CN113105391B - 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用。该高乌甲素衍生物的结构如式I所示。本发明提供的高乌甲素衍生物镇痛活性高，水溶性好且生物毒性低，能够用于制备低毒性的镇痛药物，应用前景广阔。

Description

一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
高乌甲素(lappaconitine，LA)又名刺乌头碱、拉巴乌头碱，是从毛茛科植物高乌头的根中提取分离的生物碱，属C18型二萜类，其临床应用的主要剂型是氢溴酸高乌甲素。研究表明，高乌甲素具有镇痛、抗炎、消肿、解热等作用。
由于高乌甲素的抗炎特性，其在炎症性镇痛方面的效果尤为突出，在治疗风湿性或类风湿性关节炎等引起的疼痛上已经取得了一定的临床经验。岳建华报道高乌甲素可以明显改善***治疗后的尿频、尿急及尿痛等症状，分析其机制为可消除***引起的膀胱慢性炎症反应。
***药政管理局将高乌甲素列作癌症患者三阶梯止痛疗法的轻、中度疼痛的镇痛药，在临床上主要用于癌痛的治疗。高乌甲素的镇痛机制包括一般机制和中枢机制，前者可能是一般解热镇痛药的镇痛机制，后者则为特殊机制。高乌甲素在临床方面的应用主要集中在常规疼痛治疗，特别是癌痛的治疗，只是在近几年才被应用到手术镇痛和术后疼痛治疗。
高乌甲素作为一种临床上常用的镇痛药，与传统镇痛药物相比，具有镇痛效力高、无依赖性、无成瘾性等优势，但其安全范围较窄，毒性较高，在使用过程中会使患者产生寒战、发热、过敏反应、耳毒性、心律失常和过敏性休克等副作用。
因此，开发毒性小且镇痛活性高的新化合物，对镇痛药物的临床应用具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种毒性小且镇痛活性高的高乌甲素衍生物，及其制备方法和制药用途。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其立体异构体、或其氘代化合物、或其溶剂合物、或其前药、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure BDA0003027151230000021
其中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re各自独立的选自羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、COORu、OCORu；Ru选自氢、C1～6烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基；
p选自0～4的整数；
Rv各自独立的选自氢、羟基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、COORw、OCORw；Rw选自氢、C1～6烷基；
R0选自CORf、SO2Rg、SORg、C1～6烷基；
Rf选自C2～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、MR1、被一个或多个Rx取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基、联环烷基、杂联环基；所述Rx选自氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、NR3R4、COOR5、SO2R6、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、苯基，所述取代基选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基；
M选自O或NH；R1选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
Rg选自C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、L1Rh；L1选自无、C1～4亚烷基；Rh选自被一个或多个Ry取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基、联环烷基、杂联环基；所述Ry选自氢、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、NR3R4、COOR5、SO2R6、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、苯基，所述取代基选自卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基；
R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～6烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0003027151230000022
其中，R0选自CORf、SO2Rg；
Rf选自C2～6烷基、C2～3烯基、C2～3炔基、MR1、被一个或多个Rx取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基、联环烷基、杂联环基；所述Rx选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、C2～4烯基、C2～4炔基、NR3R4、COOR5、SO2R6、卤素、氰基、硝基、苯基；
M选自O或NH；R1选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～4烯基、C2～4炔基、5～6元芳基、5～6元杂芳基；
Rg选自C1～6烷基、C2～3烯基、C2～3炔基、L1Rh；L1选自无、C1～2亚烷基；Rh选自被一个或多个Ry取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基、联环烷基、杂联环基；所述Ry选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、C2～4烯基、C2～4炔基、NR3R4、COOR5、SO2R6、卤素、氰基、硝基、苯基；
R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～4烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
Figure BDA0003027151230000031
其中，M选自O或NH；
R1选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～4烯基、C2～4炔基、5～6元芳基、5～6元杂芳基。
进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：
Figure BDA0003027151230000032
其中，m选自0～3的整数；
R2各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、C2～4烯基、C2～4炔基、NR3R4、COOR5、SO2R6、卤素、氰基、硝基、苯基；其中，R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～4烷基；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基。
进一步地，所述化合物的结构如式V所示：
Figure BDA0003027151230000041
其中，L1选自无、C1～2亚烷基；
n选自0～3的整数；
R7各自独立的选自氢、卤代或未取代的C1～4烷基、卤代或未取代的C1～4烷氧基、C2～4烯基、C2～4炔基、NR3R4、COOR5、SO2R6、卤素、氰基、硝基、苯基；其中，R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、C1～4烷基；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、稠环烷基、杂稠环基、联环烷基、杂联环基。
进一步地，所述化合物的结构选自：
Figure BDA0003027151230000042
Figure BDA0003027151230000051
Figure BDA0003027151230000061
Figure BDA0003027151230000071
Figure BDA0003027151230000081
本发明还提供了一种镇痛药物，它是以上述的化合物、或其立体异构体、或其氘代化合物、或其溶剂合物、或其前药、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其氘代化合物、或其溶剂合物、或其前药、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的用途。
进一步地，所述镇痛药物为低毒性的镇痛药物。
进一步地，所述低毒性的镇痛药物的半数致死量高于高乌甲素的半数致死量。
实验结果表明，本发明提供的高乌甲素衍生物镇痛活性高，水溶性好且生物毒性低，能够用于制备低毒性的镇痛药物，应用前景广阔。
本发明高乌甲素衍生物的制备方法简单、条件温和，适合扩大化生产。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明式I所示化合物中，Rg选自L1Rh且L1选自无时，表示Rg为Rh。
本发明式I所示化合物中，虚线表示该化学键位于纸平面后侧。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
本文“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“氘代化合物”化合物中的一个或多个氢被氘取代后得到的化合物。
“联环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环由一个单键连接。例如：
Figure BDA0003027151230000091
“杂联环基”指多环的基团，多环中有两个环由一个单键连接，且该两个环中至少含有一个杂环。例如：
Figure BDA0003027151230000092
“稠环烷基”指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个相邻的碳原子。例如：
Figure BDA0003027151230000093
“杂稠环基”指多环的基团，多环中有两个环共用两个相邻的碳原子，且该两个环中至少含有一个杂环。例如：
Figure BDA0003027151230000094
卤素指氟、氯、溴或碘。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中所述药学上可接受的盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
参照以下路线，合成本发明的目标化合物：
Figure BDA0003027151230000101
其中，原料N-去乙酰基高乌甲素可以通过购买市售产品获得，也可以通过以下路线制得：
Figure BDA0003027151230000102
实施例1.高乌甲素与苯磺酰氯制备化合物1：
称取N-去乙酰基高乌甲素110mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入200μl干燥的吡啶，冰浴下加入苯磺酰氯(98mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，14h后反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000111
分子式C36H46N2O9S,微黄色固体(129mg)，收率93.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.51(s,1H),7.79(t,J＝8.6Hz,3H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,3H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),3.53(d,J＝11.3Hz,2H),3.43(d,J＝4.7Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.16(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.98(s,1H),2.67–2.45(m,5H),2.43–2.34(m,3H),2.32–2.26(m,2H),2.14–1.95(m,4H),1.68(t,J＝15.0Hz,1H),1.41(s,1H),1.28(s,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,683.3052].
实施例2.高乌甲素与2-甲氧基苯磺酰氯制备化合物2：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入2-甲氧基苯磺酰氯(137mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，29.5h反应完全，析出较多固体，过滤反应液，滤饼经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000112
分子式C37H48N2O10S,白色泡沫状固体(116mg)，收率73.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.11(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(t,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.58(d,J＝11.4Hz,1H),3.53(s,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.31(s,3H),3.19(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.01(s,1H),2.70–2.36(m,10H),2.18–1.92(m,5H),1.86(t,J＝11.8Hz,1H),1.54(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),1.36–1.24(m,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.9,156.7,141.0,135.1,134.3,131.5,131.3,126.6,122.0,120.1,117.4,115.9,112.0,90.2,84.8,84.2,82.9,78.6,75.7,61.7,58.0,56.6,56.2,56.0,55.7,51.0,49.9,49.1,48.4,47.6,44.9,36.3,31.9,26.9,26.3,24.2,13.6.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,713.3173].
