CN113121531B - N杂吲哚类化合物、其合成方法和医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开如式(I)所示的N杂吲哚类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化合物或前药,式中各基团的定义详见说明书。此外,本发明还公开了包含噶化合物的药物组合物,及其在制备抑制BRD4‑BD1蛋白的抑制剂中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域,特别是涉及一种N杂吲哚类化合物、N杂吲哚类化合物合成方法和N杂吲哚类化合物在医药上的用途。
背景技术
DNA编码化合物(DNA encoded Library,DEL)通过组合化学,聚合酶链式反应Polymerase chain reaction,PCR)与高通量二代测序(Next generation sequencing,NGS)的应用可以高效推断化合物的分子组成。因此,DEL正逐渐成为新型苗头化合物发现的重要手段。
溴结构域(Bromodomain,BRD)是组蛋白中乙酰化赖氨酸的“Reader”,是唯一可以识别并结合组蛋白乙酰化赖氨酸的蛋白结构域。现已知在人类基因组中存在61种溴结构域编码,它们存在于46种不同的蛋白质中。根据结构相似性,溴结构域被分为八个家族。其中,BRD4-BD1蛋白与多种疾病(肺癌,卵巢癌,乳腺癌,NUT midline carcinoma,***癌,HIV-1以及各种炎症疾病等)的发生、发展密切相关,已成为多种疾病治疗的新靶点。
因此,开发选择性抑制BRD4-BD1蛋白的抑制剂是一个较好的方向,开发对BRD4-BD1蛋白的抑制活性更好、选择性好、可用于治疗、预防以及缓解由BRD4-BD1蛋白介导的疾病的药物具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于,提供一种结构新颖的N杂吲哚类化合物,其作为BRD4-BD1蛋白抑制剂具有活性好的优点。
为解决上述技术问题,第一方面,本发明提供一种如式(I)所示的N杂吲哚类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化合物或前药:
式I中:
R1为氢、C3~C7环烷基、取代或未取代的C1~C6烷基、取代或未取代的芳环基、取代或未取代的5~6元杂芳环基、取代或未取代的苯并5~6元杂芳环基、取代或未取代的5~6元杂环烷基、取代或未取代的苯并5~6元杂环烷基、取代或未取代的C1~C6烷基-羰基、取代或未取代的芳环基-羰基、取代或未取代的5~6元杂芳环基-羰基、取代或未取代的苯并5~6元杂芳环基-羰基、取代或未取代的5~6元杂环烷基-羰基、取代或未取代的苯并5~6元杂环烷基-羰基;R1中,所述取代是指被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氰基、C1~C3烷基、卤代的C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、卤代的C1~C3烷氧基的取代基取代;
R2为氢、C1~C6烷基。
具体地,所述芳杂环基或杂环基含有1至3个选自N、O、S的杂原子。
具体地,所述芳环基选自下组:苯基、或萘基。
具体地,所述5~6元芳杂环基选自下组:吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。
具体地,所述苯并5~6元杂芳环基选自下组:苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基。
具体地,所述5~6元杂环基选自下组:吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、或二氧五环基。
具体地,所述苯并5~6元杂环基选自下组:苯并二氧六环、或苯并二氧五环。
具体地,所述C1~C6烷基选自下组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、或正己基。
具体地,所述C5~C7环烷基选自下组:环戊基、环己基、或环庚基。
具体地,所述C3~C6环烷基选自下组:环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
一种N杂吲哚类化合物,为2-(1-(5-(3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)戊酰基)-3-氧哌嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺。
一种N杂吲哚类化合物,为2-异丙基-N-(1-((5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(5-(2-(2-(甲基氨基)-2-氧乙基)-3-氧哌嗪-1-基)-5-氧戊基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)异烟酰胺。
第二方面,本发明还提供了一种药物组合物,其包含前述的第一方面所述的化合物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药,以及任选的药学上可接受的载体。
第三方面,本发明还提供以下制药用途:
前述的第一方面所述的化合物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备抑制BRD4-BD1蛋白的抑制剂中的用途。
前述的第一方面所述的化合物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备治疗、预防以及缓解由BRD4-BD1蛋白介导的疾病的药物中的用途。其中,由BRD4-BD1蛋白介导的疾病,包括肺癌,卵巢癌,乳腺癌,NUT midline carcinoma,***癌,HIV-1以及各种炎症疾病等。
