CN1131068C - 一种溶葡萄球菌复合酶口腔喷雾剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种溶葡萄球菌复合酶口腔喷雾剂及制备方法。本发明的喷雾剂是以溶葡萄球菌酶为主要成份，配以稳定剂、增效剂等有效生物成分复合而成，有较强的杀菌活性。稳定性好，并且不会产生抗药性。由于是生物型口腔喷雾剂，无毒副作用。
Description
本发明涉及生物制剂，具体涉及一种溶葡萄球菌复合酶口腔喷雾剂及制备方法。
口腔是人肌体与外界接触的一道重要屏障，是呼吸***、消化***的一个组成部分，同时也是最易受到侵害的部分，包括空气污染、细菌等的侵害。随着空气污染的加剧，环境的恶化，口腔疾病的发生率大大提高了。
口腔中存在为数众多的致病菌，其中占主要比例的包括：葡萄球菌、溶血性链球菌、白色念珠菌、厌氧菌等细菌。它们不但是口腔疾病的根源，而且还影响营养的正常摄入甚至会引起诸如呼吸道，胃肠等器官的疾病，因此预防和杀灭口腔致病菌，对维护人体口腔健康，降低其它器官的发病率十分关键。
长期以来，对口腔疾病的治疗一直采用化学、抗生素类药物，尽管当时起到一定的作用，但随着这些药物的反复使用，带来了一系列的不利影响——产生了许多抗药性菌株，给肌体带来了毒副作用。现在耐药性菌株在致病菌中所占的比例有逐年上升之势。
抗生素是在细菌生长代谢的过程中起作用，只能起到抑制细菌生长的目的，而不能将其全部杀死，一部分存活下来的细菌就会带有此种抗生素的抗性。
现用的口腔清洁剂主要含有四种成分：乙醇、湿润剂、表面活性剂和香精。为了防止口臭，多数喷雾剂配入抑菌剂，其主要为甲硝唑、洗必泰和一些中药如双黄连等。虽然加入抑菌剂能达到较好的抑菌效果，但由于化学药品很易产生耐药菌，对口腔粘膜也有刺激，如甲硝脞对胃刺激很大，不易被人接受。
在口腔感染疾病的治疗中，现阶段仍以化学和抗生素类药物为主。例如，老年人口腔念珠菌病主要用制霉菌素和西地碘，急性冠周炎用甲硝脞，口腔扁平苔藓用甲硝脞及四环素等来治疗，这些药物都有毒副作用，而且还会产生抗药性菌株。目前还没有一种真正有效的全生物制剂，既能有效杀菌又无任何毒副作用，而且还不易产生抗药性。
本发明的目的在于克服上述缺点，研制一种无毒副作用，不易产生耐药性，高效、广谱杀菌的生物型口腔清洁剂。
本发明提供了一种溶葡萄球菌复合酶口腔喷雾剂，该喷雾剂由下列成份组成(重量百分比)：
主要成分： ①溶葡萄球菌酶(lysostaphin) 1-3％
②溶菌酶(lysozyme) 10-20％
辅料： ③山梨醇(sorbic alcohol) 6-7％
④磷酸钾(potassium phosphate) 7-10％
⑤氯化钠(sodium chloride) 0.5-1％
⑥香精(essence) 0.1％
⑦杆菌肽(bacitracin) 2-3％
⑧蒸馏水(distilled water) 60-70％
本发明的口腔喷雾剂的杀菌原理如下：
溶葡萄球菌酶是一种革兰氏阳性菌的溶菌素。组成该类革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌)细胞壁肽聚糖的四肽侧链的氨基酸，依次为L-丙氨酸，D-谷氨酸，L-赖氨酸，D-丙氨酸；而首位的L-丙氨酸通过一个酰胺键与胞壁酸相连，该聚糖链四肽侧链第3位的L-赖氨酸，通过五肽(五个甘氨酸)交联桥联结到相邻聚糖链四肽侧链D-丙氨酸羧基上。由此纵横交叉，左右联结构成十分坚韧的三维立体多孔结构，并聚合成较厚的肽聚糖层。溶葡萄球菌酶可切断肽聚糖中的Gly-Gly键，而溶葡球菌复合酶中另一种生物酶可切断N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡萄糖胺之间的键，从而使杀菌活性更强，达到溶解并杀死细菌的目的，并可避免细菌耐药性的产生。
由于溶葡萄球菌酶独特的杀菌机理，使其不同于一般的抗生素。耐药性金黄色葡萄球菌的耐药机制复杂，除产生β-内酰胺酶外，还存在其它耐药机制。据临床观察MRSA对常用抗菌药物，如青霉素、苯唑青霉素一、三代头孢类抗生素及某些新喹诺酮抗菌药物也有较多的耐药菌株。从上述情况看，虽然有新的抗生素不断研制和投入使用，但在很短时间内就会有新的耐药菌株产生，这是因为大多数抗菌素只抑制细菌生长，促使细菌产生新的耐药质粒或新酶来阻止抗菌素的作用。溶葡萄球菌酶的作用机理不同于一般抗生素，抗生素的作用仅是抑制细菌生长，而该酶则是裂解细菌杀死细菌，并对耐甲氧苯青霉素(MRSA)的金黄色葡萄球菌同样有较强的杀菌能力。
