CN113121499A - 奥美拉唑的合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种奥美拉唑的合成方法。本发明所提供的合成方法是由(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶‑2‑基)甲亚磺酸钠反应生成(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶‑2‑基)甲亚磺酸酰氯，再与(6‑甲氧基‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)硼酸进行Suzuki反应，生成奥美拉唑。本发明所提供的奥美拉唑的合成方法是通过易于获得的原料，经过简单且易于操控，反应条件温和，以常用试剂替换丁基锂等高危试剂的合成方法，得到易于纯化且收率稳定的奥美拉唑。本发明还提供了奥美拉唑的合成方法的一种应用，所述合成方法适用于奥美拉唑的合成；所得奥美拉唑用于制备奥美拉唑注射剂。

Description

奥美拉唑的合成方法及应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种苯并咪唑类药物的合成方法,具体地说是一种奥美拉唑的合成方法。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole)，化学式为：
Figure BDA0003016880930000011
化学名为：5-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶基)甲亚磺酰基]1H苯并咪唑，属于苯并咪唑类，为近年国内外临床应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147～150℃。奥美拉唑呈弱碱性，在pH值＝7～9的条件下化学稳定性好。奥美拉唑的抗消化道溃疡作用及其作用机理与其理化性质密切相关。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+/K+-ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显减弱，故奥美拉唑又称为质子泵阻断药。
奥美拉唑最早的合成专利报道于1979年，其传统的合成方法为：
Figure BDA0003016880930000021
目前针对如此繁琐的传统工艺已有很多的工艺改进和优化，在《奥美拉唑生产的工艺路线》(https://wenku.***.com/view/a47ef60433d4b14e842468c9.html)中，较为详尽的介绍了目前较为常用的四种奥美拉唑的合成路线：
路线一：
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7)在碱性条件下，发生williams反应，生成硫醚。在通过间氯过氧苯甲酸和高碘酸钠将硫醚氧化成亚砜，即得奥美拉唑(1)该反应收率在70％以上，其反应式为：
Figure BDA0003016880930000031
虽然路线一收率较高，但是其中所涉及的中间体，制备复杂，收率不稳定。
路线二：
2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(21)与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇(22)反应，合成奥美拉唑(1)其反应式为：
Figure BDA0003016880930000032
虽然与路线一相似，但是其合成困难，原料利用率不高，生产成本较高。
路线三：
4-甲氧基邻苯二胺(12)和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸(23)反应，生成奥美拉唑(1)，其反应式为：
Figure BDA0003016880930000041
路线三虽然所用原料相对简单，但是其后处理复杂，最终产品纯化难度大。
路线四：
5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应，生成奥美拉唑(1)，其反应式为：
Figure BDA0003016880930000042
其中，M＝K+，Na+，Li+；X＝卤素，烷基硫酸根等。
路线四所用的碱金属盐要求在低温条件下，进行反应，其中还需要使用高危化合物丁基锂，反应条件苛刻。
上述合成路线各具优势，但是其中所用的反应条件与生产成本依旧较为苛刻，所以开发一种新的合成路线是有必要的。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种奥美拉唑的合成方法，以达到降低生产成本，简化合成工艺流程，优化反应条件和纯化难度，提高产品收率的目的。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种奥美拉唑的合成方法，它是取(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酸钠和氯化亚砜加入至有机溶剂A中，进行磺酰化反应，反毕浓缩后，得到(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酰氯；
(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酰氯和(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硼酸在有机溶剂B中，与碳酸盐和催化剂进行Suzuki反应，即得奥美拉唑；
其反应式为：
Figure BDA0003016880930000051
作为本发明的限定，所述有机溶剂A为二氯甲烷或三氯甲烷；所述有机溶剂B为1,4-二氧六环；
作为本发明另一种限定，所述磺酰化反应的反应温度为-5～5℃、时间为1～3h；
作为本发明的第三种限定，所述碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述催化剂为1,1'-(双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯或四三苯基膦钯；
作为本发明的第四种限定，所述Suzuki反应的反应温度为60～80℃、时间为2～6h；
本发明还提供一种奥美拉唑的合成方法的应用，所述合成方法用于合成奥美拉唑；所述奥美拉唑用于制备注射用奥美拉唑。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
(1)本发明所提供的奥美拉唑的合成方法工艺简单，易于操控，原料易于获得，中间体经过简单的浓缩处理后可以直接用于Suzuki反应；
(2)本发明所提供的奥美拉唑的合成方法所得到的奥美拉唑易于纯化，收率稳定；
(3)本发明所提供的奥美拉唑的合成方法反应条件温和，不涉及特殊高危试剂，例如易燃化学品丁基锂等，同时所用试剂氯化亚砜易挥发，只需低温减压浓缩即可除去，无需复杂的纯化步骤。
综上所述，本发明所提供的奥美拉唑的合成方法是通过易于获得的原料，经过简单且易于操控，反应条件温和，以常用试剂替换丁基锂等高危试剂的合成方法方法，得到易于纯化、收率稳定的奥美拉唑；
本发明适用于奥美拉唑的合成，所得到的奥美拉唑用于制备奥美拉唑注射剂。
附图说明
下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。