实施例3.高乌甲素与2-吡啶磺酸制备化合物3：
称取351mg的2-吡啶磺酸悬浮于5ml干燥二氯甲烷中，冰浴下加入447mg三乙胺，搅拌15min后，2-吡啶磺酸全部溶解，之后加入624mg三氟甲磺酸酐，冰浴下反应2h，之后称取600mg的N-去乙酰基高乌甲素加入反应液中，冰浴下反应，薄层色谱检测反应进度，1.5h后反应完全。旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000121
分子式C35H45N3O9S,黄色泡沫状固体(537mg)，收率71.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.94(s,1H),8.63(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(t,J＝7.4Hz,1H),7.79(dd,J＝20.7,8.0Hz,2H),7.48–7.37(m,2H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),3.60(d,J＝11.3Hz,2H),3.45(s,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.22–3.15(m,1H),3.00(s,1H),2.72–2.63(m,2H),2.50(dd,J＝13.2,6.6Hz,3H),2.37(dt,J＝18.0,6.4Hz,4H),2.20–1.94(m,6H),1.53(dd,J＝14.6,8.0Hz,1H),1.36–1.23(m,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.0,156.9,150.1,140.3,138.1,134.2,131.3,127.0,123.0,122.7,119.3,117.3,90.2,85.1,84.2,82.9,78.7,75.7,61.6,58.0,56.6,56.2,55.3,51.0,49.9,49.1,48.6,47.6,44.9,36.3,31.8,26.9,26.3,24.2,13.6.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,684.3010].
实施例4.高乌甲素与氯甲酸甲酯制备化合物4：
称取N-去乙酰基高乌甲素100mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥甲苯溶解，Ar气保护下滴入三乙胺(112mg)，冰浴下加入氯甲酸甲酯(52mg)，30℃下反应，薄层色谱检测反应进度，0.5h后反应进行一半，补加氯甲酸甲酯(800mg)，继续反应0.5h后反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000122
分子式C32H44N2O9，微黄色泡沫状固体(100mg)，收率90.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.54(s,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.5Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.18(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),3.00(s,1H),2.72–2.65(m,2H),2.61–2.46(m,4H),2.44–2.35(m,3H),2.31–2.22(m,2H),2.15(d,J＝8.0Hz,1H),2.12–2.06(m,1H),2.01(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.83–1.68(m,1H),1.59(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.4,154.2,141.9,134.5,131.3,121.6,118.8,115.6,90.3,84.6,84.3,83.0,78.7,75.8,61.7,58.1,56.7,56.3,55.6,52.4,51.1,50.0,49.2,48.8,47.7,45.0,36.4,31.9,26.9,26.4,24.3,13.7.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,601.3140].
实施例5.高乌甲素与4-二甲氨基苯甲酰氯制备化合物5：
称取N-去乙酰基高乌甲素300mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入300μl干燥的吡啶，将300mg的4-二甲氨基苯甲酰氯固体溶于5ml干燥二氯甲烷中，冰浴下将酰氯溶液缓慢滴加至底物溶液中，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，18h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000131
分子式C39H51N3O8,淡黄色泡沫状固体(323mg)，收率84.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.86(s,1H),8.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),5.30(s,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,1H),3.62(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.06(s,6H),3.02(s,1H),2.74–2.65(m,2H),2.64–2.47(m,4H),2.46–2.35(m,3H),2.27(s,1H),2.17(d,J＝8.1Hz,2H),2.12(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.04(s,1H),1.65(d,J＝8.4Hz,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.9,166.0,152.8,142.7,134.5,131.2,129.2×2,121.9,121.8,120.5,116.0,111.3×2,90.3,84.5,84.4,83.1,78.7,75.8,61.7,58.1,56.7,56.3,55.7,51.1,49.9,49.2,48.7,47.7,45.0,40.2×2,36.5,31.9,27.0,26.4,24.3,13.7.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,690.3864].
实施例6.高乌甲素与2-氟苯磺酰氯制备化合物6：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入2-氟苯磺酰氯(129mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，20h反应完全，析出较多固体，过滤反应液，滤饼经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000141
分子式C36H45FN2O9S,黄白色泡沫状固体(125mg)，收率％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),.83(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.40–7.33(m,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝9.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),5.30(s,1H),3.62(d,J＝11.6Hz,1H),3.56(s,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.73–2.64(m,2H),2.59–2.47(m,4H),2.44–2.31(m,4H),2.18–1.96(m,5H),1.80–1.70(m,1H),1.53(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.0,139.9,135.6,134.2,131.5,131.0,124.4,122.9,118.2,117.3,90.2,85.2,84.2,83.0,78.7,77.5,77.2,76.8,75.7,61.6,58.0,56.6,56.2,55.4,51.1,49.9,49.1,48.7,47.7,44.9,36.3,31.8,26.9,26.2,24.2,13.6.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,701.2905].
实施例7.高乌甲素与3-氟苯磺酰氯制备化合物7：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入3-氟苯磺酰氯(129mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，16h反应完全，经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000142
分子式C36H45N2O9S,黄白色泡沫状固体(114mg)，收率73.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H)，7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(dt,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.46–7.35(m,2H),7.19(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),3.53(d,J＝11.4Hz,2H),3.42(d,J＝5.0Hz,1H),3.39(s,3H),3.30(s,3H),3.28(s,3H),3.15(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.98(s,1H),2.63(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.59–2.53(m,2H),2.52–2.44(m,2H),2.44–2.33(m,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,1H),2.14–1.92(m,5H),1.67(m,1H),1.45(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.1,163.5,141.4,140.0,134.4,131.5,130.9,123.6,123.1,120.4,120.0,117.7,114.8,90.2,85.3,84.1,83.0,78.6,75.7,61.6,58.0,56.6,56.2,55.4,51.0,49.9,49.0,48.6,47.6,44.9,36.3,31.8,26.9,26.3,24.2,13.6.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,701.2905].
实施例8.高乌甲素与1-萘磺酰氯制备化合物8：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入1-萘磺酰氯(150mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，19h反应完全，经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000151
分子式C40H48N2O9S,黄白色泡沫状固体(108mg)，收率66.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.19(s,1H),8.68(d,J＝8.6Hz,1H),8.32(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.56(td,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.6,7.4,1.8Hz,1H),6.91–6.85(m,1H),3.54(d,J＝11.6Hz,2H),3.43(d,J＝4.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.15(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),2.98(s,1H),2.62–2.47(m,5H),2.37(m,3H),2.26(d,J＝7.4Hz,2H),2.10–1.92(m,5H),1.65–1.55(m,1H),1.44–1.37(m,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.2,140.6,134.8,134.3,134.3,134.3,131.4,130.4,129.1,128.4,128.1,127.0,124.6,124.0,122.5,118.2,116.4,90.2,85.0,84.2,83.0,78.7,75.7,61.6,58.1,56.7,56.3,55.4,51.1,50.0,49.1,48.7,47.6,45.0,36.4,31.7,26.9,26.3,24.2,13.7.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,733.3260].
实施例9.高乌甲素与苄磺酰氯制备化合物9：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入苄磺酰氯(126.5mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，4h反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000161
分子式C37H48N2O9S,乳白色泡沫状固体(86mg)，收率55.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.42(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.6,7.4,1.8Hz,1H),7.27(m,2H),7.26–7.23(m,1H),7.13(dt,J＝6.6,1.6Hz,2H),7.04(ddd,J＝8.2,7.4,1.2Hz,1H),4.38(s,2H),3.55(s,1H),3.47(d,J＝11.6Hz,1H),3.44(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.28(s,3H),3.16(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.99(s,1H),2.69(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.60–2.46(m,4H),2.45–2.35(m,3H),2.30(t,J＝3.6Hz,2H),2.16(d,J＝8.0Hz,2H),2.11–1.95(m,3H),1.67(m,1H),1.53(m,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.9,141.4,134.7,131.8,130.7×2,129.0,128.8×2,128.4,122.6,117.5,116.0,90.3,85.1,84.2,83.0,78.7,75.8,61.7,58.1,56.7,56.3,55.4,51.1,49.9,49.1,48.8,47.7,45.0,36.4,31.9,30.3,26.9,26.3,24.3,13.7.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,697.3236].
