CN117603167A - 一种高纯度的d-核糖酸类内酯物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度的D‑核糖酸类内酯物的制备方法，包括：(1)在固体超强酸的催化下，D‑核糖与甲醇进行甲酯化反应，得到化合物1；(2)在碘盐和碱的存在下，化合物1与氯化苄在非质子极性溶剂中进行醚化反应，得到化合物2；(3)在酸催化剂的作用下，化合物2进行水解反应得到化合物3；(4)在TMHPO催化剂和溴化钾的存在下，化合物3与次氯酸钠进行氧化反应，得到2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯。该制备方法路线中间副产物少，产物收率和纯度高，并且操作更加清洁环保。

Description

一种高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法
技术领域
本发明涉及D-核糖酸类化合物的制备，尤其涉及2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯化合物的制备方法，属于化学药物中间体领域。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)，是一种核苷类似物，是核苷类RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)竞争性抑制剂，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。由于瑞德西韦的合成路线较长，瑞德西韦关键中间体的合成尤其重要。2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯化合物是合成瑞德西韦的关键中间体。因此，简化其合成生产工艺技术，降低环保污染和成本是目前首要解决的问题。
CN111393392A报道了瑞德西韦关键中间体2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的合成。通过以D-核糖为起始原料，在甲醇中，用浓硫酸做催化剂，合成甲氧基化合物，之后在饱和氢氧化钠溶液中充分搅拌，加入四氢呋喃和正丁基硫酸氢铵，然后加入溴化苄，合成出苄基保护化合物3，取化合物3溶于四氢呋喃后用浓硫酸催化，回流搅拌过夜处理后，得到化合物4，取化合物4溶于二氯甲烷和水，加入碳酸氢钠和TEMPO，零度下慢慢加入次氯酸钠，升至室温搅拌过夜后处理，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，再经过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到目标产物，整个路线产率达43％。
CN111253348A报道了一种2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，该制备方法中，氧化步骤的使用溴化钠/TEMPO作为催化剂，次氯酸钠作为氧化剂，最后用甲叔醚和正己烷为析晶溶剂，得到产品的纯度可以达到99％以上，但是对于D-核糖酸类内酯物来说，其纯度要求较高，最好能达到99.9％以上，方能很好地满足要求；并且甲酯化反应和水解反应中采用的酸可能会对设备产生腐蚀。
CN103052631B报道了一种2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法使用DMSO/Ac2O作为氧化剂，后处理步骤中需要使用硅胶色谱法纯化。
发明内容
本发明以CN111393392A等资料文献为对象，深入研究发现在甲醇中采用D-核糖为起始原料，采用硫酸做催化剂，容易形成多聚核糖。同时发现制备(2R，3R，4R)-3,4-双(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-5-甲氧基呋喃(化合物2)时虽然采用溴化苄比氯化苄反应活性强，但溴化苄价格昂贵，且气味刺激。另外制备2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(化合物4)，如文献采用过柱子方式提纯，或甲叔醚和正己烷等溶媒重结晶，导致收率和/或纯度偏低。
本发明所要解决的技术问题是提供了一种高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，该制备方法路线中间副产物少，产物收率和纯度高，并且操作更加清洁环保。本发明的甲酯化反应采用固体超强酸替代其他专利报道硫酸或甲磺酸等酸催化剂，在保证了收率的同时减少了对设备的腐蚀。
本发明的技术方案如下：
一种高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，包括：
