的所述混合优选在搅拌下进行。所述过滤结束后，优选包括干燥，所述干燥优选真空干燥，所述干燥的温度优选40-60℃，例如50℃。

在一个实施方式中，本发明还提供了一种式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物与碱反应。

在所述制备方法中，所述有机溶剂可以是实验室常用的有机溶剂，例如：烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、优选醇类溶剂，进一步优选甲醇，乙醇，异丙醇，其中式1化合物与有机溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-1mL)，优选100mg：(0.4-1mL)，更进一步优选100mg：0.6mL，100mg：0.8mL。

在所述制备方法中，所述碱是本领域常用的碱金属氢氧化物，例如：LiOH、NaOH、KOH，式1化合物与碱的摩尔比为1：(1-1.5)，优选1：(1-1.2)。

在一个实施方式中，本发明还提供了一种式1化合物溶剂合物的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂接触或反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。式1化合物溶剂合物的无定形形式或结晶形式的制备方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温或搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或混合溶剂结晶。

在所述制备方法中，所述溶剂优选为水、异丙醚、三氟乙醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲基环己烷中的一种或多种，其中式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(1-15mL)，优先100mg：(2-12mL)。

在所述制备方法中，所述结晶的温度可为本领域常规的温度，例如20-50℃。

在所述制备方法中，对所述结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，例如1-48h。

在一个实施方式中，本发明还提供了一种式1化合物的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂接触或反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。式1化合物的无定形形式或结晶形式的制备方法可为本领域熟知的方法，例如混悬搅拌、常温或搅拌、加热降温析晶、溶剂挥发法或反溶剂添加法。

在所述制备方法中，所述溶剂可以是水或本领域实验室常用的有机溶剂，例如：烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种，优选烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂，酯类溶剂，卤代烃类溶剂、醚类溶剂、乙腈、硝基甲烷，芳香烃类溶剂，进一步优选正庚烷、甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，三氟乙醇，丙酮，2-丁酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，异丙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环、二氯甲烷，氯仿，乙腈、硝基甲烷、甲苯，DMF和DMSO中的一种或多种。其中式1化合物与有机溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-3mL)。

在所述制备方法中，对所的结晶的时间不作特殊限制，能够析出晶体即可，例如1-48h。

本发明所述溶剂挥发法是将样品澄清溶液在不同温度下敞口挥发至溶剂挥干。

本发明所述混悬搅拌是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在不同溶剂中搅拌一段时间。

本发明所述加热降温析晶是在高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，过滤后将滤液在室温或是低温环境中搅拌析出。

本发明所述混合溶剂结晶法是取样品溶解在适当溶剂中，加入另一种或多种溶剂，析出固体体系短时搅拌后过滤处理。

在第三方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式，以及药学上可接受的辅料。

所述式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式可为治疗有效量。所述药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，其包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。

所述药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂等。

本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的各种方法制备，其可将治疗有效量的所述式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式中的一种或多种与一种或多种药学上可接受的辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

“治疗有效量”是指根据本发明的化合物形式的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织***或患者的生物或医学反应。

在第四方面中，本发明提供了上述式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式或上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。

在一个实施方式中，所述药物优选用于预防和/或治疗癌症，所述的癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、晚期癌症、***癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/CNS肿瘤、儿童脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、未知原发性癌症、巨***增生病(Castleman disease)、***、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肿瘤家族(Ewing family of tumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金氏病(Hodgkin disease)、卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)、肾癌、喉和下咽癌、成人急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、垂体瘤、***癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、基底皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)或韦尔姆斯氏肿瘤(Wilms Tumor)。

本发明式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式具有如下优点：

1.本发明首次发现了式1化合物或其盐、溶剂合物的多种未见报道的无定形形式或结晶形式，所述形式可作为后续药物开发、制剂开发和生产的重要基础。

2.本发明通过大量的实验与筛选，挑选出形式V、VI、XI和XVI作为候选对象。所述形式V、VI、XI和XVI的物理稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，继而可以开发成适合临床使用和商业化生产的剂型。而且其制备方法简便、重现性好、具备较高的开发价值。

