CN113121429A - 一种c-Met激酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种c-Met激酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体提供了一种由通式I表示的c‑Met激酶抑制剂，经体外抗肿瘤活性筛选实验表明，本发明所述的化合物对人结肠癌细胞(HT29)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人大细胞肺癌细胞(H460)、人胃癌细胞(MKN‑45)四种癌细胞表现出较强的抑制活性，具有较好的临床应用前景。

Description

一种c-Met激酶抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种c-Met激酶抑制剂。
背景技术
间充质上皮细胞转化因子(c-Met)是1980年发现的一种酪氨酸激酶受体，通常通过与其天然配体肝细胞生长因子(HGF)结合而被激活，也称为散点因子(HGF/SF)。HGF与c-Met结合可诱导多种复杂的信号通路，引起细胞增殖、运动、迁移和存活，但是当其发生失调时很可能会导致癌症的产生。因此，c-Met信号通路逐渐成为了靶向治疗癌症的诱人靶点，通过抑制c-Met研发新型抗肿瘤药物，得到了众多科研工作者的广泛关注。目前靶向c-Met信号通路的方法中，直接作用于c-Met激酶ATP结合位点的小分子抑制剂被认为是最有效的治疗药物。在过去十年中，许多c-Met抑制剂已经被报道，如百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)的BMS777607，日本麒麟啤酒公司(Kirin Brewery)的酰基硫脲，安进公司(Amgen)的c-Met抑制剂AM 7，卡博替尼(Cabozantinib)和Foretinib。构效关系表明，该类抑制剂主要由三部分组成，即易与c-Met激酶形成氢键的喹啉骨架(A部分)，可延伸到疏水囊中的芳基片段(B部分)以及中间桥链，其修饰位点主要在喹啉环的7位和中间连接部分。然而，据报道，由于VEGFR相关的副作用，某些具有VEGFR活性的II类c-Met抑制剂，在临床应用中可能会导致对c-Met抑制作用的剂量不足问题。另外，设计合成的激酶抑制剂必须具有良好的激酶选择性，因为抑制特定的激酶会具有产生不良反应的风险。因此，应该开发对VEGFR-2具有良好选择性和副作用最小的新型c-Met抑制剂。此外，随着c-Met激酶抑制剂的大量使用，机体内肿瘤细胞产生继发性的基因突变或亚克隆选择，造成含有新突变基因的耐药性肿瘤细胞的产生和扩增，最终导致肿瘤治疗的失败，即耐药性产生。因此，急需研究并开发具有新型结构的c-Met激酶抑制剂，以寻找解决药物耐药的治疗方法。
哌嗪酰胺片段是一种重要的药效团，能与药物靶标形成氢键相互作用，被广泛应用于抗癌药物的设计中。基于该片段在抗肿瘤药物设计中的应用，本研究试将哌嗪酰胺片段作为c-Met抑制剂的中间桥链部分，以期得到具有较好抗肿瘤活性的先导化合物。
Figure BDA0002368435540000021
发明内容
鉴于现有技术的不足，本申请一方面提供一种c-Met激酶抑制剂。具体而言，本发明提供了一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002368435540000022
其中，R选自苯基；苯基任选被0、1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、烷基或烷氧基。
优选地，所述R选自苯基；苯基任选被0或1个取代基取代；取代基独立选自卤素、C1-C3的卤代烷基、C1-C3烷烃基或C1-C3烷氧基，卤素选自氟、氯和溴中的一种。
进一步优选地，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002368435540000031
本发明的第二方面提供一种式I化合物的制备方法，所述方法包括使式III化合物和式II化合物反应，得到式I化合物的步骤：
Figure BDA0002368435540000032
其中R如前文所定义。
优选地，该合成方法具体包括以下步骤：式II化合物与式III化合物在三光气的作用下反应生成式I化合物。
进一步优选地，式II化合物与三光气的摩尔比为2～3:1；反应所使用的有机溶剂为1,2-二氯乙烷/吡啶混合液。
所述方法还包括还原式IV化合物的硝基得到式II化合物的步骤：
Figure BDA0002368435540000041
优选地，还原式IV化合物所使用的还原剂选自铁粉或锌粉。
所述方法还包括使式VI化合物和式V化合物反应，得到式IV化合物的步骤：
Figure BDA0002368435540000042
优选地，本反应中式VI化合物与式V化合物的摩尔比为1:1.0～1.5。
所述方法还包括使式VII化合物与氯代试剂反应得到式VI化合物的步骤：
Figure BDA0002368435540000043
优选地，本反应中氯代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种。
所述方法还包括使式Ⅸ化合物与式Ⅷ在碱性环境下反应得到式VII化合物的步骤：
Figure BDA0002368435540000044
优选地，碱选自甲醇钠或乙醇钠。
进一步优选地，式Ⅸ化合物与碱的摩尔比为1:1.0～1.2。
以下内容进一步详述本发明式I的化合物的制备方法：
将式II化合物与三光气溶于1,2-二氯乙烷/吡啶混合液，65～80℃反应2～4小时后，加入式III化合物继续反应。
优选地，式II化合物与三光气的摩尔比为2～3:1。
优选地，1,2-二氯乙烷与吡啶的体积比为20:0.5～3。
在一个实施例中，式II化合物与三光气的摩尔比为2.5:1；1,2-二氯乙烷与吡啶的体积比为20:1。
式II化合物的制备包括以下步骤：将式IV化合物溶于质子溶剂中，加热升温后加入饱和NH4Cl溶液和还原剂，加热回流反应。
优选地，质子溶剂选自乙醇、水或二者的混合溶剂；还原剂选自铁粉或锌粉。
在一个实施例中，乙醇与水的体积比为9:1；还原剂为铁粉。
式IV化合物的制备包括以下步骤：将式VI化合物与式V化合物溶于有机溶剂，加热回流反应15～32小时。