(1)在固体超强酸的催化下，D-核糖与甲醇进行甲酯化反应，得到化合物1；
(2)在碘盐和碱的存在下，化合物1与氯化苄在非质子型极性溶剂中进行醚化反应，得到化合物2；
(3)在酸催化剂的作用下，化合物2进行水解反应得到化合物3；
(4)在TMHPO催化剂(2,2,6,6-四甲基哌啶醇氮氧自由基)和溴化钾的存在下，化合物3与次氯酸钠进行氧化反应，得到2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯；
本发明以D-核糖为起始原料，采用环保的固体超强酸做催化剂促进D-核糖与甲醇进行甲酯化反应，料液结束过滤回收固体超强酸后的滤液减压蒸干甲醇，然后料液加入非质子型极性溶剂、氯化苄、粉末片碱及催化剂碘盐进行醚化反应。反应结束加水，分出有机相，有机相收集加入固体超强酸和乙酸水解，水解结束，分出有机相。有机相采用同时廉价的TMHPO催化剂和溴化钾，在次氯酸钠氧化下得到2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯。整个路线操作简单，生产污染排放少，可得到高纯度产品，HPLC≥99.9％。
步骤(1)中，作为优选，所述的固体超强酸为固体超强酸HND-580，固体超强酸HND-31，固体超强酸HND-34，全氟磺酸树脂HNF-5W中的一种或者多种；所述甲酯化反应的温度为20℃～35℃，所述甲醇的用量为D-核糖质量的3倍～15倍。
反应结束后，后处理过程如下：
过滤回收固体超强酸，滤液减压蒸馏浓缩，然后加入非质子型极性溶剂溶解后继续减压蒸馏，得到化合物1的溶液，直接进入步骤(2)；
所述的非质子型极性溶剂为DMSO或环丁砜。
回收得到的固体超强酸可以直接套用到下一批次的反应中。
步骤(2)中，
作为优选，所述的碘盐为碘化钠、碘化钾、碘化锂中的一种或者多种，所述的碱为粉末氢氧化钠和粉末氢氧化钾，粒径为D90＝150um～400um；
所述DMSO或环丁砜用量为D-核糖投料量的重量2倍-3倍，所述碘盐用量为D-核糖投料的重量0.001倍-0.1倍；
氢氧化钠或氢氧化钾和氯化苄用量为D-核糖投料量摩尔数的3.3倍-5.0倍；
所述醚化反应的温度为25℃～45℃。
反应结束后，后处理过程如下：
反应完毕，降温至0～20℃，加水淬灭，然后滴加浓盐酸调节反应体系pH至8.0～9.5，然后静置，分层，收集含化合物2有机相，直接进入步骤(3)。
步骤(3)中，
作为优选，所述的酸催化剂为固体超强酸和乙酸的组合，反应过程中pH值为0.1～0.5；固体超强酸为全氟磺酸树脂HNF-5W。通过乙酸和固体超强酸代替现有技术中的硫酸，不仅避免了对设备的腐蚀，还意外地发现能有效缩短反应时间，减少了杂质的产生，对最终产物纯度的提高具有重要的意义。作为更进一步的优选，所述固体超强酸与乙酸的质量比为：0.5～2.0。
所述的水解反应的温度为90℃～100℃，所述水解反应在回流塔柱反应釜中进行，回流比为1：1～2，采用回流塔柱反应釜代替普通的水解釜，也有效提高了反应效率。
反应结束后，降温分层，下层为化合物3，直接进入步骤(4)。
步骤(4)中，
作为优选，所述氧化反应的温度为0℃-10℃，反应的pH值为7.0 -9.0；
所述的TMHPO催化剂的用量为D-核糖投料摩尔数的0.01-0.1倍，所述的溴化钾的用量为D-核糖投料摩尔数的(0.01-0.1倍)；
反应结束后，后处理过程如下：
用盐酸或稀硫酸调pH值到3.0～5.5，加入亚硫酸除去未反应完全的氧化剂，然后静置分成，油层减压浓缩，再加入异丙醇进行重结晶，得到所述的2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯。
所述异丙醇重结晶时，先升温到35～45℃使油状物溶清，然后降温到-5℃～5℃析晶，析晶完成后用异丙醇洗涤，烘干，得到结晶产品。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明采用了新的固体超强酸催化剂来催化D-核糖酸的甲酯化反应，减少副产物如多聚核糖的生成，提高了甲酯化反应收率；用氯化苄代替溴化苄进行醚化反应，降低了成本，减少了刺激气味的产生，同时，保证了反应收率；同时采用固体超强酸催化剂和乙酸作水解催化剂可以减少对设备的腐蚀，并减少了杂质的生成；采用TMHPO催化剂和溴化钾催化氧化反应，简化了后处理操作，提高了该步收率；整个反应路线操作更加简便、环保，并且终产物的收率和纯度更高，纯度可以高达99.9％以上。
附图说明
图1为实施例1得到的产物的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
实施例1
(2R，3S，4R)-四氢呋喃-2-(羟甲基)-5-甲氧基呋喃-3,4-二醇(简称化合物1)制备