本发明提供的N杂吲哚类化合物。通过以下方法得到:针对靶点蛋白进行DNA编码化合物库亲和筛选,根据筛选所富集的DNA编码化合物按照其计算值及测序拷贝数由高到低进行排序,确定潜在的DNA编码苗头化合物的分子序列及结构信息,最后设计去除DNA标签化合物的合成路径,最后合成目标分子。
DEL编码化合物是一种通过融合高通量筛选技术和DNA编码测序技术的新型创新的药物前体筛选技术。该技术一方面大大的降低了药物发现环节的经济和时间成本,另一方面大大提高了候选化合物的数量。通过利用DEL库平台的筛选,本发明成功的筛选出一种特异性靶向BRD4-BD1蛋白的化合物分子。该类化合物具有相同的核心骨架,如式(I)所示。同时,该类化合物的SPR测试结果中KD值达到了84.5nmol,这显示出了针对由BRD4-BD1蛋白引起的疾病的治疗前景。
药物施用方法
由于本发明化合物具有优异的对BRD4-BD1蛋白的抑制活性,因此本发明化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药,以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由BRD4-BD1蛋白介导的疾病的产品均包含在本申请中。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是:化合物的量足以明显改善病情,而不至于产生严重的副作用。通常,药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂,更佳地,含有10-200mg本发明化合物/剂。
“药学上可以接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和,而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括(但并不限于):口服、瘤内、肠胃外(静脉内、肌肉内)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例知,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药,或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时,是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人),其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量,对于60kg体重的人而言,日给药剂量通常为1~2000mg,优选20~500mg。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的优点主要包括:本发明提供一种式I所示结构的化合物,该化合物对BRD4-BD1蛋白酶具有优异的抑制活性。
本发明化合物制备工艺简单、生产成本低,在和病毒发生、发展密切相关的实验中均显示出良好的阳性结果,因此有望开发成BRD4-BD1蛋白介导的相关疾病(肺癌,卵巢癌,乳腺癌,NUT midline carcinoma,***癌,HIV-1以及各种炎症疾病等)的治疗药物。
术语
术语“芳环基”是指具有芳香性的由碳、氢两种原子组成的基团。优选为具有5元至12元的芳环基,例如选自下组(但不限于):苯基、萘基。
术语“5~6元杂芳环基”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元的芳香基。可选自下组(但不限于):吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基。
术语“苯并5~6元杂芳环基”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子5元至6元的芳香基与苯环稠合的基团。可选自下组(但不限于):苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
术语“5~6元杂环烷基”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子5元至6元的环状基团。可选自下组(但不限于):吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧五环基。
术语“苯并5~6元杂环烷基”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子5元至6元的环状基团与苯环稠合的基团。可选自下组(但不限于):苯并二氧六环、苯并二氧五环。
术语“C1~C6烷基”是指具有1个至6个碳原子的直连或支链的烷基。可选自下组(但不限于):甲基、乙基、正丙基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。
术语“C3~C6环烷基”是指具有3个至6个碳原子的环状基团。可选自下组(但不限于):环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“C5~C7环烷基”是指具有5个至7个碳原子的环状基团。可选自下组(但不限于):环戊基、环己基、环庚基。
术语“C1~C3烷氧基”是指具有1个至3个碳原子的直连或支链的烷氧基。可选自下组(但不限于):甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“卤代的”是指氟代的、氯代的、溴代的、碘代的。
本发明的各个基团可以未取代或取代的,所述取代的是指被选自下组的取代基所取代:羟基、卤素、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、C1~C3烷氧基、卤代的C1~C3烷氧基、氰基、叔丁氨基、-O-(CH2)n-O-;其中,n为1~3之间的整数。所述取代基可取代在各基团的各个位置上。