优选地，有机溶剂选自氯苯，乙二醇二甲醚，对二甲苯，二苯醚，1,4-二恶烷，吡啶/1,4-二恶烷混合溶剂，NMP/1,4-二恶烷混合溶剂，DMF/吡啶混合溶剂中的一种。
优选地，式VI化合物与式V化合物的摩尔比为1:1.0～1.5；反应时间为28～32小时。
在一个实施例中，式VI化合物与式V化合物的摩尔比为1:1.2；反应时间为30小时。
式VI化合物的制备包括以下步骤：将式VII化合物和氯代试剂溶于反应溶剂中，加热回流反应。
优选地，反应溶剂为POCl3或乙腈。
优选地，式VII化合物和氯代试剂的摩尔比为1:15～28。
优选地，氯代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种。
在一个实施例中，式VII化合物和氯代试剂的摩尔比为1:21.5；氯代试剂为三氯氧磷。
式VII化合物的制备包括以下步骤：将式Ⅸ化合物和碱溶于有机溶剂中，搅拌加入式VIII的二氯甲烷溶液，室温反应。
优选地，式Ⅸ化合物与碱的摩尔比为1:2.0～4.5。
优选地，式Ⅸ化合物与式VIII的摩尔比为1:4～7。
优选地，有机溶剂选自乙二醇二甲醚或二氯甲烷。
在一个实施例中，碱为甲醇钠；式Ⅸ化合物与甲醇钠的摩尔比为1:3；式Ⅸ化合物与式VIII的摩尔比为1:5。
在一个优选方案中，式I化合物的制备方法包括如下步骤：式Ⅸ化合物在碱性条件下与式VIII反应得到式VII化合物，式VII化合物上的羟基经氯代后与式V化合物反应得到式IV化合物，还原式IV化合物上硝基得到式II化合物，最后，式II化合物再与式III化合物反应得到式I化合物。
其合成路线如下：
Figure BDA0002368435540000061
本发明的第三方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四方面提供一种式I化合物作为活性成分制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤选自：结肠癌、肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、***癌、卵巢癌或***癌。
经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，式I的化合物对人结肠癌细胞(HT-29)、人大细胞肺癌细胞(H460)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人胃癌细胞(MKN-45)表现出较强的抑制活性，且部分化合物活性高于对照药物Foretinib。因此，本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物。本发明所述的c-Met激酶抑制剂结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用，具有优良的应用前景。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉(Ⅶ)的制备：
实施例1：
室温条件下将2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮(Ⅸ)(5.85g，30.0mmol)和甲醇钠(4.86g，90.0mmol)溶于50ml二氯甲烷中，磁力搅拌溶清后开始滴加甲酸乙酯(Ⅷ)(11.1g，150.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕，室温下反应8h。TLC检测反应完全后，分别用80ml饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次，洗毕，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液转移至250ml圆底烧瓶中减压浓缩(35℃)，最后得黄色固体，收率：93.2％，HPLC纯度：98.03％。m.p.228-230℃；ESI-HRMS(m/z):228.0721[M+Na]+。
实施例2：
室温条件下将2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮(Ⅸ)(5.85g，30.0mmol)和乙醇钠(9.19g，135.0mmol)溶于50ml乙二醇二甲醚中，磁力搅拌溶清后开始滴加甲酸乙酯(Ⅷ)(13.32g，180.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕，室温下反应6h。TLC检测反应完全后，分别用80ml饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次，洗毕，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液转移至250ml圆底烧瓶中减压浓缩(35℃)，最后得黄色固体，收率92.5％，HPLC纯度98.62％。m.p.228-230℃；ESI-HRMS(m/z):228.0719[M+Na]+。
实施例3：
室温条件下将2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮(Ⅸ)(5.85g，30.0mmol)和甲醇钠(3.24g，60.0mmol)溶于50ml二氯甲烷中，磁力搅拌溶清后开始滴加甲酸乙酯(Ⅷ)(8.88g，120.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕，室温下反应7h。TLC检测反应完全后，分别用80ml饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次，洗毕，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液转移至250ml圆底烧瓶中减压浓缩(35℃)，最后得黄色固体，收率91.7％，HPLC纯度98.83％。m.p.228-230℃；ESI-HRMS(m/z):228.0720[M+Na]+。
实施例4：
