CN113149907A - 一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮的合成方法，属于有机合成技术领域，以便宜易得的γ‑丁内酯和苯为起始原料，依次合成了2‑溴‑1‑四氢萘酮、2‑溴‑3,4‑二氢‑N‑羟基‑（2H）‑萘亚胺及3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮。该合成方法以γ‑丁内酯和苯为起始原料，分别经过环化反应、溴化反应、成肟反应及贝克曼重排反应得到3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮。本发明具有生产工艺简单、生产成本低、操作简单，三废产生少，环境污染小，更适合工业化生产。

Description

一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法。
背景技术
3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮是合成盐酸贝那普利的重要中间体。盐酸贝那普利是瑞士Giba-Geigy公司开发的一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，主要用于治疗高血压、充血性心力衰竭，具有不良反应少，安全性好的优点。盐酸贝那普利为国家医保乙类产品，是目前中国市场上使用最为广泛的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，为我国临床上治疗高血压的一线药物。
合成3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的关键中间体为为α-四氢萘酮。文献报道的合成α-四氢萘酮的主要方法有三种：
1，以苯丁酸或者苯丁酰氯为起始原料，经过环化反应生成α-四氢萘酮该策略起始原料价格较贵，限制了其应用。
2，以四氢萘为起始原料，以氧气和/或空气为氧化剂，催化体系为三价铁离子，硝酸根离子和N-羟基邻苯二甲酰亚胺三者联用（CN111606791）或者N-羟基邻苯二甲酰亚胺及亚硝酸酯联合催化（CN107011133），但该合成策略一般会有羟基及多氧化产物生成，需要柱层析纯化，这也限制了其规模化生产。
3，以γ-丁内酯及苯为起始原料，在AlCl3催化下合成α-四氢萘酮。该策略原料价格便宜易得，工艺也适合工业化生产。
以α-四氢萘酮为起始原料，合成3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成策略大致分为两种：一种是先成肟，然后进行贝克曼重排反应，最后进行溴化反应得到目标产物。另一种是先进行溴化、成肟反应，随后进行贝克曼重排反应得到目标产物。
1、以α-四氢萘酮为起始原料，先进行成肟反应，随后进行贝克曼重排，最后进行溴化反应得到目标产物。如文献Bio.Med.Chem.2015, 25, 3488, US6777550, US4575503，US4410520及US4473575所述。
路线1
Figure 650840DEST_PATH_IMAGE001
2、以α-四氢萘酮为起始原料，先进行溴化、成肟反应，最后进行贝克曼重排得到目标产物。如文献Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1545, CN105017154，US5677297所述。
路线2
Figure 492894DEST_PATH_IMAGE002
以上两种策略在溴化时，都会用到大量的液溴，首先液溴在使用过程中易挥发，有强烈的毒害性和腐蚀性，会刺激眼睛和呼吸道黏膜。液溴的使用过程中，对设备和人员也提出了更高的要求。其次，液溴反应结束会产生一分子氢溴酸，使废液呈强酸性，这也给废液处理增加了难度。
因此，本领域需要开发出新的，更温和高效的制备3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮现有合成方法中存在的后处理麻烦，收率较低，环境污染大，成本较高等其中一项或多项技术问题。
本发明的技术方案是，提供3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法。
本发明提供一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，以化合物α-四氢萘酮为前体，分别经过溴化、成肟及贝克曼重排反应得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮。其具体合成路线为：
Figure 888104DEST_PATH_IMAGE004
具体包括以下步骤：
1）α-四氢萘酮的合成
向苯中加入三氯化铝，搅拌下加入γ-丁内酯，加毕回流至反应完全，反应完毕后，加入盐酸溶液水解，搅拌0.5-3小时后分层，有机层分别水洗、碱洗、水洗至中性，旋蒸除去苯即可得到粗品，粗品减压蒸馏即可得到α-四氢萘酮；
2）2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的合成
S1.反应瓶中依次加入α-四氢萘酮，HBr溶液、H2O及甲醇，然后向其中加入Oxone，30-35℃反应至完全，静置分出下层有机相；S2.向有机相加入甲醇，然后加入硫酸羟胺，投毕，加水稀释，然后25-40℃保温反应60-90小时，保温反应结束后投入小苏打，25-40℃保温反应40~60小时，过滤，滤饼用水洗，再用甲醇淋洗，得到2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品备用；
3）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成
往反应瓶中加入多聚磷酸，加热升温至60-80℃备用，另取反应瓶加入2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品和甲苯加热到60-85℃溶解，保温静置0.5-1小时后分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液体中，保持75℃-90℃搅拌反应，反应完毕后，冷却至室温后倒出甲苯相，加水，温度保持在20-40℃，搅拌1~3小时，过滤，滤饼分别水洗、饱和碳酸氢钠洗、水洗，滤饼抽干得3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；
4）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的精制
粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，脱色母液过滤，除去甲醇至一半后降温到低于10℃重结晶，过滤后滤饼烘干得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮纯品。
优选地，γ-丁内酯，苯，无水三氯化铝的摩尔比为1:（8~10）:（2~3）。
优选地，步骤1）中，盐酸溶液的浓度为10wt%，盐酸溶液的加入量为苯的质量的1~2倍。
优选地，步骤2）中，α-四氢萘酮，HBr 及Oxone的摩尔比为：1: 2 :（2-2.5），α-四氢萘酮、硫酸羟胺和小苏打的摩尔比为1:1:1.5。