溶葡萄球菌酶能水解***细胞壁肽聚糖产生溶菌现象，从而彻底杀死细菌，避免了细菌耐药性的产生。上海市华山医院抗生素研究所、第二军医大学长海医院检验科、上海市第六人民医院检验科、上海市第九人民医院检验科等单位曾将临床各科收集到的400多株细菌进行了溶葡萄球菌酶的抑杀菌实验。实验结果表明：溶葡萄球菌酶对革兰氏阳性菌，如临床上常见的金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌、肺炎双球菌、D群肠球菌、四联球菌、产单核李斯特菌、链球菌以及胃幽门螺旋杆菌等均有明显的抑杀作用。
实验还证明溶葡萄球菌酶对耐药性菌株，如目前医学临床上最感棘手的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，耐药性肺炎双球菌、嗜麦芽窄食单孢菌的效果更优于常用抗生素。
本发明的口腔喷雾剂能高效抑杀引起咽喉炎、扁桃体炎、口腔溃疡、牙龈炎、牙周炎、冠周炎、龈***炎的金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠肝菌、白色念珠菌、真菌、厌氧菌等细胞，杀菌率99.9％。无毒副作用，对粘膜无刺激。
本发明的溶葡萄球菌复合酶口腔喷雾剂(FE复合酶口腔清洁液)的抑菌效果和作用经上海市疾病预防控制中心检测结果如下：(一)抑菌作用检测：样品名称：FE复合酶口腔清洁液数量：1送验单位：上海高科生物工程有限公司检验技术依据：参照GB15979-1995一次性使用卫生用品卫生标准检验结果与评价一、结果：
1、对大肠杆菌(8099)的抑菌作用：浓度 不同作用时间(min)抑菌率(％)(％)
1 2 3 5100 100 100 100 10050 99.98 100 100 100注：对照菌数为5.5×104cfu/ml
2、对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)的抑菌作用：浓度 不同作用时间(min)抑菌率(％)(％)
1 2 3 5100 100 100 100 10050 99.98 100 100 100注：对照菌数为7.1×104cfu/ml
3、对白色念珠菌(ATCC 10231)的抑菌作用：浓度 不同作用时间(min)抑菌率(％)(％)
1 2 3 5100 99.99 100 100 10050 99.97 99.99 100 100注：对照菌数为9.2×104cfu/ml
4、对溶血性链球菌(32210)的抑菌作用：浓度 不同作用时间(min)抑菌率(％)(％)
1 2 3 5100 100 100 100 10050 99.99 100 100 100注：对照菌数为9.5×104cfu/ml
5、对厌氧菌(牙龈卟啉菌的抑菌作用：浓度 不同作用时间(min)抑菌率(％)(％)
1 2 3 5100 100 100 100 10050 99.97 100 100 100注：对照菌数为8.5×104cfu/ml
6、现场试验：
选10名志愿者，在口腔上下牙齿用灭菌棉试涂擦二次，将此棉拭放入10ml 1％蛋白胨PBS，摇匀后取1ml放入灭菌平皿培养计数作为对照本(本底)。试验时向口腔喷雾FE复合酶口腔清洁液1分钟，用灭菌棉拭按上法采样培养计数。另外将产品稀释成50％浓度50ml漱口1分钟，按前法采样培养计数。并做溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌培养。在试验过程中，志愿者未出现头晕、呕吐、腹泻、过敏等不良反应。(1)喷雾法的抑菌作用喷雾法抑菌率(％) 口腔牙齿细菌菌落数(cfu/ml)
92.82 1.4×105(2)漱口法抑菌作用漱口法抑菌率(％) 口腔牙齿细菌菌落数(cfu/ml)
91.47 1.4×105注：喷雾法、漱口法匀未检出溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌。
7、细菌学检测检测指标 结果 标准值细菌菌落总数(cfu/g) ＜10 ≤20大肠菌群 未检出 不得检出金黄色葡萄球菌 未检出 不得检出绿脓杆菌 未检出 不得检出溶血性链球菌 未检出 不得检出真菌 未检出 不得检出二、评价：