室温条件下将2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮(Ⅸ)(5.85g，30.0mmol)和甲醇钠(9.72g，180.0mmol)溶于50ml乙二醇二甲醚中，磁力搅拌溶清后开始滴加甲酸乙酯(Ⅷ)(15.54g，210.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕，室温下反应6h。TLC检测反应完全后，分别用80ml饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次，洗毕，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液转移至250ml圆底烧瓶中减压浓缩(35℃)，最后得黄色固体，收率:88.6％，HPLC纯度:98.50％。m.p.228-230℃；ESI-HRMS(m/z):228.0718[M+Na]+。
实施例5：
室温条件下将2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮(Ⅸ)(5.85g，30.0mmol)和甲醇钠(1.46g，27.0mmol)溶于50ml二氯甲烷中，磁力搅拌溶清后开始滴加甲酸乙酯(Ⅷ)(6.66g，90.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕，室温下反应8h。TLC检测反应完全后，分别用80ml饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次，洗毕，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液转移至250ml圆底烧瓶中减压浓缩(35℃)，最后得黄色固体，收率:82.3％，HPLC纯度:97.78％。m.p.228-230℃；ESI-HRMS(m/z):228.0722[M+Na]+。
实施例6：
室温条件下将2-氨基-4,5-二甲氧基苯乙酮(Ⅸ)(5.85g，30.0mmol)和甲醇钠(4.86g，90.0mmol)溶于50ml乙二醇二甲醚中，磁力搅拌溶清后开始滴加甲酸乙酯(Ⅷ)(22.2g，300.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，滴毕，室温下反应5h。TLC检测反应完全后，分别用80ml饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次，洗毕，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液转移至250ml圆底烧瓶中减压浓缩(35℃)，最后得黄色固体，收率84.5％，HPLC纯度:98.30％。m.p.228-230℃；ESI-HRMS(m/z):228.0721[M+Na]+。
6,7-二甲氧基-4-氯喹啉(Ⅵ)的制备：
实施例7：
将Ⅶ(4.10g，20.0mmol)和POCl3(40ml，0.43mol)溶于干燥乙腈(40ml)中，并将反应瓶置于油浴中加热回流反应4h。TLC检测反应完全后冷却至室温，减压浓缩。向所得残留物中倒入冰水(100ml)并剧烈搅动，后用浓NH4OH调节pH至8，温度控制在20℃以内。混合液用二氯甲烷萃取两次(320ml×2)。合并有机相依次用饱和NaCl水溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得白色固体，收率:68.3％，HPLC纯度:98.11％。m.p.134-136℃；ESI-HRMS(m/z):246.0413[M+Na]+。
实施例8：
将Ⅶ(4.10g，20.0mmol)和PCl3(40ml，0.460mol)溶于干燥乙腈(40ml)中，并将反应瓶置于油浴中加热回流反应5h。TLC检测反应完全后冷却至室温，减压浓缩。向所得残留物中倒入冰水(100ml)并剧烈搅动，后用浓NH4OH调节pH至8，温度控制在20℃以内。混合液用二氯甲烷萃取两次(320ml×2)。合并有机相依次用饱和NaCl水溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得白色固体，收率：66.2％，HPLC纯度：98.06％。m.p.134-136℃；ESI-HRMS(m/z):246.0415[M+Na]+。
实施例9：
将Ⅶ(4.10g，20.0mmol)和PCl5(40ml，0.300mol)溶于干燥乙腈(40ml)中，并将反应瓶置于油浴中加热回流反应7h。TLC检测反应完全后冷却至室温，减压浓缩。向所得残留物中倒入冰水(100ml)并剧烈搅动，后用浓NH4OH调节pH至8，温度控制在20℃以内。混合液用二氯甲烷萃取两次(320ml×2)。合并有机相依次用饱和NaCl水溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得白色固体，收率：65.1％，HPLC纯度：98.97％。m.p.134-136℃；ESI-HRMS(m/z):246.0412[M+Na]+。
实施例10：
将POCl3(51mL，560mmol)加入到化合物Ⅶ(4.10g，20.0mmol)中，并将混合物加热回流反应3小时。反应结束，冷却至室温，后减压浓缩，并在剧烈搅拌下将浅色残余物倒入冰水(100mL)中，用固体NaHCO3调节溶液pH＝8，温度控制在20℃以内，再用CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物。合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤一次，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到灰白色固体，收率：74.3％，HPLC纯度：97.94％。m.p.134-136℃；ESI-HRMS(m/z):246.0413[M+Na]+。
6,7-二甲氧基-4-(2-氟-4-硝基苯氧)喹啉(Ⅳ)的制备：
实施例11：