优选地，S1步骤中，水和甲醇的加入质量比为8:9，S2步骤中，水和甲醇的加入质量比为3:5。
优选地，步骤3）中，多聚磷酸的加入量为2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的3－8倍重量，加入的甲苯和水的体积比为3:4。
优选地，活性炭的加入量为3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品质量的15~20%。
本发明的有益效果主要体现在：操作简单，三废产生少，环境污染小，更适合工业化生产。
本发明的优势体现在2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的合成过程中。以HBr取代液溴，降低了工艺操作的难度，同时减少了酸性废水的产生，并可以实现溶剂的循环利用。
附图说明
图1是实施例1中α-四氢萘酮的GC谱图；
图2是实施例1中2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品的HPLC谱图；
图3是实施例1中3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的HPLC谱图；
图4是实施例1中α-四氢萘酮1HNMR谱图；
图5是实施例1中3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的1HNMR谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明的内容及特点，下面结合实施例进一步说明。
实施例1：
一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，过程如下：
（1）α-四氢萘酮的合成
在反应瓶中加入苯(1500 g, 19.2 mol)然后分批加入三氯化铝(774 g，5.81mol), 搅拌下加入γ-丁内酯(200 g, 2.32 mol), 加毕80℃回流反应24小时。备好10wt%的盐酸溶液2500 g，然后分3批加入反应料液，加毕，搅拌1.5小时后，分层，水层为三氯化铝废水，有机层分别以水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，最后水洗至中性。旋蒸除去苯即可得到粗品（粗品为液体）345 g。粗品减压蒸馏即可得到α-四氢萘酮(260 g, 1.78 mol)，其GC图如图1所示，通过图1可知α-四氢萘酮GC纯度为 98.3%，α-四氢萘酮1HNMR谱图如图4所示，1HNMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.02(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48-7.44(m, 1H), 7.29(t,1H, J = 7.2 Hz ), 7.24(d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.96(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.64 (t,2H, J = 6.4 Hz), 2.16-2.10(m, 2H).
（2）2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的合成
反应瓶中依次加入α-四氢萘酮260 g（1.78 mol），HBr (48%, H2O, 3.56 mol)，水（800 g）和甲醇（900 g），室温下分3批加入Oxone (2407 g, 3.92 mol)，控制温度33-35℃开始72小时保温反应。反应完毕，静置分出下层有机相。向其中加入甲醇（1500 g），加入硫酸羟胺(183 g, 1.78 mol) 。投毕，加水900 mL稀释，然后控制30-32℃开始85小时保温反应。保温反应结束投入小苏打（224 g, 2.67 mol），并控制30-32℃继续保温反应50小时。冷却至10℃，过滤，滤饼用水洗，再用30%（v/v）甲醇淋洗，得到2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺湿品固体1500 g（以α-四氢萘酮1.78 mol计，得到约425g 2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺）备用，其HPLC谱图如图2所示，由图2可知，2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品纯度为87.8%。
（3）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成
往反应瓶中加入多聚磷酸(1700 g，4倍重量)，加热升温至65℃备用，另取反应瓶加入2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺湿品1500g, 甲苯9 L加热到80℃溶解，保温静置1小时后分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液体中，保持85℃搅拌反应。反应完毕后，冷却至室温后倒出甲苯相，加水12 L，温度保持在35℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼分别用水、饱和碳酸氢钠、水各洗1次，滤饼抽干得3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮湿品280 g，烘干得粗品225 g.
（4）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的纯化
粗品用甲醇(3 L) 溶解后加入活性炭35 g 脱色，脱色母液过滤，然后除去甲醇至一半后降温到低于10℃重结晶，过滤后滤饼40℃常压烘干得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮纯品(191.5 g，0.80 mol)， HPLC谱图如图3所示，由图3可知，产品纯度为99.5%，3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮1HNMR谱图如图5所示，1H NMR (400MHz, DMSO) : δ10.09(s, 1H), 7.30(dd, 2H, J = 9.2 Hz, 7.6 Hz), 7.18(t, 1H, J =7.6 Hz), 7.05(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.62(dd, 1H, J = 10 Hz, 7.6 Hz), 2.85-2.75(m, 3H), 2.56-2.52 (m, 1H).
上述的实施例结果可用来进一步说明本发明，但并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明实质所做的修饰和等效变换，均应包含在本发明专利的权利要求范围之内。

