CN113149914A - 一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域,提供了一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法。该方法包括:咪达***中间体溶解于有机溶剂,加入路易斯酸和还原剂反应,反应液经萃取和层析获得脱氟杂质粗品,与马来酸成盐得到高纯度脱氟杂质。本发明提供的合成方法仅需一步反应即可获得咪达***中间体脱氟杂质,对优化咪达***的生产工艺参数、深入的研究咪达***的有关物质,提升相关制剂的用药安全性、可靠性和稳定性,以及对原料药生产过程的质量控制有很大的促进作用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,特别涉及一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法。
背景技术
咪达***化学名为8-氯-6-(2-氟苯)-1-甲基-4H-咪唑并(1,5-α)(1,4)苯并二氮杂卓,是由瑞士罗氏公司研发的苯二氮卓类受体激动剂,1983年在英国首次上市。咪达***作为苯二氮卓类可合成临床用药物,不仅具有其他同类药的疗效,而且具有其自身优势,有一定的水溶性,体内半衰期较短,副作用较少。临床上已使用咪达***不同盐基、不同剂型的药品。马来酸盐片剂可用于应用于失眠,焦虑等症状,而咪达***注射剂用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持,ICU病人镇静,椎管内麻醉和局部麻醉辅助用药,可以起到很好的辅助作用,减少其他麻醉剂的用量,为病人更安全的手术提供一定的保证。也见咪达***与丙泊酚、芬太尼联用,其应用前景较为广阔。
咪达***目前工业生产的合成路线如下:
咪达***美国药典标准中限定其脱氟杂质不大于0.2%,咪达***欧洲药典标准中限定其脱氟杂质不大于0.15%,咪达***中国药典标准中限定单个杂质不大于0.2%。分析咪达***的合成路线,咪达***脱氟杂质由中间体7的脱氟杂质在后续反应步骤中反应转化而来。
由于咪达***脱氟杂质来源于中间体7的脱氟杂质,所以需要在制备中间体7步骤优化工艺参数以降低脱氟杂质的产生,或者在中间体7及后续步骤中筛选出有效的精制方法,以达到有效控制成品中咪达***脱氟杂质的含量。寻找一条制备中间体7对应的脱氟杂质的合成方法,获得杂质纯品,对于考查该杂质的产生和控制,在后续制备步骤的去向、消减,从而为制备咪哒***的工艺考查指明方向。同时,咪达***中间体7脱氟杂质也可用于咪达***相关质量研究,如分析方法开发和验证、稳定性考查、生产检测等。
查阅资料,仅有US4280957报道了咪达***中间体7脱氟杂质的简略制备信息,其报道的路线为采用苯环上不含氟的化合物A经过多步反应制备得到。但化合物A不是市场上容易获得的物料,化合物A的制备也至少需要6步,所以整个制备路线可能需要达高10步以上,且某些步骤还需要超过200度的高温反应或高压反应,这些步骤一般在实验室难以实现。
发明内容
针对上述背景,本发明的目的在于提供一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,以咪达***的中间体7直接一步反应经过简单柱层析后获得咪达***中间体7脱氟杂质纯品,其化学名为:7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐,化学结构式如下:
本发明采用以下技术方案:
一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述方法包括以下的步骤:
a. 有机溶剂溶解7-氯-5-(2-氟苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓游离碱,加入路易斯酸,再分批加入还原剂反应;
b. 反应完成后淬灭,反应液调至调至碱性,有机溶剂萃取,浓缩后再经柱层析获得高纯度7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓;
c. 将上步获得的产物溶解于机溶剂中,加入马来酸溶液成盐制备得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述步骤a的反应温度为-10~10℃。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述步骤a和b中所述有机溶剂选自***或四氢呋喃中的一种或多种。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述步骤a中的路易斯酸为三氯化铝,三氯化铝的用量按1.5~2.0摩尔比加入。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述步骤a中的还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾一种或多种,还原剂的用量为4.5~6.0摩尔比。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,步骤b所述柱层析,其层析溶剂选自乙酸乙酯、正己烷和正庚烷的一种或多种。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述步骤c马来酸的用量为2.5~3.0摩尔比。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述步骤c的成盐有机溶剂选自甲醇、乙醇或它们的混合物。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述方法包括如下具体步骤:
a.将咪达***中间体:7-氯-5-(2-氟苯基)-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐,加入3-5倍重量比的水和5-10倍重量比的有机溶剂,加入10%氢氧化钠水溶液调pH值8~9,分层,水层再用5倍有机溶剂萃取,合并有机溶剂,35~45℃减压浓缩出有机溶剂得7-氯-5-(2-氟苯基)-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓游离碱;
b. 向上述步骤所获得游离碱中加入5~10倍的有机溶剂搅拌溶解,分批加入1.5~2.0摩尔比的路易斯酸,搅拌5~10分钟后,控温10~30℃分批加入4.5~6.0摩尔比的还原剂,加毕控温10~30℃反应20~24小时;
c.向上述步骤反应液中滴加入10~20倍重量比的冰水体系淬灭,并加10%氢氧化钠调pH 8~9,萃取分层,有机层浓缩后再进行柱层析分离,收集洗脱液并浓缩获得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓精品;
d. 向上述步骤所获得精品溶于5~10倍有机溶剂,50~60℃加入马来酸溶液,50~60℃搅拌析晶1小时,再冷却至20~30℃析晶1小时后,过滤得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐。
进一步的,上述一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法在咪达***质量检验或控制中的应用。
本发明具有的有益效果。
(1)以咪达***7为原料经过一步反应和简单的柱层析获得,大大简化了中间体7脱氟杂质的制备。
(2)通过本专利得到的中间体7脱氟杂质,按后续制备咪达***的方法可以制备得到咪达***对应的脱氟杂质,该原材料成本低,制备的咪达***脱氟杂质可作为咪达***杂质对照品,具有非常可观的经济价值。
(3)该杂质对于咪达***的质量控制、安全评估、一致性评价有着重要价值。
(4)研究咪达***中间体7的脱氟杂质的产生和控制,对于优化咪达***合成工艺,指导放大生产,有着非常重要的现实意义。
附图说明
附图1:实施例1合成的咪达***中间体7脱氟杂质的液相图谱。
附图2:实施例1合成的咪达***中间体7脱氟杂质的质谱图谱。
附图3:实施例1合成的咪达***中间体7脱氟杂质的氢谱图谱。
附图4:本发明采用一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方案。
具体实施方式:
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述,旨在用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。
按照本发明所述的反应路线进行咪达***中间体7脱氟杂质的制备反应,包括以下步骤:
实施例1
a. 在反应瓶中加入咪达***中间体:7-氯-5-(2-氟苯基)-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐20g,并加入60g水和100g二氯甲烷,滴加入10%氢氧化钠调pH值8~9,水层,水层再用100g二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,再于35~45℃减压浓缩出二氯甲烷,得7-氯-5-(2-氟苯基)-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓游离碱。
b.向上步得到的游离碱中加入100g***搅拌溶解,降温至10~30℃再分批加入7.5g三氯化铝,加毕搅拌5~10分钟后,再控温10~30℃分批加入6.4g硼氢化钠,加毕控温10~30℃反应20小时。然后将反应液滴加入200g冰水中,缓慢用10%氢氧化钠调pH 8~9,分层,有机层浓缩得油状物。
c.取部分油状物进行柱层析分离,洗脱剂为乙酸乙酯:正乙烷=1:8,得0.6g油状物。
d.加入10g甲醇溶解,加入0.6g马来酸和10g甲醇的混合溶液,50~60℃搅拌析晶1小时,再降温至20~30℃析晶1小时,过滤用5g甲醇洗涤,滤饼干燥得黄色固体0.9g,即为咪达***中间体7脱氟杂质,其HPLC杂质纯度为99.2%,附图1、2、3分别为其HPLC图谱、质谱图谱和氢谱图谱。
实施例2