附图说明

图1为式1化合物硫酸盐无定形形式I的XRD图。

图2为式1化合物硫酸盐无定形形式I的TGA图。

图3为式1化合物硫酸盐无定形形式I的DSC图。

图4为式1化合物硫酸盐无定形形式I的DVS图。

图5为式1化合物硫酸盐无定形形式I的等温吸附曲线。

图6为式1化合物盐酸盐无定形形式II的XRD图。

图7为式1化合物盐酸盐结晶形式III的XPRD图。

图8为式1化合物盐酸盐结晶形式III的TGA图。

图9为式1化合物盐酸盐结晶形式III的DSC图。

图10为式1化合物盐酸盐结晶形式IV的XPRD图。

图11为式1化合物马来酸盐结晶形式V的XPRD图。

图12为式1化合物马来酸盐结晶形式V的TGA图。

图13为式1化合物马来酸盐结晶形式V的DSC图。

图14为式1化合物马来酸盐结晶形式V的DVS图。

图15为式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI的XPRD图。

图16为式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI的TGA图。

图17为式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI的DSC图。

图18为式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI的DVS图。

图19为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII的XRD图。

图20为式1化合物钠盐无定形形式VIII的XRD图。

图21为式1化合物钠盐无定形形式VIII的TGA图。

图22为式1化合物钠盐无定形形式VIII的DSC图。

图23为式1化合物钠盐无定形形式VIII的DVS图。

图24为式1化合物钾盐无定形形式IX的XRD图。

图25为式1化合物钾盐无定形形式IX的TGA图。

图26为式1化合物钾盐无定形形式IX的DSC图。

图27为式1化合物钾盐无定形形式IX的DVS图。

图28为式1化合物结晶形式X的XPRD图。

图29为式1化合物结晶形式X的TGA图。

图30为式1化合物结晶形式X的DSC图。

图31为式1化合物结晶形式X的DVS图。

图32为式1化合物一水合物结晶形式XI的XPRD图。

图33为式1化合物一水合物结晶形式XI的TGA图。

图34为式1化合物一水合物结晶形式XI的DSC图。

图35为式1化合物一水合物结晶形式XI的DVS图。

图36为式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式XII的XPRD图。

图37为式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式XII的TGA图。

图38为式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式XII的DSC图。

图39为式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII的XPRD图。

图40为式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII的TGA图。

图41为式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII的DSC图。

图42为式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV的XPRD图。

图43为式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV的TGA图。

图44为式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV的DSC图。

图45为式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV的XPRD图。

图46为式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV的TGA图。

图47为式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV的DSC图。

图48为式1化合物无定形形式XVI的XRD图。

图49为式1化合物无定形形式XVI的TGA图。

图50为式1化合物无定形形式XVI的DSC图。

图51为式1化合物无定形形式XVI的DVS图。

图52为式1化合物结晶形式XVII的XRD图。

图53为式1化合物结晶形式XVII的TGA图。

图54为式1化合物结晶形式XVII的DSC图。

图55为式1化合物结晶形式XVII的DVS图。

图56为式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII的XRD图。

图57为式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII的TGA图。

图58为式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII的DSC图。

图59为式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX的XRD图。

图60为式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX的TGA图。

图61为式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX的DSC图。

图62为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX的XRD图。

图63为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX的TGA图。

图64为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX的DSC图。

图65为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI的XRD图。

图66为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI的TGA图。

图67为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI的DSC图。

图68为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII的XRD图。

图69为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII的TGA图。

图70为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII的DSC图。

图71为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII的XRD图。

图72为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII的TGA图。

图73为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII的DSC图。

图74为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV的XRD图。

图75为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV的TGA图。

图76为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV的DSC图。

图77为式1化合物硫酸盐结晶形式XXV的XRD图。

图78为式1化合物硫酸盐结晶形式XXV的TGA图。

图79为式1化合物硫酸盐结晶形式XXV的DSC图。

图80为式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI的XRD图。

图81为式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI的TGA图。

图82为式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI的DSC图。

具体实施方式

实施例

下列实施例中，所述的实验方法为按照常规条件或常规测试条件完成，实施例所用的化合物通过市售或自制的方法获得。

实施例1：式1化合物硫酸盐无定形形式I的制备

称取式1化合物(100mg)加入0.4mL异丙醇超声溶清，称取18mg浓硫酸(约1.2当量)溶于0.2mL异丙醇中，将酸溶液加入到样品溶液中，室温搅拌过夜后添加3.0mL异丙醇继续搅拌3天后，体系为乳浊液，离心30分钟以上可分离得到固体，固体在50℃下干燥，得到式1化合物硫酸盐无定形形式I。

实施例2：式1化合物盐酸盐无定形形式II的制备

称取式1化合物(100mg)，加入0.4mL丙酮超声溶清，称取18mg浓盐酸(约1.2当量)溶于0.2mL丙酮中，将酸溶液加入到样品溶液中，室温搅拌过夜，体系粘稠，添加3.0mL丙酮继续搅拌过夜，离心，固体在50℃下过夜，得到式1化合物盐酸盐无定形形式II。

实施例3：式1化合物盐酸盐结晶形式III的制备

称取式1化合物(100mg)，加入1.6mL乙酸乙酯并升温至65℃溶清，称取19mg浓盐酸(约1.2当量)溶于0.2mL乙酸乙酯，将酸溶液加入到样品溶液中，添加2.0mL乙酸乙酯并保持65℃搅拌10分钟后，停止加热，自然降至室温搅拌2天后，离心，固体在50℃下干燥，得到式1化合物盐酸盐结晶形式III。

实施例4：式1化合物盐酸盐结晶形式IV的制备

称取式1化合物盐酸盐结晶形式III升温至180℃脱溶剂得到无水物式1化合物盐酸盐结晶形式IV，晶态较差。

实施例5：式1化合物马来酸盐结晶形式V的制备

称取式1化合物(100mg)，加入0.8mL乙酸乙酯并升温至65℃，称取22mg马来酸(约1.2当量)，65℃下溶于0.2mL乙酸乙酯，将酸溶液加入到样品溶液中，保温搅拌1小时后，停止加热，自然降至室温搅拌过夜，大量固体析出，离心，固体在50℃下干燥，得到式1化合物马来酸盐结晶形式V。