将Ⅵ(4.46g，20.0mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Ⅴ)(3.79g，24.1mmol)溶于二苯醚(40ml)中，混合物加热回流反应30h。Ⅵ剩余低于5％时即可停止反应。待冷却至室温，减压蒸馏。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，用饱和K2CO3溶液(20ml×2)洗涤两次后再用水(20ml)洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩所得固体经无水乙醇重结晶得淡黄色固体，收率：80.4％，HPLC纯度:98.90％。m.p.161-163℃；ESI-HRMS(m/z):367.0809[M+Na]+。
实施例12：
将Ⅵ(4.46g，20.0mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Ⅴ)(3.14g，20.0mmol)溶于氯苯(40ml)中，混合物加热回流反应32h。Ⅵ剩余低于5％时即可停止反应。待冷却至室温，减压蒸馏。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，用饱和K2CO3溶液(20ml×2)洗涤两次后再用水(20ml)洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩所得固体经无水乙醇重结晶得淡黄色固体，收率:78.9％，HPLC纯度:98.09％。m.p.161-163℃；ESI-HRMS(m/z):367.0811[M+Na]+。
实施例13：
将Ⅵ(4.46g，20.0mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Ⅴ)(4.71g，30.0mmol)溶于乙二醇二甲醚(40ml)中，混合物加热回流反应28h。Ⅵ剩余低于5％时即可停止反应。待冷却至室温，减压蒸馏。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，用饱和K2CO3溶液(20ml×2)洗涤两次后再用水(20ml)洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩所得固体经无水乙醇重结晶得淡黄色固体，收率:77.2％，HPLC纯度:98.79％。m.p.161-163℃；ESI-HRMS(m/z):367.0808[M+Na]+。
实施例14：
将Ⅵ(4.46g，20.0mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Ⅴ)(5.34g，34.0mmol)溶于对二甲苯(40ml)中，再加入DMAP(4.89g，40mmol)混合物加热回流反应30h。Ⅵ剩余低于5％时即可停止反应。待冷却至室温，减压蒸馏。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，用饱和K2CO3溶液(20ml×2)洗涤两次后再用水(20ml)洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩所得固体经无水乙醇重结晶得淡黄色固体，收率：73.5％，HPLC纯度：98.01％。m.p.161-163℃；ESI-HRMS(m/z):367.0811[M+Na]+。
实施例15：
将Ⅵ(4.46g，20.0mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Ⅴ)(6.28g，40.0mmol)溶于1,4-二恶烷(40ml)中，混合物加热回流反应30h。Ⅵ剩余低于5％时即可停止反应。待冷却至室温，减压蒸馏。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，用饱和K2CO3溶液(20ml×2)洗涤两次后再用水(20ml)洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩所得固体经无水乙醇重结晶得淡黄色固体，收率：72.6％，HPLC纯度:98.78％。m.p.161-163℃；ESI-HRMS(m/z):367.0809[M+Na]+。
实施例16：
将Ⅵ(4.46g，20.0mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Ⅴ)(3.79g，24.1mmol)溶于吡啶(30mL)和1,4-二恶烷(15ml)的混合溶剂中，混合物加热回流反应35h。Ⅵ剩余低于5％时即可停止反应。待冷却至室温，减压蒸馏。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，用饱和K2CO3溶液(20ml×2)洗涤两次后再用水(20ml)洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩所得固体经无水乙醇重结晶得淡黄色固体，收率：79.2％，HPLC纯度:98.50％。m.p.161-163℃；ESI-HRMS(m/z):367.0812[M+Na]+。
实施例17：
将Ⅵ(4.46g，20.0mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Ⅴ)(3.79g，24.1mmol)溶于NMP(40mL)和1,4-二恶烷(10mL)的混合溶剂中，混合物加热回流反应30h。Ⅵ剩余低于5％时即可停止反应。待冷却至室温，减压蒸馏。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，用饱和K2CO3溶液(20ml×2)洗涤两次后再用水(20ml)洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩所得固体经无水乙醇重结晶得淡黄色固体，收率：76.8％，HPLC纯度:98.00％。m.p.161-163℃；ESI-HRMS(m/z):367.0810[M+Na]+。
实施例18：
将Ⅵ(4.46g，20.0mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(Ⅴ)(3.79g，24.1mmol)溶于DMF(20mL)和吡啶(20mL)的混合溶剂中，混合物加热回流反应30h。Ⅵ剩余低于5％时即可停止反应。待冷却至室温，减压蒸馏。将残留物溶于二氯甲烷(80ml)，用饱和K2CO3溶液(20ml×2)洗涤两次后再用水(20ml)洗涤一次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩所得固体经无水乙醇重结晶得淡黄色固体，收率：78.4％，HPLC纯度:98.60％。m.p.161-163℃；ESI-HRMS(m/z):367.0807[M+Na]+。