a. 在反应瓶中加入咪达***中间体:7-氯-5-(2-氟苯基)-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐20g,并加入100g水和200g二氯甲烷,滴加入10%氢氧化钠调pH值8~9,水层,水层再用100g二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,再于35~45℃减压浓缩出二氯甲烷,得7-氯-5-(2-氟苯基)-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓游离碱。
b.向上步得到的游离碱中加入50g四氢呋喃搅拌溶解,降温至10~30℃再分批加入10.0g三氯化铝,加毕搅拌5~10分钟后,再控温10~30℃分批加入9.5g硼氢化钾,加毕控温10~30℃反应24小时。然后将反应液滴加入400g冰水中,缓慢用10%氢氧化钠调pH 8~9,再加200g***,萃取分层,有机层浓缩得油状物。
c.取部分油状物进行柱层析分离,洗脱剂为乙酸乙酯:正庚烷=1:10,得0.9g油状物。
d.加入10g甲醇溶解,加入0.9g马来酸和10g甲醇的混合溶液,50~60℃搅拌析晶1小时,再降温至20~30℃析晶1小时,过滤用5g甲醇洗涤,滤饼干燥得黄色固体1.2g,即为咪达***中间体7脱氟杂质。
实施例3
对实施例1制得的咪达***脱氟杂质分别进行氢谱和质谱解析,进一步确认其结构。
(1)核磁共振谱氢谱
A. 标有原子位置的化学结构式:
B. 测试数据及归属
表1供试品的核磁共振氢谱数据及归属
(2) 质谱表2 供试品的质谱测试主要数据及归属
(3)结论
① 供试品质谱确证了其M+H分子离子峰为m/z=286.3,符合咪哒***中间7体脱氟杂质的结构;
② 1H-NMR谱证实了供试品的氢原子类型和位置与咪达***中间体7脱氟杂质结构相符。综上所述:供试品结构与咪达***中间体7脱氟杂质结构一致。确定本发明成功制备了高纯度的咪达***中间体 7脱氟杂质,为咪达***杂质研究提供了便捷可靠的获得途径,对于更深入的研究咪达***的合成工艺参数、质量和相关用药安全性、可靠性、稳定性及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。
Claims (8)
1.一种咪达***中间体脱氟杂质的制备方法,所述杂质为7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐,该方法包括如下步骤:
a. 将7-氯-5-(2-氟苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓溶解在有机溶剂中,加入路易斯酸和还原剂反应;
b. 反应完成后淬灭,反应液调至碱性,有机溶剂萃取,浓缩得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓粗品;
c. 将上步获得的产物溶解于有机溶剂中,加入马来酸溶液成盐制得到7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法,进一步包括将步骤b得到的粗品经柱层析获得高纯度产物。
3.根据权利要求1所述的制备方法,步骤a和b中所述有机溶剂选自***、或四氢呋喃的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,步骤a中所述路易斯酸为三氯化铝。
5.根据权利要求1所述的制备方法,步骤a中所述还原试剂选自硼氢化钠和硼氢化钾的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法,步骤c中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或它们的混合物。
7.根据权利要求2所述的制备方法,所述柱层析,其层析溶剂选自乙酸乙酯、正己烷和正庚烷的一种或多种。
8. 根据权利要求1所述制备方法,具体包括以下步骤: 1) 将咪达***中间体:7-氯-5-(2-氟苯基)-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐,加入3-5倍重量比的水的和5-10倍重量比的有机溶剂中,加入10%氢氧化钠水溶液调pH值8~9后,分层,水层再用5倍有机溶剂萃取,合并有机溶剂,35~45℃减压浓缩出有机溶剂得7-氯-5-(2-氟苯基)-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓游离碱; 2) 向上述步骤所获得游离碱中加入5~10倍的有机溶剂搅拌溶解,分批加入1.5~2.0摩尔比的路易斯酸,搅拌5~10分钟后,控温10~30℃分批加入4.5~6.0摩尔比的还原剂,加毕控温10~30℃反应20~24小时;
3) 向上述步骤反应液滴加入10~20倍重量比的冰水体系中淬灭,并加10%氢氧化钠调pH 8~9,有机溶剂萃取后再进行柱层析分离,收集洗脱液并浓缩获得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓精品; 4) 向上述步骤所获得精品溶于5~10倍有机溶剂,50~60℃下加入马来酸溶液,50~60℃搅拌析晶1小时,再冷却至20~30℃析晶1小时后,过滤得7-氯-5-苯基-2、3-二氢-1H-1,4-苯并氮杂卓双马来酸盐。
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