本品50％浓度作用1分钟对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、溶血性链球菌、厌氧菌均有较强的抑菌作用；经现场志愿者试验，对口腔喷雾、漱口，抑菌率分别为92.82％和91.47％。试验后未检出溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、厌氧菌。经细菌检测，符合GB15979-1995。(二)抑菌效果检测样品名称：FE复合酶口腔清洁液数量：1样品标记：无送验单位：上海高科生物工程有限公司检验技术依据：***《消毒技术规范》1991检验结果与评价：
选择某宾馆疑似上呼吸道感染人员15人，首先用灭菌棉拭在口腔咽喉部采样，后将棉拭***生理盐水管带回实验室。同时上述人员一天内用FE复合酶口腔清洁液喷雾口腔5次，隔天再用灭菌棉拭在口腔咽喉部采样。样品进实验室后直接接种血平皿，并转种SCDLP液，37℃增菌18小时，接种血平皿。血平皿37℃培养18小时观察结果，可疑金黄色葡萄球菌进行形态、生化和血浆凝固酶试验。另设不喷药对照6人，按上述方法于隔日同时采样。试验组 对照组被采样 金黄色葡萄球菌检出率(％) 被采样 金黄色葡萄球菌检出率(％)人数 喷药前 喷药后 人数15 46.67 0 6 50注：金黄色葡萄球菌经形态、甘露醇发酵试验、血浆凝固酶试验证实评价：某宾馆从疑似上呼吸道感染人群中，设试验组15人，对照组6人，试验组喷雾FE复合酶口腔清洁液前，金黄色葡萄球菌检出率为46.67％，喷雾后，金黄色葡萄球菌检出率为0。对照组金黄色葡萄球菌检出率为50％，说明该清洁液有一定抑菌效果。(三)抑菌试验样品名称：FE复合酶口腔清洁液数量：1送验单位：上海高科生物工程有限公司检验技术依据：GB 15979-1995一次性使用卫生用品卫生标准检验结果与评价：稳定性试验：
1)样品经54℃二周作对金黄色葡萄球菌的抑菌试验浓度 不同作用时间(min)抑菌率(％)(％)
2 5 10 20100 99.68 99.98 100 10050 99.43 99.65 99.98 100注：对照菌数为8.0×104cfu/ml
2)样品经37℃三个月，作对金黄色葡萄球菌的抑菌试验浓度 不同作用时间(min)抑菌率(％)(％)
2 5 10 20100 96.41 96.78 97.96 98.3250 95.08 96.37 97.61 98.23注：对照菌数为8.0×104cfu/ml
3)评价
样品经54℃二周和37℃三个月，50％浓度对金黄色葡萄球菌仍有较强抑菌作用。
本发明的溶葡萄球菌酶口腔喷雾剂的金属检测结果如下：样品名称：FE复合酶口腔清洁液数量：1送验单位：上海高科生物工程有限公司检验技术依据：
GB/T 5009.12-1996 Gb/T 5009.11-19
GB/T 5009.17-1996检验结果与评价
铅(mg/L)：0.02
砷(mg/L)：未检出
汞(mg/L)：未检出
本发明的溶葡萄球菌酶口腔喷雾剂(FE漱口水)的毒性和刺激试验经上海市疾病预防控制中心检测结果如下：
一、急性毒性(经口LD50)试验：
目的：样品通过一次经口接触所能引起的健康危害及求出半数致死剂量，为急性毒性分类、分级提供依据(为亚慢性试验和其它试验确定剂量提供参考)。
1、样品性状：透明液体，溶于水
2、样品处理及配制：取样品5000mg加蒸馏水至20ml，供试。
3、试验动物：昆明种小鼠，体重18-22克，由上海医科大学实验动物部提供(合格证号：02-22-1)
4、实验方法：按《消毒技术规范(***1991)》测试。
4.1试验前，实验动物禁食16小时。
4.2将动物随机分组，雌雄各一组，每组10只，称重，按0.4ml/20g体重，采用灌胃法进行一次给样。
4.3观察给样后两周内，实验动物的中毒表现及死亡情况。
4.4计算LD50及95％可信区间。
5、结果：
表 雌雄小鼠急性经口毒性试验结果动物性别 剂量 动物数 死亡数 LD50及95％
(mg/kg) (只) (只) 可信限(mg/kg)雌性小鼠 5000 10 0 ＞5000雄性小鼠 5000 10 0 ＞5000
6、结论：雌性小鼠：LD50＞5000mg/kg
雄性小鼠：LD50＞5000mg/kg二、微核试验：
1、样品性状：透明液体，溶于水
2、样品的处理及配制：取样品2500、1000、500、250mg分别加蒸馏水至20ml，配成浓度为125、50、25、12.5mg/ml的溶液，供试。
3、实验动物：
3.1来源：上海医科大学实验动物部(合格证号：02-22-1)
3.2种属与品系：昆明种小鼠
3.3性别：雌、雄
3.4体重：25-30克
4、实验方法；
4.1将动物随机分为6组，每组8只，雌雄各半，分别作为样品四个剂量组及阴性对照和阳性对照组。