实施例10.高乌甲素与5-二甲氨基-1-萘酰氯制备化合物10：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入5-二甲氨基-1-萘磺酰氯(150mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，19h反应完全，经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000162
分子式C42H53N3O9S,黄白色泡沫状固体(160mg)，收率66.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H)，8.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,7.6Hz,2H),7.47(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.8,7.4,1.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(t,J＝7.8Hz,1H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.43(d,J＝5.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.16(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),2.99(s,1H),2.83(s,6H),2.66–2.47(m,6H),2.45–2.34(m,4H),2.28(d,J＝7.4Hz,1H),2.21–1.93(m,6H),1.49–1.43(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.2,151.9,140.7,134.4,134.2,131.4,131.0,130.4,129.9,129.6,128.5,123.0,122.2,119.0,117.8,116.2,115.3,90.2,84.9,84.2,83.0,78.6,75.7,61.6,58.0,56.7,56.2,55.4,51.0,49.9,49.1,48.7,47.6,45.5×2,44.9,36.3,31.7,26.9,26.3,24.2,13.7.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,776.3541].
实施例11.高乌甲素与(4-硝基苯基)甲磺酰氯制备化合物11：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入(4-硝基苯基)甲磺酰氯(156mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，2h反应完全，经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000171
分子式C37H47N3O11S,白色泡沫状固体(77mg)，收率47.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.52(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.6,7.3,1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),4.46(s,2H),3.54(s,1H),3.47–3.42(m,2H),3.40(s,3H),3.30(s,3H),3.27(s,3H),3.15(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.98(s,1H),2.69(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.59–2.48(m,2H),2.48–2.40(m,3H),2.40–2.34(m,2H),2.34–2.28(m,2H),2.14(d,J＝7.8Hz,2H),2.08–1.93(m,3H),1.72–1.62(m,1H),1.50(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.0,148.2,140.8,135.7×2,135.0,132.1,131.7,123.9×2,123.2,117.5,116.1,90.2,85.6,84.0,83.0,78.7,75.7,61.6,58.0,57.1,56.7,56.3,55.3,51.1,49.9,49.0,48.6,47.7,45.0,36.4,31.9,26.8,26.3,24.3,13.6.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,742.3052].
实施例12.高乌甲素与8-喹啉磺酰氯制备化合物12：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入8-喹啉磺酰氯(151mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，18h反应完全，析出较多固体，过滤反应液，滤饼经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000172
分子式C39H47N3O9S,黄白色泡沫状固体(122mg)，收率75.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.57(s,1H),9.03(d,J＝2.6Hz,1H),8.53(d,J＝7.4Hz,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),5.30(s,1H),3.62(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(s,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,6H),3.22–3.15(m,1H),3.01(s,1H),2.64–2.57(m,4H),2.55–2.48(m,2H),2.43–2.38(m,4H),2.14–1.97(m,5H),1.83–1.74(m,1H),1.46(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.3,151.3,143.6,140.8,136.4,135.8,134.0,134.0,132.4,131.4,128.8,125.2,122.2,121.9,117.4,116.4,90.2,84.5,84.2,83.0,78.6,75.7,61.6,58.0,56.6,56.2,55.6,51.0,49.9,49.1,48.4,47.6,44.9,36.3,31.8,26.9,26.3,24.1,13.7.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,734.3103].
实施例13.高乌甲素与3-甲氧基苯磺酰氯制备化合物13：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入3-甲氧基苯磺酰氯(137mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，1.5h反应完全，经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000181
分子式C37H48N2O10S,白色泡沫状固体(100mg)，收率63.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.61(s,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.33–7.26(m,2H),7.04–6.98(m,2H),3.76(s,3H),3.56–3.51(m,2H),3.43(d,J＝4.4Hz,1H),3.40(s,3H),3.30(s,3H),3.28(s,3H),3.16(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.98(s,1H),2.63(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.59–2.53(m,2H),2.52–2.45(m,2H),2.42(s,1H),2.40–2.35(m,2H),2.29(d,J＝6.8Hz,2H),2.14–1.93(m,5H),1,70–1.62(m,1H),1.46(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.1,159.8,140.6,140.4,134.3,131.4,130.1,123.3,119.9,119.6,119.4,117.6,111.7,90.2,85.1,84.2,83.0,78.7,75.7,61.6,58.0,56.7,56.3,55.7,55.4,51.0,49.9,49.1,48.7,47.6,45.0,36.4,31.8,26.9,26.3,24.2,13.7.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,713.3121].
实施例14.高乌甲素与氯甲酸异丙酯制备化合物14：
称取N-去乙酰基高乌甲素100mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥四氢呋喃溶解，Ar气保护，冰浴下加入氯甲酸异丙酯(520mg)，60℃下反应，薄层色谱检测反应进度，1.5h后反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000191
分子式C34H48N2O9,黄色泡沫固体(100mg)，收率86.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.39(s,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),5.04–4.97(m,1H),3.60(d,J＝11.4Hz,1H),3.55(s,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.18(dd,J＝10.2,7.0Hz,2H),3.00(s,1H),2.69(m,2H),2.60–2.46(m,4H),2.44–2.34(m,3H),2.29(s,1H),2.18–1.98(m,4H),1.79(t,J＝12.0Hz,1H),1.59(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),1.31(s,3H),1.29(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,629.3496].
实施例15.高乌甲素与对甲苯磺酰氯制备化合物15：
称取N-去乙酰基高乌甲素100mg于5ml圆底烧瓶，加入1ml干燥的吡啶溶解，Ar气保护，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(105mg)，50℃下反应，薄层色谱检测反应进度，6.5h后反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000192
分子式C37H48N2O9S,固体(69mg)，收率53.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.44(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(t,J＝8.2Hz,1H),3.55(d,J＝11.6Hz,2H),3.43(d,J＝4.6Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.16(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),2.99(s,1H),2.69–2.53(m,3H),2.53–2.45(m,2H),2.15–1.93(m,5H),1.52–1.40(m,2H),1.38–1.23(m,4H),2.36(s,3H),1.68(t,J＝15.8Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,697.3204].
实施例16.高乌甲素与2-丁烯酰氯制备化合物16:
称取N-去乙酰基高乌甲素100mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入200μl干燥的吡啶，冰浴下加入2-丁烯酰氯(58mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，5min后反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000201
分子式C34H46N2O8,微黄色固体(105mg)，收率％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.15(s,1H),8.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H),7.00(m,2H),6.02(d,J＝16.8Hz,1H),3.58(d,J＝11.6Hz,1H),3.56(s,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.18(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),3.00(s,1H),2.73–2.62(m,2H),2.60–2.47(m,4H),2.43–2.35(m,3H),2.29(s,2H),2.19–2.05(m,3H),2.01(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.92(dd,J＝7.0,1.4Hz,3H),1.81(t,J＝13.0Hz,2H),1.59(d,J＝23.4Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,611.3354].
实施例17.高乌甲素与甲磺酰氯制备化合物17：
称取N-去乙酰基高乌甲素100mg于5ml圆底烧瓶，加入3ml干燥的四氢呋喃溶解，Ar气保护下滴入75mg三乙胺，冰浴下加入甲磺酰氯(98mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，0.5h后反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000202
分子式C31H44N2O9S,固体(105mg)，收率91.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.51(s,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.06(t,J＝8.2Hz,1H),3.58(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(s,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.30(s,3H),3.28(s,3H),3.17(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.05(s,3H),3.00(s,1H),2.73–2.61(m,2H),2.59–2.44(m,4H),2.37(dd,J＝7.4,5.0Hz,3H),2.30(s,1H),2.17–1.93(m,4H),1.82–1.72(m,1H),1.56(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.41(s,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,621.2888].