实施例6：式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI的制备

称取式1化合物(100mg)，加入0.4mL丙酮超声溶清，称取38mg浓度40％的氢溴酸(约1.2当量)溶于0.2mL丙酮，将酸溶液加入到样品溶液中，室温搅拌过夜后大量混浊，添加0.4mL丙酮，继续搅拌5小时后离心，固体在50℃下干燥，得到式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI。

实施例7：式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII的制备

称取式1化合物(100mg)，加入0.4mL异丙醇超声溶清，称取22.mg甲磺酸(约1.2当量)，加入0.2mL异丙醇溶解，将酸溶液加入到样品溶液中，4℃下搅拌3天未有固体析出，加入1.0mL异丙醚及0.4mL异丙醇，体系大量浑浊，室温搅拌6小时后离心，固体在50℃下干燥，得到式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII。

实施例8：式1化合物钠盐无定形形式VIII的制备

称取式1化合物(100mg)，加入0.4mL乙醇超声溶清，加入7.5mg氢氧化钠固体(约1.2当量)，室温搅拌溶清，搅拌过夜无固体析出，加入2.0mL异丙醚，大量固体析出，继续搅拌过夜后离心，固体在50℃下干燥，得到式1化合物钠盐无定形形式VIII。

实施例9：式1化合物钾盐无定形形式IX的制备

称取式1化合物(100mg)，加入0.4mL乙醇超声溶清，加入13mg氢氧化钾固体(约1.2当量)，室温搅拌溶清，搅拌过夜无固体析出，加入2.0mL异丙醚，室温搅拌过夜，有固体析出，添加2.0mL异丙醚继续搅拌3小时后离心，固体在50℃下干燥，得到钾盐无定形形式IX。

实施例10：式1化合物结晶形式X的制备

称取式1化合物(100mg)，加入2.0mL乙酸异丙酯置于4℃条件下搅拌4天，室温晾干得到式1化合物结晶形式X。

实施例11：式1化合物一水合物结晶形式XI的制备

称取式1化合物(100mg)，加入2.0mL异丙醚置于4℃条件下搅拌4天，室温晾干得到式1化合物一水合物结晶形式XI。

实施例12：式1化合物二三氟乙醇结晶形式XII的制备

称取式1化合物(100mg)，置于装有5.0mL三氟乙醇的瓶中室温静置7天，得到式1化合物二三氟乙醇结晶形式XII。

实施例13：式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII的制备

称取式1化合物(100mg)，加0.6mL乙腈和0.3mL二甲亚砜，置于40℃条件下晶浆1天，取固体室温晾干得到式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII。

实施例14：式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV的制备

称取式1化合物(100mg)，加1.0mL乙酸乙酯超声溶清，将清液滴加到10.0mL甲基环己烷中，立即析出固体，继续搅拌5分钟后，离心，得到式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV。

实施例15：式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV的制备

称取式1化合物(50mg)，置于装有3.0mL四氢呋喃的瓶中室温静置3天，得到式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV。

实施例16：式1化合物无定形形式XVI的制备

称取式1化合物(50mg)，加入0.2mL甲醇，室温静置3天，得到式1化合物无定形形式XVI。

实施例17：式1化合物结晶形式XVII的制备

称量100mg的式1化合物到20mL的玻璃瓶中，加入9.5mL纯乙腈后，摇晃10s，化合物逐渐溶解，放置一段时间，析出大量固体。加入搅拌子搅拌过夜后离心，弃去上清液，得到式1化合物结晶形式XVII。

实施例18：式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII的制备

称量40-50mg的化合物盐酸盐无定形形式II到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，添加500μl四氢呋喃，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥，得到式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII。

实施例19：式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX的制备

称量1.0g的式1化合物到40mL的玻璃瓶中，加入10mL的丙酮溶解后，再加入230.6mg的氢溴酸(2mL丙酮稀释)，过夜搅拌后没有析出，加入10mL的反溶剂乙酸乙酯后析出固体，样品溶液继续搅拌1天后，快速离心，残留固体置于真空下(-0.1MPa,40℃)干燥，得到式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX。

实施例20：式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX的制备

称量40-50mg的式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，添加500μl甲醇，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥，得到式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX。

实施例21：式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI的制备

称量40-50mg的式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，添加500μl乙腈，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥，得到式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI。

实施例22：式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII的制备

称量40-50mg的式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后添加500μl四氢呋喃，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥，得到式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII。

实施例23：式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII的制备

称量40-50mg的式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后添加500μl乙醇，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥，得到式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII。

实施例24：式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV的制备

称量40-50mg的式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后添加500μl 1,4-二氧六环，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥，得到式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV。

实施例25：式1化合物硫酸盐结晶形式XXV的制备

称量40-50mg的式1化合物硫酸盐无定形形式I到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后添加500μl甲醇，所得溶液在室温下挥发后，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥，得到式1化合物硫酸盐结晶形式XXV。

实施例26：式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI的制备

称量40-50mg的式1化合物硫酸盐无定形形式I到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后添加500μl四氢呋喃，所得混悬液在40℃下搅拌3天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥，得到式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI。

实施例27：式1化合物形式I-XXVI的鉴定表征

所使用仪器及其参数如下所述：

XPRD—X射线粉末衍射，采用Bruker D8 Advance Diffractometer对固体进行表征。铜靶波长为

的Kα辐射(40kV，40mA)，θ-2θ测角仪，Mo单色仪，Lynxeye探测器，检测角度为3-40°2θ/3-30°2θ，步长为0.02°2θ，速度为0.2s/步，检测样品量>2mg。