6,7-二甲氧基-4-(2-氟-4-胺基苯氧)喹啉(Ⅱ)的制备
实施例19：
将Ⅳ(6.88g，20.0mmol)溶于乙醇/水(90ml，9:1v/v)中，待油浴温度升至78℃时加入饱和NH4Cl溶液(90ml)和Fe粉(11.17g，0.2mol)，混合液回流5h。TLC检测反应完全后立即过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩得白色固体，收率：90.6％，HPLC纯度：99.06％。m.p.193-195℃；ESI-HRMS(m/z):337.1105[M+Na]+。
实施例20：
将Ⅳ(6.88g，20.0mmol)溶于乙醇(90ml)中，待油浴温度升至78℃时加入饱和NH4Cl溶液(90ml)和Fe粉(11.17g，0.2mol)，混合液回流5h。TLC检测反应完全后立即过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩得白色固体，收率：88.2％，HPLC纯度：99.05％。m.p.193-195℃；ESI-HRMS(m/z):337.1108[M+Na]+。
实施例21：
将Ⅳ(6.88g，20.0mmol)溶于乙醇/水(90ml，1:9v/v)中，待油浴温度升至78℃时加入饱和NH4Cl溶液(90ml)和Zn粉(13.08g，0.2mol)，混合液回流6h。TLC检测反应完全后立即过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩得白色固体，收率：89.6％，HPLC纯度：99.16％。m.p.193-195℃；ESI-HRMS(m/z):337.1109[M+Na]+。
化合物I的制备：
实施例22目标化合物I-a的制备：
将Ⅱ(1.57g，5.0mmol)与三光气(0.59g，2.0mmol)用1,2-二氯乙烷(20ml)/吡啶(1ml)的混合溶液溶解，混合液在75℃下反应3h，随后加入N-苯基哌嗪(5.0mmol)继续反应，TLC检测反应结束后，减压浓缩混合液，柱层析纯化产物得白色固体，得目标化合物I-a，熔点210-211℃。收率：88.2％，HPLC纯度：99.86％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.89(s,1H,-NH-),8.12(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.58(t,J＝16.0Hz,2H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.21(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.15(t,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),6.94-6.80(m,4H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.4,157.6,155.3,151.0,150.9,150.6,149.6,146.0,136.7,133.5,129.6(2C),123.1,121.9,118.2,114.5,114.3(2C),111.1,107.9,106.2,100.7,56.1(2C),52.8(2C),51.6(2C)。
ESI-HRMS(m/z):525.1015[M+Na]+。
实施例23目标化合物I-b的制备(化合物Ⅱ，2)
将Ⅱ(1.26g，4.0mmol)与三光气(0.59g，2.0mmol)用1,2-二氯乙烷(20ml)/吡啶(3ml)的混合溶液溶解，混合液在80℃下反应2h，随后加入1-(4-氯苯基)哌嗪(5.0mmol)继续反应，TLC检测反应结束后，减压浓缩混合液，柱层析纯化产物得白色固体，得目标化合物I-b，熔点159-161℃，收率：87.3％，HPLC纯度:99.81％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:(400Hz,CDCl3)δ:8.91(s,1H,-NH-),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.58(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.21(t,J＝4.0Hz,2H,Ar-H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.89-6.72(t,3H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:159.3,157.7,151.3,155.1,150.7,150.6,147.7,146.2,136.9,133.4,129.7(2C),127.2,123.2,118.4,115.7(2C),114.6,111.5,108.0,106.0,101.1,56.2(2C),53.1(2C),51.7(2C)。
ESI-HRMS(m/z):559.1507[M+Na]+。
实施例24目标化合物I-c的制备(化合物Ⅱ，3)