图1为本发明实施例1中奥美拉唑的HPLC。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。
实施例1一种奥美拉唑C1的合成方法
本实施例提供一种奥美拉唑C1的合成方法，其合成方法包括：
S1、称取47.4g(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酸钠加入至150ml二氯甲烷中搅拌，降温至0℃，滴加15ml氯化亚砜，0℃搅拌2h，TLC监测反应，无原料点则为反应终点，反应结束后，减压浓缩至油状，所得38.6g油状物即为(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酰氯(S1收率为83％)，其反应式为：
Figure BDA0003016880930000071
S2、称取38g S1中所得到的(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酰氯加入至200ml1,4-二氧六环中，加入26.3g碳酸钠和35.1g(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硼酸，氮气置换三次后，加入9.6g四三苯基膦钯，升温至60℃，在该温度下持续搅拌4h，TLC监测，原料点消失即为达到反应终点，反应结束后降至室温，加入水和二氯甲烷，室温搅拌0.5h，静置分层，除去水相，保留有机相并浓缩至油状，加入浓度为80％的乙醇加热溶解并持续搅拌，油状物分散均匀后，关闭加热，降温析晶，再经过滤，烘干，即得50.3g奥美拉唑(S2收率为88％，总收率为73％)，取少量奥美拉唑，甲醇溶解后用乙腈稀释，经高效色谱仪(条件根据《中国药典》通则，0512)测得纯度为99.5％(HPLC见图1)，其反应式为：
Figure BDA0003016880930000072
实施例2ˉ6奥美拉唑C2～C6的合成方法
本实施例2～6分别提供一种奥美拉唑C2～C6的合成方法，与实施例1中所提供的奥美拉唑C1的合成方法基本相同，不同仅在部分工艺参数不同，具体工艺参数见表1。
表1：奥美拉唑C2～C6的合成工艺参数表
Figure BDA0003016880930000081
其他参数均与实施例1相同。
对比例1传统奥美拉唑的合成工艺
称取18g 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与33.3g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在碱性条件下，发生williams反应，生成硫醚，经水洗，萃取，柱层析后，再加入34.4g间氯过氧苯甲酸和63.9g高碘酸钠将硫醚氧化成亚砜，即得24.1g奥美拉唑(收率为70％，纯度为98.3％)，其反应式为：
Figure BDA0003016880930000091
对比例2～6传统奥美拉唑的合成工艺
分别采用与对比例1完全相同的合成工艺合成奥美拉唑，所得奥美拉唑的收率分别为78％、80％、71％、68％、73％。由此可以看出，该合成工艺即使完全相同，所得奥美拉唑的收率也不稳定，不同对比例所得的奥美拉唑相差幅度较大。
实验例奥美拉唑的稳定性试验
本实验例的奥美拉唑的稳定性重点考察项目为性状、碱度、溶液的澄清度与颜色、水分、不溶性微粒、可见异物、含量、有关物质、密封性进行检测。
检测条件：长期稳定性试验条件为25℃±2℃、相对湿度60％±10％；
加速稳定性试验条件为40℃±2℃、相对湿度75％±5％。
检测标准及方法，见表2。
表2：奥美拉唑稳定性试验标准及方法
Figure BDA0003016880930000092
Figure BDA0003016880930000101
随机抽取上述应用例所制备的奥美拉唑30份进行稳定性试验，分为两组，每组15份，分别进行长期稳定性测试和加速稳定性测试，长期稳定性测试结果见表3，加速稳定性测试结果见表4。
表3：长期稳定性测试结果
Figure BDA0003016880930000102
Figure BDA0003016880930000111
奥美拉唑经25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件进行长期试验；含量至考察期末有所下降，有关物质略有增加，水分无明显变化，其他各考察项目结果未发现有明显的变化趋势，长期试验结束各考察项目结果均符合规定。
表4：加速稳定性测试结果
Figure BDA0003016880930000112
奥美拉唑经40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件进行加速试验；含量至考察期末有所下降，有关物质略有增加，水分无明显变化，其他各考察项目结果未发现有明显的变化趋势，加速试验结束各考察项目结果均符合规定。
综上所述，加速试验考察至第6个月，长期稳定性试验考察至24月，依据质量标准进行检验，各考察项目结果均符合规定，结果均符合中国药典2015年版二部，根据各质量指标的变化趋势和幅度，考察至24个月也应该符合规定要求。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种奥美拉唑的合成方法，其特征在于：所述合成方法为取(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酸钠和氯化亚砜加入至有机溶剂A中，进行磺酰化反应，反毕浓缩后，得到(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酰氯；
(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲亚磺酰氯和(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硼酸在有机溶剂B中，与碳酸盐和催化剂进行Suzuki反应，即得奥美拉唑；
其反应式为：
Figure FDA0003016880920000011
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂A为二氯甲烷或三氯甲烷；所述有机溶剂B为1,4-二氧六环。
3.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于：所述磺酰化反应的反应温度为-5～5℃、时间为1～3h。
4.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于：所述碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述催化剂为1,1'-(双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(二亚芐基丙酮)钯或四三苯基膦钯。
5.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑的合成方法，其特征在于：所述Suzuki反应的反应温度为60～80℃、时间为2～6h。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的奥美拉唑的合成方法的一种应用，其特征在于：所述合成方法用于合成奥美拉唑；所述奥美拉唑用于制备奥美拉唑注射剂。
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