4.2采用30小时两次灌胃法，动物称重，将配制的不同浓度样品按0.4ml/20g体重，分别对各组动物灌胃。
4.3于第二次灌胃后6小时，颈椎脱臼处死动物，取胸骨骨髓加小牛血清混匀，常规涂片、固定Giemsa染色制片。
4.4镜检观察，每鼠计数1000个嗜多染红细胞的微核发生率，并进行统计分析。
5、结果：
表 动物骨髓嗜多染红细胞微核发生率剂量 性别 动物数 受检细胞数 微核细胞数 微核率 统计学(mg/kg) (只) (个) (个) (‰) 检验*2500 雄性 4 4000 6 1.5 ＞0.052500 雌性 4 4000 5 1.2 ＞0.051000 雄性 4 4000 4 1.0 ＞0.051000 雌性 4 4000 5 1.2 ＞0.05500 雄性 4 4000 6 1.5 ＞0.05500 雌性 4 4000 7 1.8 ＞0.05250 雄性 4 4000 5 1.2 ＞0.05250 雌性 4 4000 6 1.5 ＞0.05阴性对照 雄性 4 4000 7 1.8(蒸馏水20000mg/kg) 雌性 4 4000 8 2.0阳性对照 雄性 4 4000 77 19.2 ＜0.01(环磷酰胺40mg/kg) 雌性 4 4000 78 19.5 ＜0.01
*与阴性对照组相比(经卡方检验)
6、结论：经统计学分析，样品骨髓嗜多染红细胞微核试验结果为阴性。三、粘膜刺激试验：
1、目的：通过眼刺激试验：来提示当眼一旦接触该样品后可能出现的危害情况。
2、样品性状：透明液体，溶于水。
3、样品处理：样品直接测试。
4、实验动物：新西兰种家兔，4只，体重2-3kg，雌雄各半，由上海医科大学实验动物部提供。合格证号：02-52-1
5、实验方法
5.1将实验动物一侧眼睑轻轻拉开，将0.1ml(g)受试物滴入(或放入)结膜囊中，将上下眼睑闭合数秒，另一侧眼用生理盐水作对照。
5.2滴眼后24h进行冲洗(刺激性强者，可在滴眼后30s冲洗)。
5.3分别于滴眼后6、24、48和72h、4d、7d，对实验动物眼睛进行检查。按消毒技术规范(***1991)进行粘膜刺激强度评价。
6、结果：试验动物粘膜刺激反应未见结膜冲血、水肿、角膜、虹膜未受损。
表 家兔粘膜刺激试验结果动物编号 部位 粘膜刺激反应积分
6h 24h 48h 72h 4d 7d
样品/对照 样品/对照 样品/对照 样品/对照 样品/对照 样品/对照1 结膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
虹膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
角膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
总分 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 02 结膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
虹膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
角膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
总分 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 03 结膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
虹膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
角膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
总分 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 04 结膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
虹膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
角膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