将Ⅱ(1.88g，6.0mmol)与三光气(0.59g，2.0mmol)用1,2-二氯乙烷(20ml)/吡啶(0.5ml)的混合溶液溶解，混合液在65℃下反应4h，随后加入1-(4-氟苯基)哌嗪(5.0mmol)继续反应，TLC检测反应结束后，减压浓缩混合液，柱层析纯化产物得白色固体，得目标化合物I-c，熔点308-310℃，收率:86.8％，HPLC纯度:99.32％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.90(s,1H,-NH-),8.12(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.59(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.58(t,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.07(t,J＝8.0Hz,3H,Ar-H),6.89-6.71(m,3H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.5,157.4,156.8,154.8,150.9,150.6,150.3,146.2,145.2,136.9,133.4,123.1,118.2,116.4(2C),115.9(2C),114.5,111.1,107.9,106.2,100.7,56.1(2C),52.8(2C),51.6(2C).
ESI-HRMS(m/z):543.0915[M+Na]+。
实施例25目标化合物I-d的制备
将Ⅱ(1.57g，5.0mmol)与三光气(0.59g，2.0mmol)用1,2-二氯乙烷(20ml)/吡啶(0.3ml)的混合溶液溶解，混合液在60℃下反应5h，随后加入1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(5.0mmol)继续反应，TLC检测反应结束后，减压浓缩混合液，柱层析纯化产物得白色固体，得目标化合物I-d，熔点184-186℃，收率:83.6％，HPLC纯度:98.31％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.90(s,1H,-NH-),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.59-7.58(m 2H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.07(t,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),6.89-6.65(m,5H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83-3.81(s,6H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.3,157.7,155.1,152.8,151.3,150.7,150.6,146.3,146.1,137.0,133.1,123.3,117.9,115.3(2C),115.1(2C),114.5,110.8,107.6,106.3,100.5,56.4(2C),55.5,53.1(2C),52.0(2C)。
ESI-HRMS(m/z):555.2019[M+Na]+。
实施例26目标化合物I-e的制备
将Ⅱ(1.57g，5.0mmol)与三光气(0.44g，1.5mmol)用1,2-二氯乙烷(20ml)/吡啶(5ml)的混合溶液溶解，混合液在80℃下反应1h，随后加入1-(4-甲基苯基)哌嗪(5.0mmol)继续反应，TLC检测反应结束后，减压浓缩混合液，柱层析纯化产物得白色固体，得目标化合物I-e，熔点149-151℃，收率:82.2％，HPLC纯度:97.89％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.90(s,1H,-NH-),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.59-7.58(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.30-7.29(m,3H,Ar-H),7.15(t,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.61(t,J＝16.0Hz,2H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.5,158.0,154.8,152.9,151.5,150.7,150.3,146.2,137.3,133.6,126.2(3C),125.1,123.1,117.2,115.5,113.3(2C),111.5,107.0,106.2,101.7,56.1(2C),52.0(2C),50.6(2C)。
ESI-HRMS(m/z):593.2176[M+Na]+。
实施例27目标化合物I-f的制备
将Ⅱ(1.57g，5.0mmol)与三光气(1.18g，4mmol)用1,2-二氯乙烷(20ml)/吡啶(3ml)的混合溶液溶解，混合液在75℃下反应3h，随后加入1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(5.0mmol)继续反应，TLC检测反应结束后，减压浓缩混合液，柱层析纯化产物得白色固体，得目标化合物I-f，熔点182-183℃，收率:83.7％，HPLC纯度:97.37％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.90(s,1H,-NH-),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.59-7.58(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.30-7.29(m,3H,Ar-H),7.15(t,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.61(t,J＝16.0Hz,2H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.5,158.0,154.8,152.9,151.5,150.7,150.3,146.2,137.3,133.6,126.2(3C),125.1,123.1,117.2,115.5,113.3(2C),111.5,107.0,106.2,101.7,56.1(2C),52.0(2C),50.6(2C)。
ESI-HRMS(m/z):593.1809[M+Na]+。