称取D-核糖200g(1.33mol)溶于回收的甲醇(水分≤0.1％)2500g，室温搅拌下加入固体超强酸(全氟磺酸树脂HNF-5W，江苏南大合成)催化剂40g，于30℃，反应4小时后取样检测合格后，过滤回收固体超强酸，滤液减压蒸馏浓缩干，然后加入400g环丁砜溶媒溶解后继续减压蒸馏，将甲醇蒸干备用。
(2R，3R，4R)-3,4-双(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-5-甲氧基呋喃(简称化合物2)制备
将化合物1的环丁砜溶液，投入碘化钾3.0g，搅拌，加入300um粉末氢氧化钾224g(4.0mol)，搅拌0℃～5℃搅拌反应0.5小时后，缓慢滴加氯化苄638g(5.05mol)，控制内温30℃～40℃，反应完毕，降温至0℃～20℃。加入1800g水，滴加浓盐酸调节料液体系pH至8.0。静置分层。下层有机相(含化合物2)收集。水层浓缩回收环丁砜套用。
(3R，4R，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(简称化合物3)制备
将上步制备的产物(含化合物2)投入带回流塔柱反应釜中，加入水600g，又加入50g固体超强酸全氟磺酸树脂HNF-5W，50g冰乙酸。加热升温，控制内温在90℃～100℃，塔顶控制回流比1：1，通过塔顶将副产物乙酸和甲醇蒸出。反应8小时后取样检测，反应完全则降温到20℃以下，过滤回收固体超强酸，收集滤液，静置分层，下层为化合物3,水相用100g二氯甲烷萃取一次，分层，收集有机相。
2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(简称化合物4)制备
取上步产物3和有机相(含二氯甲烷萃取液)，加入1000g二氯甲烷和250g水，加入溴化钾3.20g(0.03mol)，TMHPO 4.80g(0.03mol)和碳酸氢钠27g，10℃～16℃下慢慢加入次氯酸钠溶液(770g,有效氯含量约12％)，取样检测反应完全，加入3％硫酸调pH值到3.0，加入8％亚硫酸溶液130g，搅拌10分钟，静置分成，油层减压浓缩二氯甲烷干，加入600g异丙醇溶剂后升温到40℃，油状物溶清，再降温到-5℃～5℃析晶2～3h，过滤，用-5℃的异丙醇洗涤滤饼，减压干燥得到白色结晶产品467.3g(化合物4)，摩尔收率84.2％(以D-核糖计)，HPLC纯度＝99.95％。见图 1 。 核磁数据如下 ：1H-NMR(CDCl3,400Hz)δ:7.30-7.35(m,13H,Ar),7.21-7.23(m,2H ，Ar),4.74-4.70(m,1H),4.62-4.68(m,2H,CH2),4.58-4.59(m,2H,CH2),4.57(m,1H,CH),4.49-4.57(m,2H,CH2),4.29-4.31(m,1H,CH),3.67-3.68(m,2H,CH2)。
实施例2
(2R，3S，4R)-四氢呋喃-2-(羟甲基)-5-甲氧基呋喃-3,4-二醇(简称化合物1)制备
称取D-核糖150g(1mol)溶于回收的甲醇(水分≤0.1％)1500g，室温搅拌下加入固体超强酸(HND-580江苏南大合成)催化剂15g，于35℃，反应5小时后取样检测合格后，过滤回收固体超强酸(HND-580)，滤液减压蒸馏浓缩干，然后加入300g回收的(水分≤1％)DMSO溶媒溶解后继续减压蒸馏，将甲醇蒸干备用。
(2R，3R，4R)-3,4-双(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-5-甲氧基呋喃(简称化合物2)制备
将化合物1的环丁砜溶液，投入碘化钾3.0g，搅拌，加入300um粉末氢氧化钠160g(4mol)，搅拌0℃～5℃搅拌反应0.5小时后，缓慢滴加氯化苄480g(3.8mol)，控制内温30℃～40℃，反应完毕，降温至0℃-20℃。加入1350g水，滴加浓盐酸调节料液体系pH至8.0。静置分层。下层有机相(含化合物2)收集。水层浓缩回收环丁砜，常压蒸出水后，过滤除去氯化钠，环丁砜可套用下一批次。
(3R，4R，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(简称化合物3)制备
将上步制备的产物(含化合物2)投入带回流塔柱反应釜中，加入水600g，加30g冰乙酸，30g固体超强酸全氟磺酸树脂HNF-5W。加热升温，控制内温在90℃～100℃，塔顶控制一定回流比1：2，通过塔顶将副产物乙酸甲醇和甲醇蒸出。反应8小时后取样检测，反应完全则降温到50℃以下，静置分层，下层为化合物3,水相可以套用下一批次。
2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(简称化合物4)制备