TGA—热重分析，采用TA Instruments Q500 TGA，检测样品量为1mg-10mg，常用检测方法为Hi-Res sensitivity 3.0，Ramp 10.00℃/min，res 5.0至150.00℃，Ramp 10.00℃/min至350℃。

DSC—差示扫描量热分析，采用TA Instruments Q200 DSC，检测样品量为0.5mg-5mg，气体流速为40mL/min，常用检测方法为Equilibrate，20℃，Ramp 10℃/min至280℃-300℃。

DVS—动态水分吸脱附分析，检测样品量为1mg-10mg，气体流速为10mL/min，常用检测方法为在25℃下平衡，湿度0％，等温90分钟，如果重量百分比小于0.0100，则中止下一个等温试验15.00分钟，每90分钟10％的阶跃湿度至80.00％，如果重量百分比小于0.0100，则中止下一个等温试验15.00分钟，每90分钟阶跃湿度10％至0.00％。

上述XPRD、TGA、DSC、DVS的鉴定表征结果参见附图1-82、表1-15以及相关文字描述部分。

实施例28：结晶形式X和结晶形式XI的竞争性实验

取等量结晶形式X和结晶形式XI样品，混合均匀，取样进行XRD检测。将上述样品平均分为三份，分别加入丙酮/正庚烷(其体积比为1/3v:v)、二氯甲烷/正庚烷(其体积比为1/3v:v)和丙酮/水(其体积比为1/3v:v)的混合溶剂以形成悬浊液，室温下搅拌1-3天，离心取样进行XRD检测，结果显示结晶形式X和结晶形式XI的混合样在三种体系中搅拌均转化为结晶形式XI。室温下最稳形式为结晶形式XI(检测环境湿度46％RH-52％RH)。

实施例29：室温挥发结晶实验

取约5mg式1化合物，加入相应溶剂得到溶清液，放置在室温下自然挥干。对所得的固体进行XPRD表征。具体实验及结果见下表16。

表16

溶剂1	溶剂2	溶剂1/溶剂2(mL)	结果表征
				甲醇		0.2	形式XVI
乙醇		0.2	形式XVI
				丙酮		0.2	形式XVI
乙酸乙酯		0.2	形式XI
				四氢呋喃		0.2	形式XVI
氯仿		0.2	形式XVI
				甲醇	水	1.4/0.2	形式XI
乙醇	水	1.0/0.1	形式XI
				三氟乙醇	水	0.6/0.1	形式XI

实施例30：高温挥发结晶实验

取约5mg式I化合物，加入相应溶剂得到溶清液，放置在40℃下挥干。对所得的固体进行XPRD表征。具体实验及结果见下表17。

表17

实施例31：混合溶剂结晶实验

取约15mg式1化合物，加入溶剂1得到溶清液，在搅拌下缓慢加入溶剂2。析出固体后继续搅拌5分钟，取样进行XPRD表征，若无固体析出、得到油状物或表征结果为无定形形式，则继续搅拌过夜，次日重新进行XPRD表征。具体实验及结果见下表18。

表18

溶剂1	溶剂2	溶剂1/溶剂2(mL)	结果表征
				甲醇	水	0.2/0.2	形式XI
乙醇	水	0.4/0.4	形式XI
				三氟乙醇	水	0.4/0.2	形式XVI
异丙醇	水	0.4/0.6	形式XI
				丙酮	水	0.3/0.4	形式XI
四氢呋喃	水	0.2/0.4	形式XVI
				1,4-二氧六环	水	0.2/0.6	形式XI
乙腈	水	1.5/1.0	形式XI
				二甲基亚砜	水	0.2/0.4	形式XVI
丙酮	正庚烷	0.2/2.0	形式XI

实施例32：加热降温结晶实验

取约15mg式1化合物，50℃-60℃下加入溶剂得到溶清液，保温5分钟后置于冰盐浴中搅拌，析出固体后立刻离心，取固体样进行XRD表征。具体实验及结果见下表19。

表19

实施例33：低温晶浆结晶

取约15mg式1化合物，加入相应溶剂得到悬浮液，在4℃条件下搅拌3小时和7天，分别取悬浮液离心，取固体进行XRD表征，具体实验及结果见下表20。

表20

实施例34：室温晶浆结晶

取约15mg式1化合物，加入相应溶剂得到悬浮液，室温下搅拌3小时和7天。取晶浆后的悬浮液离心，取固体进行XRD表征。具体实验及结果见下表21。

表21

实施例35：高温晶浆结晶

取约15mg式1化合物，加入相应溶剂得到悬浮液，高温下搅拌3小时和7天。取晶浆后的悬浮液离心，取固体进行XRD表征。具体实验及结果见下表22。

表22

实施例36：结晶形式XI引湿性研究

取约10mg结晶形式XI样品进行动态水分吸附(DVS)测试。结论如下表23所述：

表23

名称	引湿增重(80％RH)	DVS前后XRPD
			形式XI	0.01％	未发生改变

上述表明结晶形式XI在储存过程中不易吸收水分，易于保存，可以延长保质期。

实施例37：结晶形式XI的稳定性测试(不同温度、湿度)