实施例28：目标化合物I-g的合成
与实施例22相同，仅以1-(3-甲氧基苯基)哌嗪代替N-苯基哌嗪。反应所得产物检测数据如下：白色固体，熔点213-215℃，收率82.9％，HPLC纯度：97.63％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.90(s,1H,-NH-),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.59-7.58(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.15-7.07(m,3H,Ar-H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.62(t,J＝16.0Hz,1H,Ar-H),6.38(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),6.17(t,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.74(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.5,159.3,158.7,154.1,151.9,150.7,150.0,146.2,136.0,135.4,131.6,124.1,118.0,114.0,111.6,111.3,106.9,106.1,105.7,100.0,97.0,57.1(2C),55.9,51.8(2C),51.5(2C)。
ESI-HRMS(m/z):555.2024[M+Na]+。
实施例29目标化合物I-h的合成
与实施例22相同，仅以1-(3-氯苯基)哌嗪代替N-苯基哌嗪。反应所得产物检测数据如下：白色固体,熔点219-221℃，收率83.2％，HPLC纯度：98.12％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.91(s,1H,-NH-),8.09(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.59-7.58(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.15-7.06(m,3H,Ar-H),6.95-6.82(t,J＝4.0Hz,3H,Ar-H),6.66(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:163.8,159.0,157.7,155.1,151.3,151.2,150.7,150.6,145.2,136.9,133.4,130.2,123.7,118.2,114.5,110.1,110.0,108.2,107.5,104.2,101.8,100.1,56.9(2C),52.9(2C),52.6(2C).
ESI-HRMS(m/z):559.1509[M+Na]+
实施例30目标化合物I-i的合成
与实施例22相同，仅以1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替N-苯基哌嗪。反应所得产物检测数据如下：白色固体，熔点211-213℃，收率84.6％，HPLC纯度：98.07％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.92(s,1H,-NH-),8.11(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.59-7.58(m,2H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.07(t,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),6.89-6.70(m,5H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.86(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:162.2,159.6,155.7,155.1,151.0,150.7,149.6,146.2,141.9,137.2,133.8,125.1,123.0,122.8,120.9,118.2,114.5,113.5,112.1,110.3,107.3,106.2,101.7,56.1(2C),56.0,52.1(2C),51.1(2C)。
ESI-HRMS(m/z):555.2023[M+Na]+。
实施例31目标化合物I-j的合成
与实施例22相同，仅以1-(2-氯苯基)哌嗪代替N-苯基哌嗪。反应所得产物检测数据如下：白色固体，熔点189-201℃，收率81.9％，HPLC纯度：97.68％。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ:8.90(s,1H,-NH-),8.10(d,J＝8.0Hz,1H,-N＝CH-CH＝),7.59-7.58(m,2H,Ar-H),7.35(dd,J＝5.9Hz,10.1Hz,1H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.07-7.03(t,J＝16.0Hz,2H,Ar-H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.77(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.67(t,J＝4.0Hz,1H,Ar-H),3.92(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.52(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph),3.29(m,4H,-CO-N-[CH2-CH2]2-N-Ph)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.8,157.0,156.1,151.3,150.8,150.7,150.4,146.5,136.6,134.4,131.8,129.5,127.3,125.2,123.5,123.0,119.2,116.5,112.1,107.1,106.3,102.7,56.1(2C),52.6(2C),51.7(2C)。