实施例18.高乌甲素与甲氨基甲酰氯制备化合物18：
称取N-去乙酰基高乌甲素150mg于5ml圆底烧瓶，加入5ml二氯甲烷溶解，Ar气保护下加入112mg三乙胺，冰浴下加入甲胺基甲酰氯(200mg)，70℃下反应，薄层色谱检测反应进度，6h反应基本完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000211
分子式C32H45N3O8,浅黄色泡沫状固体(60mg)，收率36.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.36(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.0Hz,1H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),3.60(s,1H),3.54(d,J＝11.4Hz,1H),3.47(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.17(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),3.00(s,1H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.67(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.60–2.46(m,5H),2.44–2.34(m,3H),2.32(s,1H)2.32(s,1H),2.16(d,J＝8.2Hz,1H),2.09–1.97(m,3H),1.85–1.75(m,1H),1.58(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,600.3363].
实施例19.高乌甲素与4-三氟甲基苯酰氯制备化合物19：
称取N-去乙酰基高乌甲素80mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入200μl干燥的吡啶，冰浴下加入4-三氟甲基苯磺酰氯(143mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，2h后反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000212
分子式C37H45F3N2O9S,黄色油状物(90mg)，收率85.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝6.6Hz,1H),7.66(dd,J＝17.4,8.2Hz,3H),7.45(t,J＝8.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),5.29(s,1H),3.51(d,J＝11.4Hz,2H),3.43(d,J＝4.7Hz,1H),3.40(s,3H),3.30(s,3H),3.29(s,3H),3.16(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),2.98(s,1H),2.91(q,J＝7.4Hz,2H),2.64(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.58–2.44(m,4H),2.44–2.34(m,3H),2.14–1.95(m,5H)2.31(d,J＝7.2Hz,1H),1.66(t,J＝13.6Hz,1H),1.46(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),1.42(s,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,751.2958].
实施例20.高乌甲素与4-甲氧基苯磺酰氯制备化合物20：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入4-甲氧基苯磺酰氯(137mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，12h反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000221
分子式C37H48N2O10S,乳白色泡沫状固体(150mg)，收率93.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.54(s,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.44–7.38(m,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.17(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.99(s,1H),2.67–2.60(m,1H),2.61–2.54(m,2H),2.54–2.45(m,2H),2.45–2.34(m,3H),2.31(d,J＝7.4Hz,1H),2.26(s,1H),2.20–1.91(m,5H),1.75–1.66(m,1H),1.47(dd,J＝14.6,6.4Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,713.3121].
实施例21.高乌甲素与氯甲酸乙酯制备化合物21：
称取N-去乙酰基高乌甲素100mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入三乙胺(112mg)，冰浴下加入氯甲酸乙酯(60mg)，70℃下反应，薄层色谱检测反应进度，1h后反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000222
分子式C33H46N2O9,黄白色泡沫状固体(102mg)，收率90.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.47(s,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(s,1H),3.44(d,J＝4.7Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.18(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.00(s,1H),2.73–2.64(m,2H),2.61–2.46(m,5H),2.40(dd,J＝15.4,8.2Hz,4H),2.20–1.91(m,6H),1.84–1.73(m,2H),1.60(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)MS(ESI)m/z:[(M+H)+,615.3331].
实施例22.高乌甲素与4-苯基苯磺酰氯制备化合物22：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入4-苯基苯磺酰氯(168mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，21h反应完全，经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000231
分子式C42H50N2O9S,黄白色泡沫状固体(108mg)，收率64.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.66(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.57–7.53(m,2H),7.44(tdd,J＝7.4,3.0,1.6Hz,3H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(ddd,J＝8.4,7.4,1.2Hz,1H),3.54(d,J＝11.4Hz,1H),3.52(s,1H),3.42(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),3.40(s,3H),3.30(s,3H),3.28(s,3H),3.14(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),2.96(s,1H),2.63(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.59–2.32(m,8H),2.30(d,J＝7.2Hz,1H),2.10–1.91(m,5H),1.67(tdd,J＝12.2,5.4,2.8,1H),1.46(dd,J＝15.4,8.5Hz,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.1,145.9,140.5,139.2,138.1,134.4,131.5,129.2×2,128.6,127.8×2,127.7×2,127.4×2,123.3,120.0,117.5,90.2,85.1,84.2,83.0,78.7,75.7,61.6,58.1,56.7,56.3,55.4,51.1,49.9,49.1,48.6,47.6,45.0,36.3,31.8,26.8,26.3,24.2,13.6.
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,759.3285].
实施例23.高乌甲素与4-氟苯磺酰氯制备化合物23：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(105mg)，冰浴下加入4-氟苯磺酰氯(129mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，2h反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000232
分子式C36H45FN2O9S,浅黄色泡沫状固体(135mg)，收率87.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.35(s,1H),7.81(m,3H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.6Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),7.02(t,J＝8.2Hz,1H),3.53(s,1H),3.50(s,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.17(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),2.99(s,1H),2.63(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.59–2.45(m,4H),2.44–2.35(m,3H),2.32(d,J＝7.2Hz,1H),2.27(s,1H),2.15–1.92(m,5H),1.76–1.66(m,1H),1.46(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,701.2905].
实施例24.高乌甲素与氯甲酸烯丙基酯制备化合物24：
称取N-去乙酰基高乌甲素105mg于5ml圆底烧瓶，加入5ml干燥甲苯溶解，Ar气保护下滴入三乙胺(112mg)，冰浴下加入氯甲酸烯丙基酯(67mg)，80℃下反应，薄层色谱检测反应进度，2.5h反应完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000241
分子式C34H46N2O9,白色泡沫状固体(115mg)，收率95.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.57(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.07–5.90(m,1H),5.37(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.25(d,J＝10.4Hz,1H),4.66(d,J＝5.8Hz,2H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,4H),3.29(s,3H),3.18(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),3.00(s,1H),2.73–2.65(m,2H),2.60–2.46(m,4H),2.44–2.33(m,3H),2.27(s,1H),2.19–1.91(m,5H),1.83–1.73(m,1H),1.60(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,627.3347].
实施例25.高乌甲素与4-氯苯磺酰氯制备化合物25：
称取N-去乙酰基高乌甲素150mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml二氯甲烷溶解，Ar气保护下加入112mg三乙胺，冰浴下加入4-氯苯磺酰氯(116mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，3h反应基本完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000242
分子式C36H45ClN2O9S,浅黄色泡沫状固体(166mg)，收率83.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.36(s,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),3.53(d,J＝3.8Hz,1H),3.49(s,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,2H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.17(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),2.99(s,1H),2.64(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.59–2.45(m,4H),2.43–2.35(m,3H),2.32(d,J＝7.2Hz,1H),2.26(s,1H),2.15–1.92(m,5H),1.71(ddd,J＝15.4,9.2,3.8,1H),1.46(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,717.2727].
实施例26.高乌甲素与4-溴苯磺酰氯制备化合物26：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml二氯甲烷溶解，Ar气保护下加入112mg三乙胺，冰浴下加入4-溴苯磺酰氯(141mg)，60℃下反应，薄层色谱检测反应进度，4h反应基本完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000251
分子式C36H45BrN2O9S,浅黄色泡沫状固体(65mg)，收率38.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.64(t,J＝9.6Hz,3H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.48–7.40(m,1H),7.04(t,J＝8.2Hz,1H),3.53(d,J＝2.8Hz,1H),3.50(s,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.17(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.99(s,1H),2.64(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.59–2.46(m,4H),2.43–2.35(m,3H),2.32(d,J＝7.2Hz,1H),2.26(s,1H),2.16–1.96(m,5H),1.75–1.65(m,1H),1.46(dd,J＝15.0,8.3Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,763.2000].