取上步产物3溶于700g二氯甲烷和250g水，加入溴化钾2.40g(0.02mol)，TMHPO3.44g(0.02mol)和碳酸氢钠20g，10℃-16℃下慢慢加入次氯酸钠溶液(585g,有效氯含量约12％)，取样检测反应完全，加入3％盐酸调pH值到3.0，加入8％亚硫酸溶液100g，搅拌10分钟，静置分成，油层减压浓缩二氯甲烷干，加入500g异丙醇溶剂后升温到40℃，油状物溶清，再降温到-5℃～5℃析晶2～3h，过滤，用-5℃的异丙醇洗涤滤饼，减压干燥得到白色结晶产品338.5g(化合物4)，摩尔收率80.9％(以D-核糖计)(HPLC＝99.92％)。
对比实施例3
(2R，3S，4R)-四氢呋喃-2-(羟甲基)-5-甲氧基呋喃-3,4-二醇(简称化合物1)制备
称取D-核糖150g(1mol)溶于无水甲醇450g，室温搅拌下加入上一批次回收的固体超强酸(HND-580，江苏南大合成)催化剂50g，于20℃，反应15小时后取样检测合格后，过滤回收固体超强酸(HND-580)，滤液减压蒸馏浓缩干，然后加入450g DMSO溶解后继续减压蒸馏，将甲醇蒸干备用。
(2R，3R，4R)-3,4-双(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-5-甲氧基呋喃(简称化合物2)制备
将化合物1的DMSO溶液，投入碘化锂15g，搅拌，加入(400um)粉末氢氧化钠200g(5mol)，搅拌0℃～5℃搅拌反应0.5小时后，缓慢滴加氯化苄632g(5mol)，控制内温30℃～40℃，反应完毕，降温至0℃～20℃。加入2250g水，滴加浓盐酸调节料液体系pH至7.0。静置，分层。下层有机相(含化合物2)收集。水层浓缩回收DMSO，常压蒸出水后，过滤除去氯化钠，DMSO可套用下一批次。
(3R，4R，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(简称化合物3)制备
将上步制备的产物(含化合物2)投入带回流塔柱反应釜中，加入水600g，加入50g冰乙酸，用约10g硫酸调节体系pH到0.5。加热升温，控制内温在90℃～100℃，塔顶控制回流比1：1，通过塔顶将副产物乙酸甲醇和甲醇蒸出。反应5小时后取样检测，反应完全则降温到50℃以下，静置分层，下层为化合物3。水相可以套用下一批次。
2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(简称化合物4)制备
取上步产物3溶于700g二氯甲烷和250g水，加入溴化钾12.0g(0.1mol)，TMHPO17.2g(0.1mol)和碳酸氢钠20g，10℃～16℃下慢慢加入次氯酸钠溶液(585g,有效氯含量约12％)，取样检测反应完全，加入3％盐酸调PH值到4.5，加入8％亚硫酸溶液100g，搅拌10分钟，静置分成，油层减压浓缩二氯甲烷干，加入500g异丙醇溶剂后升温到40℃，油状物溶清，再降温到-5℃～5℃析晶，过滤，用-5℃的异丙醇洗涤滤饼，减压干燥得到白色结晶产品293g(化合物4)，摩尔收率70.1％(以D-核糖计)，HPLC＝99.93％。
本实施例的水解反应采用了硫酸和乙酸作为酸催化剂，氧化反应采用的TMHPO用量较高，收率反而有所下降，不过纯度仍然保持较高。
对比实施例4
(2R，3S，4R)-四氢呋喃-2-(羟甲基)-5-甲氧基呋喃-3,4-二醇(简称化合物1)制备
称取D-核糖150g(1mol)溶于无水甲醇2250g，室温搅拌下加入固体超强酸(HND-34江苏南大合成)催化剂15g，于35℃，反应5小时后取样检测合格后，过滤回收固体超强酸(HND-34)，滤液减压蒸馏浓缩干，(甲醇脱水回收套用)，然后加入300g DMSO溶解后继续减压蒸馏，将甲醇蒸干备用。
(2R，3R，4R)-3,4-双(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-5-甲氧基呋喃(简称化合物2)制备
将化合物1的DMSO溶液，投入碘化钠0.15g，搅拌，加入150um粉末氢氧化钠132g(3.3mol)，搅拌0℃-5℃搅拌反应0.5小时后，缓慢滴加氯化苄417.7g(3.3mol)，控制内温30～40℃，反应完毕，降温至0～20℃。加入1200g水，滴加浓盐酸调节料液体系pH至9.0。静置，分层。下层有机相(含化合物2)收集。水层浓缩回收DMSO，常压蒸出水后，过滤除去氯化钠，DMSO可套用下一批次。
(3R，4R，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(简称化合物3)制备
将上步制备的产物(含化合物2)投入带回流塔柱反应釜中，加入水500g，10g硫酸，控制体系pH到0.1。加热升温，控制内温在90℃～100℃，塔顶控制回流比1：1，通过塔顶将副产物甲醇蒸出。反应15小时后取样检测，反应完全将物料降温到50℃以下，静置分层，下层为化合物3。水相可以套用下一批次。