将形式XI样品放置在高温、高湿75％RH条件下，于0天/5天/10天/30天取样，考察其含量、有关物质及晶型。其结果如表24所示。

表24

结果显示，形式XI在高温、高湿条件下，于5天、10天、30天分别取样测得的形式XI的含量、纯度几乎未发生变化，表现出较好的稳定性。

实施例38：无定形形式XVI的引湿性测试

取约10mg无定形形式XVI样品进行动态水分吸附(DVS)测试。结论如下表25所述：

表25

名称	引湿增重(80％RH)	DVS前后XRPD
			形式XVI	2.32％	未发生改变

上述表明无定型形式XVI样品在储存过程中不易吸收水分，易于保存，可以具有较长的保质期。

实施例39：无定形形式XVI的稳定性测试

将无定形形式XVI样品放置在60℃、高湿90％RH、光照条件下(光照条件为：4500Lux)，于0天/5天/10天取样，考察其含量、有关物质及晶型。其结果如表26所示。

表26

试验条件	含量(％)	总杂(％)	XPRD
				0天	99.4	0.38	无定形
5天-高湿	102.1	0.40	-
				5天-光照	102.4	0.44	-
5天-60℃	101.7	0.48	-
				10天-高湿	101.1	0.40	无定形
10天-光照	100.4	0.57	无定形
				10天-60℃	99.0	0.54	无定形

实施例40：氢溴酸盐结晶形式VI和马来酸盐结晶形式V引湿性测试

对氢溴酸盐及马来酸盐结晶样品进行动态水分吸附(DVS)测试。结论如下表27所述：

表27

名称	引湿增重(80％RH)	DVS前后XRPD
			氢溴酸盐形式VI	5.1％(有引湿性)	未检测
马来酸盐形式V	1.2％(略有引湿性)	未发生改变

实施例41：盐酸盐的多晶型筛选试验

称量40-50mg的式1化合物到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后分别添加500μl溶剂(如表28所示)，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥。

表28

序号	溶剂	盐酸盐
			-	初始形式	无定形形式II
1	甲醇	无定形形式II
			2	乙醇	无定形形式II
3	异丙醇	无定形形式II
			4	乙腈	无定形形式II
5	丙酮	盐酸盐结晶形式III
			6	乙酸乙酯	无定形形式II
7	乙腈-水＝1-1	一水合物结晶形式XI
			8	四氢呋喃	结晶形式XVIII
9	甲苯	无定形形式II
			10	1,4-二氧六环	无定形形式II

实施例42：氢溴酸盐的多晶型筛选试验

称量40-50mg式1化合物的氢溴酸盐无定形形式XIX到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后分别添加500μl溶剂(如下表29所示)，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥。

表29

实施例43：马来酸盐的多晶型筛选

称量40-50mg的式1化合物的马来酸盐结晶形式V到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后分别添加500μl溶剂(如下表30所示)，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥。

表30

序号	溶剂	马来酸盐
			-	初始形式	结晶形式V
1	甲醇	结晶形式V
			2	乙醇	结晶形式V+一水合物结晶形式XI
3	异丙醇	结晶形式V
			4	乙腈	结晶形式V
5	丙酮	结晶形式V
			6	乙酸乙酯	结晶形式V
7	乙腈-水＝1-1	一水合物结晶形式XI
			8	四氢呋喃	无定形形式XVI
9	甲苯	结晶形式V
			10	1,4-二氧六环	结晶形式V

实施例44：钠盐的多晶型筛选

称量40-50mg式1化合物的钠盐无定形形式VIII到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后分别添加500μl溶剂(如下表31所示)，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥。

表31

序号	溶剂	钠盐
			-	初始形式	无定形VIII
1	甲醇	无定形VIII
			2	乙醇	无定形VIII
3	异丙醇	无定形VIII
			4	乙腈	无定形VIII
5	丙酮	无定形VIII
			6	乙酸乙酯	无定形VIII
7	乙腈-水＝1-1	一水合物结晶形式XI
			8	四氢呋喃	无定形VIII
9	甲苯	无定形VIII
			10	1,4-二氧六环	无定形VIII

实施例45：甲磺酸盐的多晶型筛选

称量40-50mg式1化合物的甲磺酸盐无定形形式VII到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后分别添加500μl溶剂(如下表32所示)，所得混悬液在40℃下搅拌6天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥。

表32

序号	溶剂	甲磺酸盐
			-	初始形式	无定形VII
1	甲醇	结晶形式XXIII
			2	乙醇	结晶形式XXIII
3	异丙醇	无定形VII
			4	乙腈	无定形VII
5	丙酮	无定形VII
			6	乙酸乙酯	无定形VII
7	乙腈-水＝1-1	无定形VII
			8	四氢呋喃	无定形VII
9	甲苯	无定形VII
			10	1,4-二氧六环	结晶形式XXIV

实施例46：钾盐的多晶型筛选

称量40-50mg式1化合物的钾盐无定形形式IX到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后分别添加500μl溶剂(如下表33所示)，所得混悬液在40℃下搅拌3天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥。