Claims (7)

1.一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
1）α-四氢萘酮的合成
向苯中加入三氯化铝，搅拌下加入γ-丁内酯，加毕回流至反应完全，反应完毕后，加入盐酸溶液水解，搅拌至分层，有机层分别水洗、碱洗、水洗至中性，旋蒸除去苯即可得到粗品，粗品减压蒸馏即可得到α-四氢萘酮；
2）2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的合成
S1.反应瓶中依次加入α-四氢萘酮，HBr溶液、H2O及甲醇，然后向其中加入Oxone，30-35℃反应至完全，静置分出有机相；S2.向有机相加入甲醇，然后加入硫酸羟胺，投毕，加水稀释，然后25-40℃保温反应60-90小时，保温反应结束后投入小苏打，25-40℃保温反应40~60小时，过滤，滤饼用水洗，再用甲醇淋洗，得到2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品备用；
3）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成
往反应瓶中加入多聚磷酸，加热升温至60-80℃备用，另取反应瓶加入2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品和甲苯加热到60-85℃溶解，保温静置分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液体中，保持75℃-90℃搅拌反应，反应完毕后，冷却至室温后倒出甲苯相，加水，温度保持在20-40℃，搅拌1~3小时，过滤，滤饼分别水洗、饱和碳酸氢钠洗、水洗，滤饼抽干得3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；
4）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的精制
粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，过滤，重结晶，过滤后滤饼烘干得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮纯品。
2.根据权利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于：γ-丁内酯，苯，无水三氯化铝的摩尔比为1:（8~10）:（2~3）。
3.根据权利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于：步骤1）中，盐酸溶液的浓度为10wt%，盐酸溶液的加入量为苯的质量的1~2倍。
4.根据权利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于：步骤2）中，α-四氢萘酮，HBr 及Oxone的摩尔比为：1: 2 :（2-2.5），α-四氢萘酮、硫酸羟胺和小苏打的摩尔比为1:1:1.5。
5.根据权利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于：S1步骤中，水和甲醇的加入质量比为8:9，S2步骤中，水和甲醇的加入质量比为3:5。
6.根据权利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于：步骤3）中，多聚磷酸的加入量为2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的3－8倍重量。
7.根据权利要求1所述的3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于：活性炭的加入量为3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品质量的15~20%，重结晶时的温度低于10℃。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105017154A (zh) * 2015-07-07 2015-11-04 丽水市南明化工有限公司 一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105017154A (zh) * 2015-07-07 2015-11-04 丽水市南明化工有限公司 一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮制备方法
CN105017154B (zh) * 2015-07-07 2017-10-10 浙江博聚新材料有限公司 一种3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2h‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARUN KUMAR MACHARLA等: "Oxidative bromination of ketones using ammonium bromide and oxone®", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 53, no. 2, pages 191, XP028393251, DOI: 10.1016/j.tetlet.2011.11.011 *

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