实施例27.高乌甲素与乙基磺酰氯制备化合物27：
称取N-去乙酰基高乌甲素100mg于5ml圆底烧瓶，加入5ml二氯甲烷溶解，Ar气保护下加入112mg三乙胺，冰浴下加入乙基磺酰氯(71mg)，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，5min反应基本完全，旋干反应液，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000252
分子式C32H46N2O9S,浅黄色泡沫状固体(77mg)，收率65.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.36(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.44(m,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.53(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,2H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.21–3.12(m,3H),3.00(s,1H),2.73–2.62(m,2H),2.60–2.46(m,4H),2.45–2.34(m,3H),2.27(s,1H),2.15(d,J＝8.0Hz,1H),2.09–2.07(m,1H),2.04–1.95(m,2H),1.78(t,J＝12.0Hz,1H),1.57(dd,J＝15.0,8.4Hz,1H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,635.3107].
实施例28.高乌甲素与氯甲酸苯酯制备化合物28：
称取N-去乙酰基高乌甲素115mg于5ml圆底烧瓶，加入5ml干燥甲苯溶解，Ar气保护,冰浴下加入氯甲酸苯酯(87mg)，40℃下反应，薄层色谱检测反应进度，0.5h反应完全，析出较多固体，甲醇洗涤固体，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000261
分子式C37H46N2O9,浅黄色固体(53mg)，收率37.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.94(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.0Hz,3H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),3.64(d,J＝11.4Hz,1H),3.55(s,1H),3.45(d,J＝4.6Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.20(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.02(s,1H),2.76–2.68(m,2H),2.61–2.47(m,4H),2.45–2.36(m,3H),2.28(s,1H),2.19–1.94(m,5H),1.88–1.77(m,1H),1.62(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,663.3340].
实施例29.高乌甲素与2-噻吩甲酰氯制备化合物29：
称取N-去乙酰基高乌甲素120mg于5ml圆底烧瓶，加入2ml干燥二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入吡啶(107μl)，冰浴下加入2-噻吩甲酰氯(121mg)，5℃下反应，薄层色谱检测反应进度，1.5h反应完全，经柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000262
分子式C34H44N2O9S2,黄白色泡沫状固体(80mg)，收率52.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.54(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.05(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.98(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),3.54(d,J＝11.6Hz,2H),3.43(d,J＝5.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.16(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),2.98(s,1H),2.68–2.55(m,3H),2.53–2.35(m,6H),2.32(d,J＝7.4Hz,1H),2.16–1.94(m,5H),1.76–1.65(m,1H),1.47(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.1,140.2,140.1,134.4,132.8,132.5,131.4,127.3,123.6,120.1,117.7,90.2,85.1,84.1,83.0,78.6,75.7,61.6,58.1,56.7,56.3,55.5,51.1,49.9,49.2,48.4,47.6,45.0,36.4,31.7,26.7,26.3,24.2,13.6.MS(ESI)m/z:[(M+H)+,689.2659].
实施例30.高乌甲素与4-二乙氨基苯甲酸制备化合物30：
称取172mg 4-二乙氨基苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加375mg草酰氯，室温反应2h后制得4-二乙氨基苯甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素102mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，14h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000271
分子式C41H55N3O8,淡黄色泡沫状固体(96mg)，收率71.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.81(s,1H),8.89(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(ddd,J＝8.8,7.2,1.8Hz,1H),7.01(t,J＝7.0Hz,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),3.62(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.46(d,J＝3.6Hz,1H),3.44(d,J＝7.0Hz,3H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.74–2.65(m,2H),2.61–2.48(m,4H),2.47–2.36(m,3H),2.32(d,J＝12.8Hz,1H),2.26(s,1H),2.20–2.09(m,3H),2.06–1.94(m,2H),1.85(t,J＝13.8Hz,1H),1.67–1.62(m,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,718.4086].
实施例31.高乌甲素与4-乙氧基苯甲酰氯制备化合物31：
称取N-去乙酰基高乌甲素99mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将102mg的4-乙氧基苯甲酰氯缓慢滴加至底物溶液中，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，2h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000281
分子式C39H50N2O9,淡黄色泡沫状固体(90mg)，收率70.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.94(s,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.10–7.89(m,3H),7.55(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.60(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.70(dd,J＝15.0,8.2Hz,2H),2.60–2.48(m,4H),2.45(d,J＝7.6Hz,1H),2.40–2.36(m,2H),2.28(s,1H),2.20–2.07(m,3H),2.06–1.96(m,2H),1.86(t,J＝12.6Hz,1H),1.65–1.59(m,1H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,691.3702].
实施例32.高乌甲素与4-甲氧基苯甲酸制备化合物32：
称取120mg 4-甲氧基苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加129mg草酰氯，室温反应3h后制得4-甲氧基苯甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素69mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入300μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，17h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000282
分子式C38H48N2O9,淡黄色泡沫状固体(33mg)，收率38.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.95(s,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.08–7.90(m,3H),7.61–7.49(m,1H),7.10–6.99(m,3H),3.88(s,3H),3.60(d,J＝11.6Hz,1H),3.57(s,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.70(dd,J＝15.8,8.4Hz,2H),2.61–2.48(m,4H),2.45(d,J＝7.8Hz,1H),2.42–2.35(m,2H),2.28(s,1H),2.19–1.95(m,5H),1.91–1.81(m,1H),1.62(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,677.3514].
实施例33.高乌甲素与环戊甲酸制备化合物33：
称取116mg环戊甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入5ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加375mg草酰氯，室温反应2h后制得环戊甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素107mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，15h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000291
分子式C36H50N2O8,淡黄色泡沫状固体(81mg)，收率64.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.10(s,1H),8.71(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.01(ddd,J＝8.2,7.4,1.2Hz,1H),3.58(d,J＝11.4Hz,1H),3.55(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.78(p,J＝8.2Hz,1H),2.73–2.62(m,2H),2.61–2.47(m,4H),2.40(dt,J＝14.4,7.2Hz,3H),2.26(s,1H),2.19–2.07(m,3H),2.05–1.94(m,4H),1.93–1.85(m,2H),1.82–1.75(m,2H),1.68–1.55(m,5H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,639.2407].
实施例34.高乌甲素与庚酰氯制备化合物34：
称取N-去乙酰基高乌甲素98mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将77mg的庚酰氯缓慢滴加至底物溶液中，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，18h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000292
分子式C40H54N2O8,淡黄色泡沫状固体(90mg)，收率76.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.05(s,1H)，8.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),3.58(d,J＝11.6Hz,2H),3.44(d,J＝5.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.19(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.00(s,1H),2.73–2.61(m,2H),2.61–2.46(m,4H),2.44–2.35(m,5H),2.30(s,1H),2.18–1.92(m,5H),1.86–1.78(m,1H),1.73(p,J＝7.6Hz,2H),1.59(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,654.3979].
实施例35.高乌甲素与正丙氧基苯甲酸制备化合物35：
称取181mg 4-正丙氧基苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入5ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加381mg草酰氯，室温反应2h后制得4-正丙氧基苯甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素89mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，15h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000301
分子式C40H52N2O9,淡黄色泡沫状固体(50mg)，收率43.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.94(s,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.2,5.8Hz,3H),7.55(t,J＝8.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.45(d,J＝5.0Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.02(s,1H),2.73–2.64(m,2H),2.60–2.48(m,4H),2.45(d,J＝7.0Hz,1H),2.38(t,J＝6.6Hz,2H),2.27(s,1H),2.20–2.07(m,3H),2.06–1.97(m,2H),1.84(q,J＝7.0Hz,2H),1.62(dd,J＝15.2,8.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,705.3805].