附图说明
图1为实施例3中化合物I-1和I-2的ASMS验证结果。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述,显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
2-(1-(5-(3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)戊酰基)-3-氧哌嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺化合物(I-1)的合成
步骤1.叔丁基(1-((5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯3的合成
向反应瓶中加入50mL二氯乙烷溶剂,称取1(2.0g,8.89mmol,1.0equiv)加入反应瓶中。然后依次加入2(1.96g,9.78mmol,1.1equiv)和乙酸(5.34mg,88.8umol,5.08uL,0.01eq),最后加入三乙酸硼氢化钠(9.42g,44.4mmol,5.0eq)。反应在室温条件下反应,通过TLC检测反应是否完全。反应结束后,加入H2O(10ml)淬灭反应。反应淬灭后,加入乙酸乙酯(20mL x 2)进行萃取,收集有机相溶液,并用Na2SO4干燥。过滤掉Na2SO4后,将有机溶剂旋干。利用柱层析分离技术进行分离,得到最终产物3.(白色固体,3.30g,7.74mmol,87.09%yield)。
步骤2.乙基2-(1-(5-(5-溴-3-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)戊酰基)-3-氧哌嗪-2-基)乙酸酯5的合成
向反应瓶中加入10mL DMF溶剂,称取3(500mg,1.22mmol,1.0eq)和碳酸铯(1.19g,3.66mmol,3.0eq)加入反应瓶中。然后加入4(640mg,1.83mmol,1.5eq)。反应在60℃条件下反应,通过TLC检测反应是否完全。反应结束后,将有机溶剂旋干得到白色固体粗品。利用柱层析分离技术进行分离,得到最终产物5(黄色液体,320mg,463umol,37.89%yield).
步骤3.叔丁基(1-((5-溴-1-(5-(2-(2-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)-5-氧戊基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯6的合成
将5(320mg,472umol,1.0eq)加入到含有甲胺(48.9mg,472umol,15mL,1.0eq)的反应瓶中。反应在30℃条件下反应4小时,通过TLC检测反应是否完全。反应结束后,将有机溶剂旋干。得到最终产物6的混合物.(320mg,415umol,87.9%yield)。
步骤4.叔丁基(1-((5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(5-(2-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-氧杂哌嗪-1-基)-5-氧戊基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸酯8的合成
向反应瓶中加入4mL二氧六环,称取3(200mg,302umol,1.0eq)和7(106mg,453umol,106uL,1.5eq)加入反应瓶中。然后加入H2O(1mL),碳酸钾(125mg,906umol,3eq)和钯催化剂(48.0mg,60.4umol,0.2eq),反应在80℃条件下反应1.5小时。通过TLC检测反应是否完全。反应结束后,将有机溶剂旋干得到固体粗品。再利用柱层析分离技术进行分离,得到最终产物8(黄色液体,160mg,197umol,65.2%yield)
步骤5.2-(1-(5-(3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)戊酰基)-3-氧哌嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺I-1的合成
向反应瓶中加入8(159mg,230umol,1.0eq),然后加入HCl/乙酸乙酯(4M,1.15mL,20eq)。反应在室温条件下反应,通过TLC检测反应是否完全。反应结束后,加入H2O(15ml)淬灭反应。反应淬灭后,加入CH2Cl2(20mL x 2)进行萃取,收集有机相溶液,并用Na2SO4干燥。过滤掉Na2SO4后,将有机溶剂旋干。利用反相HPLC进行分离,得到最终产物I-1.(白色固体,37.6mg,59.11umol,25.68%yield,98.6%purity,HCl)。
HNMR:δ8.45(s,1H),8.35-8.43(m,2H),8.28(br s,1H),7.99-8.08(m,1H),7.94(br d,J=8.4Hz,1H),7.61(br s,1H),6.69(br d,J=8.8Hz,1H),5.02(br t,J=5.6Hz,0.5H),4.53(br d,J=13.6Hz,0.5H),4.37(br s,2H),4.02-4.26(m,2H),3.86-4.02(m,0.5H),3.69(s,3H),3.46-3.65(m,1H),3.15-3.28(m,2H),3.08(br d,J=13.2Hz,0.5H),2.32-2.85(m,10H),2.10(br s,2H),1.94(br s,2H),1.66-1.89(m,2H),1.41-1.63(m,2H).