表33

序号	溶剂	钾盐
			-	初始形式	无定形IX
1	甲醇	无定形IX
			2	乙醇	无定形IX
3	异丙醇	无定形IX
			4	乙腈	无定形IX
5	丙酮	无定形IX
			6	乙酸乙酯	无定形IX
7	四氢呋喃	无定形IX
			8	甲苯	无定形IX
9	1,4-二氧六环	无定形IX

实施例47：硫酸盐的多晶型筛选

称量40-50mg式1化合物的硫酸盐无定形形式I到4mL的玻璃瓶中，加入搅拌子，然后分别添加500μl溶剂(如下表34所示)，所得混悬液在40℃下搅拌3天后，快速离心，取残余固体于真空干燥箱中(-0.1MPa,25℃)干燥。

表34

序号	溶剂	硫酸盐
			-	初始形式	无定形I
1	甲醇	结晶形式XXV
			2	乙醇	无定形I
3	异丙醇	无定形I
			4	乙腈	无定形I
5	丙酮	无定形I
			6	乙酸乙酯	无定形I
7	乙腈-水＝1-1	无定形I
			8	四氢呋喃	结晶形式XXVI
9	甲苯	无定形I
			10	1,4-二氧六环	结晶形式XXVI

实施例48：盐型筛选的稳定性试验

称量30mg的化合物(马来酸盐结晶形式V)到8mL的玻璃瓶中，然后置于高温(60℃，敞口)，高湿(室温/75％RH，敞口)以及光照(室温，白光：6980lux，紫外282μW/cm²)条件下，于第5、10、30天分别取样进行检测(HPLC，XRD)。

稳定性结果显示，所述马来酸盐结晶形式V在高温、高湿、光照条件下，于5天、10天和30天分别取样测得含量、纯度几乎未发生变化，表现出较好的稳定性。

包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在内的每个参考文献通过引用整体并入本文，如同它们中的每一个被单独并入一样。此外，将会理解的是，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明进行某些改变或修饰，并且这些等同物仍将在由申请所附权利要求所限定的本发明的范围内。

Claims

1.以下式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式：

2.权利要求1所述的形式，其为式1化合物硫酸盐无定形形式I。

3.权利要求2所述的形式，所述式1化合物硫酸盐无定形形式I具有：

1)基本上如图1所示的XRD图；

2)基本上如图2所示的TGA图；和/或

3)基本上如图3所示的DSC图。

4.权利要求1所述的形式，其为式1化合物盐酸盐无定形形式II。

5.权利要求4所述的形式，所述式1化合物盐酸盐无定形形式II具有基本上如图6所示的XRD图。

6.权利要求1所述的形式，其为式1化合物盐酸盐结晶形式III，其特征在于具有：

1)基本上如图7所示的XRPD图；

2)基本上如图8所示的TGA图；和/或

3)基本上如图9所示的DSC图。

7.权利要求1所述的形式，其为式1化合物盐酸盐结晶形式IV，其特征在于具有基本上如图10所示的XRPD图。

8.权利要求1所述的形式，其为式1化合物马来酸盐结晶形式V，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：8.159±0.2°、10.519±0.2°、15.078±0.2°、15.839±0.2°、16.959±0.2°和22.997±0.2°。

9.权利要求8所述的形式，其为式1化合物马来酸盐结晶形式V，其特征在于具有：

1)基本上如图11所示的XRPD图；

2)基本上如图12所示的TGA图；和/或

3)基本上如图13所示的DSC图。

10.权利要求1所述的形式，其为式1化合物氢溴酸盐结晶形式VI，其特征在于具有：

1)基本上如图15所示的XRPD图；

2)基本上如图16所示的TGA图；和/或

3)基本上如图17所示的DSC图。

11.权利要求1所述的形式，其为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII。

12.权利要求11所述的形式，所述式1化合物甲磺酸盐无定形形式VII具有基本上如图19所示的XRD图。

13.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钠盐无定形形式VIII。

14.权利要求13所述的形式，所述式1化合物钠盐无定形形式VIII具有：

1)基本上如图20所示的XRD图；

2)基本上如图21所示的TGA图；和/或

3)基本上如图22所示的DSC图。

15.权利要求1所述的形式，其为式1化合物钾盐无定形形式IX。

16.权利要求15所述的形式，所述式1化合物钾盐无定形形式IX具有：

1)基本上如图24所示的XRD图；

2)基本上如图25所示的TGA图；和/或

3)基本上如图26所示的DSC图。

17.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式X，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：9.080±0.2°、13.820±0.2°、14.262±0.2°、15.543±0.2°和19.160±0.2°。

18.权利要求17所述的形式，其具有基本上如表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图28所示的XRPD图。

19.权利要求17所述的形式，其还具有以下特征：

1)在TGA图中，在10-150℃之间具有2.5±0.5重量％的失重，且分解温度为260±10℃；和/或

2)在DSC图中，在193℃和211℃附近有两个小吸收峰。

20.权利要求17所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图29所示的TGA图；和/或

2)基本上如图30所示的DSC图。

21.权利要求1所述的形式，其为式1化合物一水合物结晶形式XI，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.999±0.2°、11.319±0.2°、11.522±0.2°和17.485±0.2°。

22.权利要求21所述的形式，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.999±0.2°、9.858±0.2°、11.319±0.2°、11.522±0.2°、12.341±0.2°、13.282±0.2°、17.485±0.2°、17.923±0.2°、19.159±0.2°和28.644±0.2°。