实施例36.高乌甲素与4-氯甲酰基苯甲酸甲酯制备化合物36：
称取N-去乙酰基高乌甲素216mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入600μl干燥的吡啶，冰浴下加入238.3mg的4-氯甲酰基苯甲酸甲酯，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，19h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000311
分子式C39H48N2O10,淡黄色泡沫状固体(200mg)，收率71.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.15(s,1H),8.87(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,1.8Hz,2H),8.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.53(m,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.59(d,J＝11.6Hz,1H),3.56(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.20(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.74–2.63(m,2H),2.60–2.48(m,4H),2.44(d,J＝8.0Hz,1H),2.38(dd,J＝7.8,5.0Hz,2H),2.29(s,1H),2.20–1.95(m,5H),1.91–1.81(m,1H),1.60(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,705.1904].
实施例37.高乌甲素与环己烷甲酰氯制备化合物37：
称取N-去乙酰基高乌甲素107mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将88mg的环己烷甲酰氯缓慢滴加至底物溶液中，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，18h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000312
分子式C37H52N2O8,淡黄色泡沫状固体(60mg)，收率46.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.06(s,1H),8.71(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.01(ddd,J＝8.2,7.4,1.2Hz,1H),3.58(d,J＝11.6Hz,1H),3.55(s,1H),3.44(d,J＝4.4Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.20(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.73–2.60(m,2H),2.60–2.47(m,4H),2.43(d,J＝8.0Hz,1H),2.38(t,J＝6.6Hz,1H),2.31–2.25(m,2H),2.18–2.07(m,3H),2.03–1.96(m,3H),1.87–1.80(m,3H),1.73–1.48(m,6H),1.32(dd,J＝23.8,11.4Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,654.3873].
实施例38.高乌甲素与3-四氢呋喃甲酸制备化合物38：
称取116mg 3-四氢呋喃甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加375mg草酰氯，室温反应2h后制得3-四氢呋喃甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素87mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，14h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000321
分子式C35H48N2O9,淡黄色泡沫状固体(99mg)，收率96.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.09–7.00(m,1H),4.10(t,J＝8.4Hz,1H),4.03–3.95(m,2H),3.88(q,J＝7.6Hz,1H),3.60–3.54(m,2H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.22–3.11(m,2H),3.01(s,1H),2.73–2.62(m,2H),2.59–2.47(m,4H),2.45–2.35(m,3H),2.32–2.23(m,3H),2.18–1.94(m,5H),1.87–1.77(m,1H),1.59(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,641.3510].
实施例39.高乌甲素与环丙甲酰氯制备化合物39：
称取N-去乙酰基高乌甲素198mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入600μl干燥的吡啶，冰浴下加入115mg的环丙甲酰氯，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，19h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000322
分子式C34H46N2O8,淡黄色泡沫状固体(184mg)，收率82.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.31(s,1H),8.67(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.74–2.64(m,2H),2.62–2.46(m,5H),2.43–2.35(m,3H),2.27(s,1H),2.18–1.96(m,5H),1.87–1.77(m,1H),1.67–1.56(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(dd,J＝4.4,3.0Hz,2H),0.86(dd,J＝7.8,3.2Hz,2H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,611.3364].
实施例40.高乌甲素与4-氯苯甲酰氯制备化合物40：
称取N-去乙酰基高乌甲素210mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入600μl干燥的吡啶，冰浴下加入200mg的4-氯苯甲酰氯，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，18h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000331
分子式C37H45N2O8,淡黄色泡沫状固体(240mg)，收率91.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.05(s,1H),8.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.99–7.93(m,3H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),3.57(d,J＝10.8Hz,2H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.30(s,3H),3.29(s,3H),3.19(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),3.01(s,1H),2.73–2.61(m,2H),2.58–2.43(m,5H),2.41–2.30(m,3H),2.18–1.96(m,5H),1.91–1.82(m,1H),1.60(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,681.1469].
实施例41.高乌甲素与4-氯苯甲酰氯制备化合物41：
称取156mg 5-氯吡嗪-2-羧酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加300mg草酰氯，室温反应2h后制得5-氯吡嗪-2-酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素88mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，17h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000341
分子式C35H43ClN4O8,淡黄色泡沫状固体(84mg)，收率75.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.75(s,1H)，9.25(d,J＝1.4Hz,1H),8.86(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),8.76(d,J＝1.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.58(t,J＝8.8Hz,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),3.63(d,J＝10.8Hz,1H),3.54(s,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.31(s,3H),3.21(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),3.02(s,1H),2.69(dd,J＝14.8,7.8Hz,2H),2.61–2.35(m,8H),2.26(s,1H),2.18–2.08(m,3H),2.02(dd,J＝15.0,7.6Hz,2H),1.86(t,J＝13.0Hz,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:暂无
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,683.2892].
实施例42.高乌甲素与2-甲基戊酸制备化合物42：
称取130mg 2-甲基戊酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加129mg草酰氯，室温反应2h后制得2-甲基戊酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素101mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，17h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000342
分子式C36H52N2O8,淡黄色泡沫状固体(41mg)，收率35.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.09(s,1H),8.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),3.59(d,J＝11.6Hz,1H),3.55(s,1H),3.44(d,J＝5.0Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.72–2.63(m,2H),2.60–2.47(m,4H),2.45–2.34(m,4H),2.27(s,1H),2.19–1.96(m,5H),1.88–1.69(m,3H),1.60(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),1.42–1.36(m,3H),1.24(s,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,641.3828].
实施例43.高乌甲素与4-碘苯甲酸制备化合物43：
称取320mg 4-碘苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加491mg草酰氯，室温反应3h后制得4-碘苯甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素210mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入300μl干燥的吡啶，将制得的4-碘苯甲酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，14h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000351
分子式C37H45IN2O8,淡黄色泡沫状固体(270mg)，收率90.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.06(s,1H),8.83(t,J＝8.0Hz,1H)，7.96(t,J＝6.6Hz,1H),7.87(t,J＝6.8Hz,2H),7.73(dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),7.55(q,J＝7.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),3.72–3.66(m,2H),3.56(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),3.40(s,3H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),3.23–3.15(m,1H),3.00(d,J＝5.4Hz,1H),2.74–2.60(m,2H),2.59–2.40(m,5H),2.37(dd,J＝7.8,4.8Hz,2H),2.19–1.94(m,6H),1.90–1.80(m,1H),1.59(dt,J＝14.6,7.0Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,773.2341].
实施例44.高乌甲素与4-正丁基苯甲酸制备化合物44：
称取178mg 4-正丁基苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入5ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加300mg草酰氯，室温反应2h后制得4-正丁基苯甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素106mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，15h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000361
分子式C41H54N2O8,淡黄色泡沫状固体(81mg)，收率59.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.99(s,1H),8.89(d,J＝8.6Hz,1H),8.05–7.87(m,3H),7.56(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.11–7.02(m,1H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.45(d,J＝5.0Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.71–2.66(m,3H),2.59–2.48(m,4H),2.46–2.35(m,3H),2.27(s,1H),2.20–2.09(m,3H),2.07–1.95(m,2H),1.90–1.81(m,1H),1.69–1.58(m,3H),1.38(dq,J＝15.0,7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,703.2626].
实施例45.高乌甲素与5-氯-2-酰氯噻吩制备化合物45：
称取N-去乙酰基高乌甲素99mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将88mg的5-氯-2-酰氯噻吩缓慢滴加至底物溶液中，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，1.5h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000362
分子式C35H43ClN2O8S,淡黄色泡沫状固体(90mg)，收率80.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.02(s,1H),8.73(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.57–7.51(m,2H),7.10–7.04(m,1H),6.98(d,J＝4.2Hz,1H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.31(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.74–2.63(m,2H),2.61–2.48(m,4H),2.45(d,J＝8.0Hz,1H),2.42–2.36(m,2H),2.27(s,1H),2.20–2.07(m,3H),2.06–1.96(m,2H),1.92–1.82(m,1H),1.60(dd,J＝15.0,8.0Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,687.2567].