2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(简称化合物4)制备
取上步产物3溶于600g二氯甲烷和200g水，加入溴化钾1.2g(0.01mol)，TMHPO1.72g(0.01mol)和碳酸氢钠20g，10℃-16℃下慢慢加入次氯酸钠溶液(585g，有效氯含量约12％)，取样检测反应完全，加入3％盐酸调pH值到5.0，加入8％亚硫酸溶液100g，搅拌10分钟，静置分成，油层减压浓缩二氯甲烷干，加入500g异丙醇溶剂后升温到40℃，油状物溶清，再降温到-5℃～5℃析晶，过滤，用-5℃的异丙醇洗涤滤饼，减压干燥得到白色结晶产品302g(化合物4)，母液减压浓缩一半溶媒，冷却析晶，得到白色结晶产品24g，合计摩尔收率77.9％(以D-核糖计)，HPLC＝99.2％。
本实施例的水解反应只采用了硫酸，未加入冰乙酸，导致水解反应时间延长，杂质增加，得到产品纯度未能达到99.9％以上。

Claims (10)

1.一种高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，包括：
(1)在固体超强酸的催化下，D-核糖与甲醇进行甲酯化反应，得到化合物1；
(2)在碘盐和碱的存在下，化合物1与氯化苄在非质子型极性溶剂中进行醚化反应，得到化合物2；
(3)在酸催化剂的作用下，化合物2进行水解反应得到化合物3；
(4)在TMHPO催化剂和溴化钾的存在下，化合物3与次氯酸钠进行氧化反应，得到2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯；
2.根据权利要求1所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的固体超强酸催化剂为固体超强酸HND-580，固体超强酸HND-31，固体超强酸HND-34，全氟磺酸树脂HNF-5W中的一种或者多种；
所述甲酯化反应的温度为20℃～35℃。
3.根据权利要求1所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应结束后，后处理过程如下：
过滤回收固体超强酸，滤液减压蒸馏浓缩，然后加入非质子型极性溶剂溶解后继续减压蒸馏，得到化合物1的溶液，直接进入步骤(2)；
所述的非质子型极性溶剂为DMSO或环丁砜。
4.根据权利要求1所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碘盐为碘化钠、碘化钾、碘化锂中的一种或者多种，所述的碱为粉末氢氧化钠或粉末氢氧化钾，粒径为150um～400um。
5.根据权利要求1所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述醚化反应的温度为25℃～45℃。
6.根据权利要求1所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应结束后，后处理过程如下：
反应完毕，降温至0～20℃，加水淬灭，然后滴加浓盐酸调节反应体系pH至8.0～9.5，然后静置，分层，收集含化合物2有机相，直接进入步骤(3)。
7.根据权利要求1所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酸催化剂为固体超强酸和乙酸的组合，反应过程中pH值为0.1～0.5；
所述的固体超强酸为全氟磺酸树脂HNF-5W；
所述的水解反应的温度为90℃～100℃，所述水解反应在回流塔柱反应釜中进行，回流比为1：1～2。
8.根据权利要求1所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氧化反应的温度为0℃-10℃，反应的pH值为7.0-9.0。
9.根据权利要求1所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，反应结束后，后处理过程如下：
用盐酸或稀硫酸调pH值到3.0～5.5，加入亚硫酸除去未反应完全的氧化剂，然后静置分成，油层减压浓缩，再加入异丙醇进行重结晶，得到所述的2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯。
10.根据权利要求9所述的高纯度的D-核糖酸类内酯物的制备方法，其特征在于，所述异丙醇重结晶时，先升温到35～45℃使油状物溶清，然后降温到-5℃～5℃析晶，析晶完成后用异丙醇洗涤，烘干，得到结晶产品。
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