23.权利要求21所述的形式，其具有基本上如表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图32所示的XRPD图。

24.权利要求21所述的形式，其还具有以下特征：

1)在TGA图中，在100℃之前有2.4±0.5重量％的失重，且分解温度为262±2℃；和/或

2)在DSC图中，在90℃-140℃有一宽大的吸热峰，样品熔点为243±3℃，熔融后分解。

25.权利要求21所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图33所示的TGA图；和/或

2)基本上如图34所示的DSC图。

26.权利要求1所述的形式，其为式1化合物二三氟乙醇溶剂合物结晶形式XII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.601±0.2°、11.482±0.2°、15.219±0.2°、17.283±0.2°、19.826±0.2°和22.862±0.2°。

27.权利要求26所述的形式，其具有基本上如表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图36所示的XRPD图。

28.权利要求26所述的形式，其还具有以下特征：

1)在TGA图中，在150℃之前有27.7±1.0重量％的失重，且分解温度为264±2℃；和/或

2)在DSC图中，在45℃-150℃有一宽大的吸热峰。

29.权利要求26所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图37所示的TGA图；和/或

2)基本上如图38所示的DSC图。

30.权利要求1所述的形式，其为式1化合物半二甲亚砜溶剂化合物结晶形式XIII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.737±0.2°、9.302±0.2°、9.494±0.2°、15.957±0.2°、17.240±0.2°、17.683±0.2°、18.520±0.2°和19.946±0.2°。

31.权利要求30所述的形式，其具有基本上如表4中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图39所示的XRPD图。

32.权利要求30所述的形式，其还具有以下特征：

1)在TGA图中，在80℃之前有11.2±0.5重量％的失重，在80℃至200℃之间有8.0±0.5重量％的失重，且分解温度为266±2℃；和/或

2)在DSC图中，在80℃-160℃有一宽大的吸热峰，脱溶剂后样品熔点为223±2℃。

33.权利要求30所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图40所示的TGA图；和/或

2)基本上如图41所示的DSC图。

34.权利要求1所述的形式，其为式1化合物半甲基环己烷溶剂化合物结晶形式XIV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：4.134±0.2°、7.102±0.2°、7.981±0.2°、14.301±0.2°和16.701±0.2°。

35.权利要求34所述的形式，其具有基本上如表5中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图42所示的XRPD图。

36.权利要求34所述的形式，其还具有以下特征：

1)在TGA图中，在150℃之前有8.62±0.20重量％的失重，且分解温度为263±2℃；和/或

2)在DSC图中，在45℃-120℃有一宽大的吸热峰。

37.权利要求34所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图43所示的TGA图；和/或

2)基本上如图44所示的DSC图。

38.权利要求1所述的形式，其为式1化合物半四氢呋喃溶剂化合物结晶形式XV，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：7.961±0.2°、8.402±0.2°、12.739±0.2°、13.242±0.2°、17.164±0.2°、17.625±0.2°和19.540±0.2°。

39.权利要求38所述的形式，其具有基本上如表6中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图45所示的XRPD图。

40.权利要求38所述的形式，其还具有以下特征：

1)在TGA图中，在150℃之前有6.8±0.2重量％的失重，且分解温度为265±2℃；和/或

2)在DSC图中，在30℃-150℃有一宽大的吸热峰，且熔点为197℃±2℃。

41.权利要求38所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图46所示的TGA图；和/或

2)基本上如图47所示的DSC图。

42.权利要求1所述的形式，其为式1化合物无定形形式XVI。

43.权利要求42所述的形式，所述式1化合物无定形形式XVI具有基本上如图48所示的XRPD图。

44.权利要求42所述的形式，其还具有以下特征：

1)在TGA图中，在150℃之前有一段2.9±0.1重量％的缓慢失重，且分解温度为265±2℃；和/或

2)在DSC图中无熔融峰。

45.权利要求42所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图49所示的TGA图；和/或

2)基本上如图50所示的DSC图。

46.权利要求1所述的形式，其为式1化合物结晶形式XVII，其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.512±0.2°、9.395±0.2°、11.826±0.2°、12.153±0.2°、13.377±0.2°、13.574±0.2°、15.672±0.2°和20.999±0.2°。

47.权利要求46所述的形式，其具有基本上如表7中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图52所示的XRPD图。

48.权利要求46所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图53所示的TGA图；

2)基本上如图54所示的DSC图；和/或

3)基本上如图55所示的DVS图。

49.权利要求1所述的形式，其为式1化合物盐酸盐结晶形式XVIII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.677±0.2°、11.138±0.2°、16.060±0.2°、20.062±0.2°、20.637±0.2°、和21.559±0.2°。

50.权利要求49所述的形式，其具有基本上如表8中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图56所示的XRPD图。

51.权利要求49所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图57所示的TGA图；和/或

2)基本上如图58所示的DSC图。

52.权利要求1所述的形式，其为式1化合物氢溴酸盐无定形形式XIX，其具有基本上如图59所示的XRPD图。

53.权利要求52所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图60所示的TGA图；和/或

2)基本上如图61所示的DSC图。

54.权利要求1所述的形式，其为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XX，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：5.074±0.2°、11.757±0.2°、13.838±0.2°、16.901±0.2°、20.602±0.2°、和25.440±0.2°。