实施例46.高乌甲素与3-乙基苯甲酰氯制备化合物46：
称取N-去乙酰基高乌甲素220mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入600μl干燥的吡啶，冰浴下加入205mg的3-乙基苯甲酰氯，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，19h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000371
分子式C39H50N2O8,淡黄色泡沫状固体(227mg)，收率83.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.99(s,1H),8.89(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.96(t,J＝7.6Hz,3H),7.56(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(t,J＝7.0Hz,1H),3.61(d,J＝11.6Hz,1H),3.56(s,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,6.9Hz,1H),3.02(s,1H),2.77–2.65(m,4H),2.61–2.48(m,4H),2.45(d,J＝7.2Hz,1H),2.40–2.36(m,2H),2.27(s,1H),2.19–1.97(m,5H),1.91–1.81(m,1H),1.62(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,675.3637].
实施例47.高乌甲素与3,3-二甲基丁酰氯制备化合物47：
称取N-去乙酰基高乌甲素102mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将78mg的3,3-二甲基丁酰氯缓慢滴加至底物溶液中，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，18h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000372
分子式C36H52N2O8,淡黄色泡沫状固体(78mg)，收率64.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.97(s,1H),8.69(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),3.58(d,J＝11.4Hz,1H),3.55(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.71–2.61(m,2H),2.60–2.45(m,5H),2.44–2.35(m,3H),2.28(s,2H),2.18–2.07(m,3H),2.05–1.96(m,2H),1.85–1.76(m,1H),1.59(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.10(s,9H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,641.3213].
实施例48.高乌甲素与2-四氢呋喃甲酸制备化合物48：
称取116mg 2-四氢呋喃甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加375mg草酰氯，室温反应2h后制得2-四氢呋喃甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素99mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，14h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000381
分子式C35H48N2O9,淡黄色泡沫状固体(99mg)，收率85.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.80(d,J＝5.2Hz,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.4,7.4,1.2Hz,1H),4.52(dd,J＝8.4,5.0Hz,1H),4.22–4.12(m,1H),4.01(q,J＝7.4Hz,1H),3.66(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(d,J＝11.6Hz,1H),3.54(d,J＝5.6Hz,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),3.01(s,1H),2.76–2.64(m,2H),2.58–2.48(m,4H),2.39–2.35(m,2H),2.31–2.25(m,2H),2.18–2.07(m,3H),2.05–1.88(m,5H),1.80–1.72(m,1H),1.60(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,641.3510].
实施例49.高乌甲素与4-异丙基苯甲酸制备化合物49：
称取120mg 4-异丙基基苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加129mg草酰氯，室温反应3h后制得4-异丙基苯甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素69mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，17h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000391
分子式C40H52N2O8,淡黄色泡沫状固体(103mg)，收率87.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.99(s,1H)，8.89(d,J＝7.4Hz,1H),8.00–7.94(m,3H),7.55(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.10–7.02(m,1H),3.60(d,J＝11.6Hz,1H),3.56(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.98(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.74–2.64(m,2H),2.60–2.47(m,4H),2.45(d,J＝7.6Hz,1H),2.42–2.35(m,2H),2.30(s,1H),2.19–1.97(m,5H),1.91–1.81(m,1H),1.62(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,689.3871].
实施例50.高乌甲素与四氢呋喃-4-甲酰氯制备化合物50：
称取N-去乙酰基高乌甲素68mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入300μl干燥的吡啶，将60mg的四氢吡喃-4-甲酰氯缓慢滴加至底物溶液中，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，18h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000392
分子式C36H50N2O9,淡黄色泡沫状固体(32mg)，收率39.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.20(s,1H),8.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),4.07(d,J＝11.8Hz,2H),3.58–3.46(m,4H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.20(dd,J＝10.3,6.9Hz,1H),3.01(s,1H),2.69(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.64–2.46(m,6H),2.46–2.35(m,3H),2.29(s,1H),2.19–1.96(m,5H),1.95–1.87(m,4H),1.91–1.81(m,1H),1.59(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,655.3666].
实施例51.高乌甲素与5-溴-2-噻吩羧酸制备化合物51：
称取246mg 5-溴-2-噻吩羧酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加389mg草酰氯，室温反应3h后制得5-溴-2-噻吩酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素168mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入300μl干燥的吡啶，将制得的5-溴-2-噻吩酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，17h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000401
分子式C35H43BrN2O8S,淡黄色泡沫状固体(223mg)，收率98.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.01(s,1H),8.73(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.0Hz,1H),7.07(ddd,J＝8.2,7.3,1.2Hz,1H),3.59(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.74–2.63(m,2H),2.62–2.48(m,4H),2.45(d,J＝8.0Hz,1H),2.43–2.35(m,2H),2.27(s,1H),2.20–1.94(m,5H),1.92–1.82(m,1H),1.60(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,733.2078].
实施例52.高乌甲素与3-氰基苯甲酰氯制备化合物52：
称取247mg 3-氰基苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加639mg草酰氯，室温反应3h后制得3-氰基苯甲酰氯,称取N-去乙酰基高乌甲素190mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入300μl干燥的吡啶，将制得的3-氰基苯甲酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，17h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000411
分子式C38H45N3O8,淡黄色泡沫状固体(201mg)，收率83.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.18(s,1H),8.83(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),3.58(d,J＝11.4Hz,1H),3.55(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.22(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.74–2.62(m,2H),2.60–2.42(m,5H),2.38(t,J＝6.4Hz,2H),2.28(s,1H),2.22–1.95(m,5H),1.95–1.85(m,1H),1.60(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,672.3356].
实施例53.高乌甲素与4-三氟甲氧基苯甲酰氯制备化合物53：
称取161mg 4-三氟甲氧基苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加129mg草酰氯，室温反应3h后制得4-三氟甲氧基苯甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素103mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入300μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，17h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000412
分子式C38H45F3N2O9,淡黄色泡沫状固体(126mg)，收率91.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.09(s,1H),8.83(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.97(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.11–7.06(m,1H),3.62(s,1H),3.57(d,J＝11.4Hz,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.30(s,3H),3.29(s,3H),3.20(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.73–2.60(m,2H),2.59–2.42(m,4H),2.41–2.35(m,2H),2.18–2.07(m,2H),2.05–1.92(m,3H),1.92–1.83(m,3H),1.59(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,731.3259].
实施例54.高乌甲素与4-(甲磺酰)苯甲酸制备化合物54：
称取295mg 4-(甲磺酰)苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入10ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加561mg草酰氯，室温反应3h后制得4-(甲磺酰)苯甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素300mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入300μl干燥的吡啶，将制得的4-(甲磺酰)苯甲酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，14h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000421
分子式C38H48N2O10S,淡黄色泡沫状固体(216mg)，收率80.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.22(s,1H),8.83(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,2H),8.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),3.55(d,J＝12.0Hz,2H),3.42(d,J＝4.8Hz,1H),3.39(s,3H),3.29(s,3H),3.28(s,3H),3.19(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.09(s,3H),3.00(s,1H),2.69(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.64–2.43(m,6H),2.35(dd,J＝14.7,10.0Hz,3H),2.17–1.96(m,5H),1.89(t,J＝14.8Hz,1H),1.58(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,725.1605].
实施例55.高乌甲素与3-溴苯甲酰氯制备化合物55：
称取N-去乙酰基高乌甲素192mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入600μl干燥的吡啶，冰浴下加入233mg的3-溴苯甲酰氯，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，19h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000422
分子式C37H45BrN2O8,淡黄色泡沫状固体(208mg)，收率81.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.04(s,1H),8.83(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.19(t,J＝1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.8,7.4,1.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.44(d,J＝4.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),3.21(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.02(s,1H),2.75–2.64(m,2H),2.60–2.48(m,4H),2.46–2.35(m,3H),2.27(s,1H),2.20–1.96(m,5H),1.86(td,J＝12.8,12.0,7.0Hz,1H),1.61(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,727.2495].