实施例2
2-异丙基-N-(1-((5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(5-(2-(2-(甲基氨基)-2-氧乙基)-3-氧哌嗪-1-基)-5-氧戊基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)异烟酰胺I-2的合成
向含有3ml DCM的反应瓶中加入I-1(46.0mg,77.9umol,1eq)和9(19.3mg,117umol,1.5eq),然后加入三乙胺(39.4mg,389umol,54.2uL,5.0eq)和T3P(149mg,234umol,139uL,50%purity,3eq)。反应在室温条件下反应,通过TLC检测反应是否完全。反应结束后,加入H2O(15ml)淬灭反应。反应淬灭后,加入CH2Cl2(20mL x 2)进行萃取,收集有机相溶液,并用Na2SO4干燥。过滤掉Na2SO4后,将有机溶剂旋干。利用反相HPLC进行分离,得到最终产物I-2.(白色固体3.3mg,4.45umol,5.71%yield,99.5%purity)。
实施例3化合物I-1和化合物I-2的ASMS及SPR验证实例
3.1ASMS测试方法:将化合物I-1和化合物I-2分别与等量的BRD4-BD1蛋白在缓冲液中孵育。孵育结束后,利用SEC技术将没有与蛋白结合的小分子和杂质出去。收集剩余的已集合的分子溶液。同时设置未添加蛋白的小分子孵育体系做对照实验。将收集到的溶液取样品测试MS,分子测试结果。
ASMS检测结果如图1所示。图1中ASMS结果显示,跟对照组比较,与蛋白孵育之后的体系中,相应出峰时间都能找到化合物I-1和化合物I-2的信号,因此,可以证明化合物I-1和化合物I-2均表现出针对BRD4-BD1的特异性的吸附。
3.2 SPR测试:通过Hits Tag将BRD4-BD1蛋白固定在NTA传感器芯片表面,以GSK1324726化合物作为阳性对照样品(KD:60.5nM)。GSK1324726的结构如下所示,因为已经被证明对BRD4-BD1蛋白有抑制作用,可将其作为阳性对照样品。
GSK1324726化合物的结构式
通过测试I-1和I-2两种化合物,跟阳性化合物结果对照如表1所示。
表1.化合物I-1和化合物I-2的SPR结果
由表1可知,I-1和I-2均表现出了优异的结合能力,其KD值分别是274nmol和84.5nmol。这说明,以化合物I-1和I-2为代表的特征结构的化合物,具备对BRD4-BD1蛋白很好的抑制活性。
综上所述,上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限定本发明的保护范围,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,皆应包含在本发明的保护范围内。
Claims (5)
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物选自:
2-(1-(5-(3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)戊酰基)-3-氧哌嗪-2-基)-N-甲基乙酰胺;或
2-异丙基-N-(1-((5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(5-(2-(2-(甲基氨基)-2-氧乙基)-3-氧哌嗪-1-基)-5-氧戊基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)异烟酰胺。
3.一种药物组合物,所述药物组合物包含权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制BRD4-BD1蛋白的抑制剂中的用途。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防以及缓解由BRD4-BD1蛋白介导的疾病的药物中的用途。
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