ESI-HRMS(m/z):559.1576[M+Na]+。
化合物I-a～I-j的细胞毒活性的试验方法及结果
为了研究本次实验中所合成的目标化合物抑制肿瘤细胞增殖的能力，我们测定了本发明化合物对人结肠癌细胞(HT-29)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人大细胞肺癌细胞(H460)、人胃癌细胞(MKN-45)四种肿瘤细胞的体外细胞毒性，并以Foretinib作为阳性对照。实验采用的检测方法是标准的MTT法。
实验方法具体为：
从液氮中取出细胞冻存管，于39℃快速融化，并转移至15mL离心管中，加入含10％FBS的培养液10mL，离心5min(1000rpm)，后去除培养基，重新加入含10％FBS和双抗的培养液，转移至培养瓶中培养。取对数生长期细胞，去除培养瓶中的培养液，用PBS润洗细胞一次，胰酶消化离心收集，用含10％胎牛血清的培养基重悬，计数并调整到合适浓度(细胞密度5×104个/mL，细胞活力﹥90％)，将细胞悬液加入到每孔100μL的96微孔板中。目标化合物均用DMSO稀释成20μL溶液，将待测目标化合物用DMSO 3倍梯度稀释。分别取5μL稀释好的化合物溶液加入到495μL含10％FBS的培养基中，配制成待测化合物。取100μL含待测化合物的溶液加到96微孔板相应孔中，在二氧化碳细胞培养箱中培养72h。去除培养基，每孔加入0.3mg·mL-1MTT工作液(0.002 65mg·mL-1PMS)150μL，在二氧化碳培养箱中放置2h。96微孔板于振荡器中震荡5min，用酶标仪读取吸光值A450(450nm)。所有试验设3个平行组或重复三次。最后，计算待测化合物的半数抑制浓度(IC50)。
化合物I-a～I-j对人结肠癌细胞(HT29)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人大细胞肺癌细胞(H460)、人胃癌细胞(MKN-45)四种癌细胞增殖抑制的体外毒性试验结果见表1。
表1
Figure BDA0002368435540000161
Figure BDA0002368435540000171
注：(1)筛选方法：MTT法；(2)作用时间：72小时。(3)*P＜0.05。
体外实验表明，本发明所述的化合物I-a～I-j对人结肠癌细胞(HT29)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人大细胞肺癌细胞(H460))、人胃癌细胞(MKN-45)四种癌细胞均表现出较强的抑制活性，且大部分化合物活性与临床药物Foretinib相当，其中化合物I-h对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人大细胞肺癌细胞(H460)生长抑制活性显著优于对照药物，化合物I-j对人结肠癌细胞(HT29)、人大细胞肺癌细胞(H460)、人胃癌细胞(MKN-45)生长抑制活性显著优于对照药物，表现出较好的应用前景。
因此，本发明所制得化合物可用于制备抗肿瘤药物，且该类化合物合成方法简单、原料廉价易得，产品纯度高。

Claims (10)

1.一种由通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002368435530000011
其中，R选自苯基；苯基任选被0、1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、烷基或烷氧基。
2.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R选自苯基；苯基任选被0或1个取代基取代；取代基独立选自卤素、C1-C3的卤代烷基、C1-C3烷烃基或C1-C3烷氧基。
3.如权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002368435530000021
4.一种如权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括使式III化合物和式II化合物反应，得到式I化合物的步骤：
Figure FDA0002368435530000022
其中，R如权利要求1-3任一项所定义。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括还原式IV化合物的硝基得到式II化合物的步骤：
Figure FDA0002368435530000031
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括使式VI化合物和式V化合物反应，得到式IV化合物的步骤：
Figure FDA0002368435530000032
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括使式VII化合物与氯代试剂反应得到式VI化合物的步骤：
Figure FDA0002368435530000033
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括使式Ⅸ化合物与式Ⅷ化合物在碱性环境下反应得到式VII化合物的步骤：
Figure FDA0002368435530000034
9.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101248059A (zh) * 2005-04-27 2008-08-20 安姆根有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的取代的酰胺衍生物
CN106661005A (zh) * 2014-07-16 2017-05-10 诺沃根公司 作为抗癌药物的功能化的和取代的吲哚

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