实施例56.高乌甲素与2-溴苯甲酰氯制备化合物56：
称取N-去乙酰基高乌甲素200mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入600μl干燥的吡啶，冰浴下加入115mg的2-溴苯甲酰氯，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，19h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000431
分子式C37H45BrN2O8,淡黄色泡沫状固体(261mg)，收率97.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.43(s,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.44(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.34(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.15–7.11(m,1H),3.53(d,J＝11.4Hz,2H),3.45(d,J＝5.0Hz,1H),3.43(s,3H),3.33(s,3H),3.30(s,3H),3.19(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.70(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.65–2.59(m,1H),2.58–2.46(m,4H),2.44–2.37(m,3H),2.29(s,1H),2.20–1.95(m,5H),1.88–1.78(m,1H),1.60(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,727.2495].
实施例57.高乌甲素与3-甲氧基苯甲酸制备化合物57：
称取140mg 3-甲氧基苯甲酸于25ml干燥圆底烧瓶中，加入5ml干燥二氯甲烷溶解，滴加几滴二甲基甲酰胺，冰浴中滴加345mg草酰氯，室温反应2h后制得环戊甲酰氯，称取N-去乙酰基高乌甲素105mg于25ml圆底烧瓶，加入10ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将制得的酰氯缓慢滴加至底物溶液中，35℃下反应，薄层色谱检测反应进度，13h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000441
分子式C38H48N2O9,淡黄色泡沫状固体(81mg)，收率91.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.06(s,1H),8.90(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.64–7.55(m,3H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.07(m,2H),3.92(s,3H),3.63(d,J＝11.4Hz,1H),3.58(s,1H),3.47(d,J＝4.8Hz,1H),3.44(s,3H),3.34(s,3H),3.32(s,3H),3.22(dd,J＝10.3,6.9Hz,1H),3.04(s,1H),2.77–2.67(m,2H),2.63–2.49(m,4H),2.48–2.37(m,3H),2.30(s,1H),2.21–2.10(m,3H),2.04(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),1.91–1.82(m,1H),1.64(dd,J＝15.1,8.2Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[(M+H)+,676.6913].
实施例58.高乌甲素与苯甲酰氯制备化合物58：
称取N-去乙酰基高乌甲素207mg于25ml圆底烧瓶，加入5ml干燥的二氯甲烷溶解，Ar气保护下滴入105μl干燥的吡啶，将157mg的苯甲酰氯缓慢滴加至底物溶液中，20℃下反应，薄层色谱检测反应进度，17h后反应完全，向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液，调节反应液pH值至10，用二氯甲烷萃取反应液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，滤去硫酸钠固体，旋干二氯甲烷得到产物粗品，柱层析分离提纯，得到目标化合物。其结构及表征如下：
Figure BDA0003027151230000442
分子式C37H46N2O8,淡黄色泡沫状固体(212mg)，收率91.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.06(s,1H),8.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,2H),8.00(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.57(dq,J＝13.8,6.6Hz,4H),7.13–7.07(m,1H),3.62(d,J＝11.6Hz,1H),3.59(s,1H),3.47(d,J＝4.8Hz,1H),3.43(s,3H),3.34(s,3H),3.32(s,3H),3.23(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.04(s,1H),2.77–2.66(m,2H),2.64–2.50(m,4H),2.47(d,J＝7.7Hz,1H),2.44–2.38(m,2H),2.32(s,1H),2.21–2.11(m,3H),2.04(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),1.93–1.83(m,1H),1.64(dd,J＝15.1,8.2Hz,1H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:[(M+H)+,646.7090].
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物的镇痛活性和毒性测试
1、实验方法
试验动物：均为由成都达硕实验动物有限公司提供的昆明小鼠，雌雄各半，体重在22±2g之间，试验前先将小鼠饲养2-3天，自由给水和饲料，让小鼠适应新的动物房环境，实验前小鼠禁食12h。每组的试验动物10只，确保每组至少有6个可用数据。
待测样品：本发明实施例制得的化合物、阳性对照高乌甲素。所有待测样品均用0.1M HCl按物质的量1:1溶解后，用生理盐水稀释至特测定浓度，以0.1ml/10g体重的给药剂量用于动物实验。实验按照国家有关实验动物管理的规定进行。除了将待测样品替换为生理盐水，对照组动物接受与实验组相同处理。
醋酸扭体法测定镇痛活性：随机选取10只小鼠，雌雄各半，置于独立鼠笼中。每只小鼠皮下注射生理盐水或不同的待测样品溶液，15min后腹腔注射0.7％的醋酸溶液。观察记录每只小鼠15min内出现扭体反应的次数。其中皮下注射生理盐水的为空白组，注射待测样品的为实验组，镇痛活性以与空白组相比扭体次数减少的百分比(镇痛率)来表示。
半数有效量(ED50)测定：待测药物用0.1mol/L的HCl溶液按照物质的量1:1溶解，用生理盐水稀释至所需浓度，按照等比级数设置至少5个不同剂量组。实验动物为昆明小鼠，在实验前将小鼠置于温度为20-25℃，安静、光线暗淡的环境中适应2-3d，期间小鼠可自由摄取食物和水。实验前12h禁食不禁水。在每组剂量的测定中，随机选择10只小鼠，雌雄各半，体重20±2g，皮下注射0.2mL/20g的待测药物，15min后腹腔注射0.2mL/20g的0.7％醋酸溶液，观察并记录小鼠15min内发生扭体反应的次数，计算每组剂量的抑制率。将得到的数据输入SPSS软件(版本17.2)，利用Probit回归法计算得到药物的ED50。
毒性试验：待测样品由低到高设置5组浓度梯度，每组随机选取10只小鼠，雌雄各半，独立放置，每只小鼠皮下注射不同浓度的待测样品，观察小鼠24h内存活情况。所设置的浓度梯度是通过几次预实验来确定的。根据每组动物的死亡率计算待测样品的半数致死量(LD50)：
半数致死量(LD50)测定：待测药物用0.1mol/L的HCl溶液按照物质的量1:1溶解，用生理盐水稀释至所需浓度，按照等比级数设置至少5个不同剂量组。实验动物为昆明小鼠，在实验前将小鼠置于温度为20-25℃，安静、光线暗淡的环境中适应2-3d，期间小鼠可自由摄取食物和水。实验前12h禁食不禁水。在每组剂量的测定中，随机选择10只昆明小鼠，雌雄各半，体重20±2g，皮下注射0.2mL/20g的待测药物，观察并记录小鼠24h内存活率。将得到的剂量-抑制率数据输入SPSS软件(版本17.2)，利用Probit回归法计算得到药物的LD50。
2、实验结果
表1各化合物的镇痛活性测试结果
Figure BDA0003027151230000461
Figure BDA0003027151230000471
表2部分化合物的ED50和LD50测试结果
化合物编号 ED<sub>50</sub>(mg/kg) LD<sub>50</sub>(mg/kg)
1 1.2 -
2 5.5 300
3 4.7 >400
4 6.1 >600
5 6.1 300
高乌甲素 3.5 11.7
从表1可以看出，本发明实施例制得的大部分化合物都具有良好的镇痛活性。进一步从表2可以看出，与阳性对照高乌甲素相比，本发明化合物1的镇痛活性明显提高；与阳性对照高乌甲素相比，本发明化合物2～5的生物毒性明显降低。
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的镇痛活性和较小的生物毒性，能够用于制备低毒性的镇痛药物。
综上，本发明提供了一种具有镇痛活性的式I所示高乌甲素衍生物及其制备方法和应用。实验结果表明，本发明提供的高乌甲素衍生物镇痛活性高，水溶性好且生物毒性低，能够用于制备低毒性的镇痛药物，应用前景广阔。

Claims (6)

1.以下化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003802769530000011
2.一种镇痛药物，其特征在于：它是以权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
3.权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的用途。
4.以下化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003802769530000012
5.一种镇痛药物，其特征在于：它是以权利要求4所述的化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
6.权利要求4所述的化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的用途。
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