55.权利要求54所述的形式，其具有基本上如表9中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图62所示的XRPD图。

56.权利要求54所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图63所示的TGA图；和/或

2)基本上如图64所示的DSC图。

57.权利要求1所述的形式，其为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXI，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：8.141±0.2°、8.695±0.2°、12.157±0.2°、12.805±0.2°、13.860±0.2°、和17.263±0.2°。

58.权利要求57所述的形式，其具有基本上如表10中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图65所示的XRPD图。

59.权利要求57所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图66所示的TGA图；和/或

2)基本上如图67所示的DSC图。

60.权利要求1所述的形式，其为式1化合物氢溴酸盐结晶形式XXII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：6.557±0.2°、6.900±0.2°、15.920±0.2°、17.140±0.2°、17.781±0.2°、和19.860±0.2°。

61.权利要求60所述的形式，其具有基本上如表11中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图68所示的XRPD图。

62.权利要求60所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图69所示的TGA图；和/或

2)基本上如图70所示的DSC图。

63.权利要求1所述的形式，其为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIII，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：5.203±0.2°、9.640±0.2°、13.970±0.2°、16.731±0.2°和19.716±0.2°。

64.权利要求63所述的形式，其具有基本上如表12中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图71所示的XRPD图。

65.权利要求63所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图72所示的TGA图；和/或

2)基本上如图73所示的DSC图。

66.权利要求1所述的形式，其为式1化合物甲磺酸盐结晶形式XXIV，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：12.235±0.2°、17.980±0.2°、18.584±0.2°和20.511±0.2°。

67.权利要求66所述的形式，其具有基本上如表13中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图74所示的XRPD图。

68.权利要求66所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图75所示的TGA图；和/或

2)基本上如图76所示的DSC图。

69.权利要求1所述的形式，其为式1化合物硫酸盐结晶形式XXV，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：4.054±0.2°、11.785±0.2°、13.286±0.2°和15.680±0.2°。

70.权利要求69所述的形式，其具有基本上如表14中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图77所示的XRPD图。

71.权利要求69所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图78所示的TGA图；和/或

2)基本上如图79所示的DSC图。

72.权利要求1所述的形式，其为式1化合物硫酸盐结晶形式XXVI，其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰：7.266±0.2°、9.275±0.2°、10.713±0.2°、14.219±0.2°和18.583±0.2°。

73.权利要求72所述的形式，其具有基本上如表15中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图80所示的XRPD图。

74.权利要求72所述的形式，其还具有以下特征：

1)基本上如图81所示的TGA图；和/或

2)基本上如图82所示的DSC图。

75.权利要求1所述的式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物与酸反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。

76.权利要求75所述的方法，其满足以下一项或多项：

所述酸为无机酸或有机酸，所述无机酸优选为盐酸、硫酸或磷酸；所述有机酸优选氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸或琥珀酸；

式1化合物与酸的摩尔比为1:(1-1.5)；

所述有机溶剂为烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、DMF和DMSO中的一种或多种；

式1化合物与有机溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-1mL)；

反应温度为室温至溶剂回流温度；和/或

反应时间为1h-36h。

77.权利要求1所述的式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与有机溶剂混合，再加入酸和有机溶剂的混合液，充分搅拌并过滤。

78.权利要求77所述的方法，其中在加入酸之前的所述混合在搅拌下进行；和/或所述过滤结束后优选包括干燥，所述干燥优选真空干燥，所述干燥的温度优选40-60℃。

79.权利要求1所述的式1化合物盐的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物与碱反应。

80.权利要求79所述的方法，其满足以下一项或多项：

所述有机溶剂为烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂中的一种或多种；

式1化合物与有机溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-1mL)；

所述碱是本领域常用的碱金属氢氧化物，优选LiOH、NaOH、KOH；和/或

式1化合物与碱的摩尔比为1：(1-1.5)。

81.权利要求1所述的式1化合物溶剂合物的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂接触或反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。

82.权利要求81所述的方法，其满足以下一项或多项：

所述溶剂为水、异丙醚、三氟乙醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲基环己烷中的一种或多种；

式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(1-15mL)；

结晶温度为20-50℃；和/或

结晶时间为1-48h。

83.权利要求1所述的式1化合物的无定形形式或结晶形式的制备方法，其包括如下步骤：将式1化合物与溶剂接触或反应，然后制备相应的无定形形式或结晶形式。

84.权利要求83所述的方法，其满足以下一项或多项：

所述溶剂是水或烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂、脂肪烃类溶剂、乙腈、DMF和DMSO中的一种或多种；

式1化合物与溶剂的质量体积比为100mg：(0.1-3mL)；

结晶温度为20-50℃；和/或

结晶时间为1-48h。

85.一种药物组合物，其包含权利要求1-74中任一项所述的式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式，以及药学上可接受的辅料。

86.权利要求1-74中任一项所述的式1化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式或权利要求85所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。

87.权利要求86所述的用途，其中所述疾病是选自以下的癌症：肾上腺皮质癌、晚期癌症、***癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/CNS肿瘤、儿童脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、未知原发性癌症、巨***增生病、***、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金氏病、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、成人急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、垂体瘤、***癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、基底皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或韦尔姆斯氏肿瘤。