总分 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0总积分 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0平均刺激指数 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0粘膜刺激积分 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0指数(I.A.O.I)48h刺激平均指数(M.I.O.I) 0 0
刺激强度 无刺激性
7、结论：本品粘膜刺激积分指数为0，粘膜刺激平均指数48h后为0，属无刺激性。
本发明的另一目的是提供了上述溶葡萄球菌酶口腔喷雾剂的制备方法，该方法是在无菌室中，将溶葡萄球菌酶(从美国Sigma公司购买，)，溶菌酶，山梨醇，磷酸钾，氯化钠，按比例依次加入洁净的玻璃或不锈钢盛具中，轻轻搅拌，充分混和均匀后，再加入所示比例的抑菌肽bacitracin，香精和蒸馏水，充分混匀，灌装于塑料瓶或金属瓶中，入库，室温保存即可。
本发明的溶葡球菌复合酶口腔喷雾剂是以溶葡萄球菌酶为主要成分，配以稳定剂、增效剂等有效生物成分复合而成，比纯的溶葡球菌酶具有更大的稳定性，更强的杀菌活性。它通过直接裂解细菌细胞壁起到杀死细菌的目的，不会对细菌造成类似抗生素的选择压力，故在它的作用下不会产生抗药性。作为一种蛋白酶，它将在人体的新陈代谢中被分解、利用，所以它对人体是绝对无害的。属国内外首创新型口腔清洁剂。
本品根据口腔卫生学原理，以溶葡球菌复合酶为主要成分，辅以一些天然的口气清新剂，使该口腔喷雾剂不但能有效治疗葡萄球菌、溶血性链球菌、白色念珠菌、厌氧菌等细菌引起的口腔疾病，还能起到清新口气的作用。由于本品有效成分为蛋白酶，故对人体无毒、无副作用，而且它不会产生抗药性，故它还是由抗药性细菌感染引起的口腔疾病的首选药物，对一些口腔顽疾的治疗效果更是其它药物不可比拟的。
溶葡球菌复合酶口腔喷雾剂经托上海市疾病预防控制中心对主要几种引起口腔疾病的致病菌如葡萄球菌、溶血性链球菌、白色念珠菌、厌氧菌等细菌的杀伤效果进行了检测，发现该品有很好的杀菌效果。同时进行了急性毒性试验、微核试验、粘膜刺激试验、稳定性实验证明其各项安全性能符合要求。经上海口腔病防治院、上海第二医科大学口腔医学院、上海市口腔医学研究所等多家医院口腔科对牙周病、口腔粘膜溃疡、冠周炎、牙龈炎等口腔疾病的治疗发现，溶葡球菌复合酶口腔喷雾剂是理想的治疗口腔炎性疾患的药物及口腔卫生用品。
由于这种口腔喷雾剂能有效杀菌，使用方便，节省时间，而且不需要特别用具，它将会在医院中得到广泛应用。在医院中，一方面，大量口腔患者临床需要使用，其他病人如肿瘤患者由于行动不便、为了清除口臭也要用这种喷雾剂。另一方面，一部分孕妇和儿童也将是它的消费者。
实例：每制造100克溶葡萄球菌酶口腔喷雾剂的配制方法。
a.先分另将溶葡萄球菌酶2克，溶菌酶15克，山梨醇7克，磷酸钾9克，氯化钠0.8克混匀，再加入杆菌肽bacitracin2.5克，薄荷香精0.1克和蒸馏水64.1ml，混匀灌装。该配方对金黄色葡萄球菌杀菌率99.9％
b.先分别将溶葡萄球菌酶3克，溶菌酶10克，山梨醇7克，磷酸钾10克，氯化钠1克混匀，再加入杆菌肽bacitracin 3克，柠檬香精0.1克和蒸馏水65.9ml，混匀灌装。该配方对金黄色葡萄球菌杀菌率99.5％
c.先分别将溶葡萄球菌酶1克，溶菌酶20克，山梨醇6克，磷酸钾7克，氯化钠0.5克混匀，再加入杆菌肽bacitracin2克，芒果香精0.05克和蒸馏水63.45ml，混匀灌装。该配方对金黄色葡萄球菌杀菌率99.3％。
Claims (2)
1、一种溶葡萄球菌复合酶口腔喷雾剂，其特征在于该喷雾剂是由下列成份组成(重量百分比)：
主要成分： ①溶葡萄球菌酶 1-3％
②溶菌酶 10-20％
辅料： ③山梨醇 6-7％
④磷酸钾 7-10％
⑤氯化钠 0.5～1％
⑥香精 0.1％
⑦杆菌肽 2-3％
⑧蒸馏水 60～70％
2、一种如权利要求1所述的一种溶葡萄球菌复合酶口腔喷雾剂的制备方法，其特征在于该方法是在无菌室中，将1-3％溶葡萄球菌酶，10-20％溶菌酶，6-7％山梨醇，7-10％磷酸钾，0.5-1％氯化钠，按比例依次加入洁净的玻璃或不锈钢盛具中，轻轻搅拌，充分混和均匀后，再加入2-3％的杆菌肽，0.1％香精和60-70％蒸馏水，充分混匀，灌装于塑料瓶或金属瓶中，入库，室温保存即可。
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