CN113081965B - 一种基于ros敏感及h2s响应的多功能脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种基于ros敏感及h2s响应的多功能脂质体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体及其制备方法和应用，所述多功能脂质体包括：通过化学键引入ROS反应基团和H2S供体的PFC载体、磷脂和胆固醇；同时包载羟基红花黄色素A；所述磷脂和羟基红花黄色素A的质量比为2~4：1；所述磷脂和PFC载体的摩尔比为4~8：1。本发明的PFC载体引入ROS反应基团和H2S供体，使用PFC载体制备的脂质体具有ROS敏感及H2S响应的功能。该脂质体同时包载强水溶性药物羟基红花黄色素A，以增加HSYA缓慢释放的时间，提高其细胞穿透能力，同时多方面的治疗肾缺血再灌注损伤。

Description

一种基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体及其制备方法和应用。
背景技术
肾缺血再灌注损伤是急性肾损伤的主要原因之一，其特征是肾小管上皮细胞死亡和肾功能丧失。预防或治疗缺血性急性肾损伤的有效措施主要为：①抑制肾缺血再灌注诱导的肾小管上皮细胞凋亡；②肾小管-间质炎症反应；③促进肾小管上皮细胞增殖修复。ROS是炎症部位所产生的一系列具有超氧化功能的物质，如H2O2、O2 2-等。肾缺血再灌注损伤发生后，炎症级联反应会产生ROS，从而导致更严重的肾组织损伤，其中中性粒细胞以及巨噬细胞的浸润和炎性因子的产生在肾缺血再灌注损伤早期阶段发挥重要作用。H2S供体已被用于治疗肾脏疾病， H2S供体可缓慢释放H2S，有助于减轻炎症，降低ROS，减少细胞炎症因子的形成，降低血压，促进血管重塑，促进肾小管细胞再生，减少肾脏部位的凋亡和自噬。尚未有一种化学药物能明显改善患者急性肾损伤后导致的机体功能障碍。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体及其制备方法和应用，包载羟基红花黄色素A(HSYA)用于改善患者急性肾损伤后导致的机体功能障碍。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体，所述多功能脂质体包括：通过化学键引入ROS反应基团和H2S供体的PFC载体、磷脂和胆固醇；同时包载羟基红花黄色素A；所述磷脂和羟基红花黄色素A的质量比为 2～4∶1；所述磷脂和PFC载体的摩尔比为4～8∶1。
进一步的，所述磷脂和胆固醇的质量比为2～4∶1。
进一步的，所述ROS反应基团为二茂铁甲酸；所述H2S供体为烯丙基半胱氨酸。
进一步的，所述二茂铁甲酸和所述烯丙基半胱氨酸的反应物与1，2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺反应后制得所述PFC载体。
进一步的，所述PFC载体的结构如式1所示：
Figure BDA0003023239030000021
本发明还提供了所述多功能脂质体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将二茂铁甲酸，EDC和NHS溶解，催化反应，获得第一溶液；制备烯丙基半胱氨酸溶液；将所述烯丙基半胱氨酸溶液滴加至所述第一溶液中；反应完成后进行萃取、萃洗后提取；获得FC；
(2)将EDC、NHS和所述步骤(1)获得的FC溶解，获得第二溶液；制备1，2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺溶液；将所述1，2-二肉豆蔻酰-sn- 丙三基-3-磷脂酰乙醇胺溶液滴加至所述第二溶液中；避光反应完成后萃取、萃洗后提取；获得PFC载体；
(3)将磷脂和胆固醇、所述步骤(2)获得的PFC载体溶于C2H5OH中，40～50℃下旋转蒸干，获得均匀脂质体膜；所述脂质体膜用0.1～0.3M NaHCO3溶液45～55℃下水化2h，并超声20～40min后，用微孔滤膜过滤，再进行透析，获得脂质体溶液；在所述脂质体溶液中加入羟基红花黄色素A孵育，孵育后的溶液进行透析后加入甘露醇作冷冻干燥保护剂进行冻干，获得所述多功能脂质体。
进一步的，所述步骤(1)中第一溶液及烯丙基半胱氨酸溶液的溶剂为DMSO。
进一步的，所述第一溶液中二茂铁甲酸的浓度为0.1～1.0mol/l；所述烯丙基半胱氨酸溶液的浓度为0.1～1mol/l。
进一步的，所述步骤(2)中第二溶液和1，2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺溶液的溶剂为CHCl3；浓度为0.1～0.5mol/1。
进一步的，所述步骤(1)和(2)中使用CHCl3萃取1～3次，交替使用H2O 和10％柠檬酸水溶液萃洗。
进一步的，所述步骤(3)中微孔滤膜的孔径为220～800nm。
进一步的，所述步骤(3)中磷脂和PFC载体的摩尔比为4～8∶1。
进一步的，所述步骤(3)中磷脂和胆固醇的质量比为2～4∶1。
进一步的，所述步骤(3)中磷脂和羟基红花黄色素A的质量比为2～4∶1
进一步的，所述步骤(3)中甘露醇质量分数为2～10％。
本发明还提出所述基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体在制备降低炎症、促进肾小管细胞再生、减少肾脏部位的凋亡的药物中的应用。
进一步的，所述基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体可以降低细胞内的 H2O2浓度，并能提高细胞内H2S浓度。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果是：本发明选用具有ROS敏感及 H2S响应的多功能型脂质体，同时包载强水溶性药物羟基红花黄色素A(HSYA)，以增加HSYA缓慢释放的时间，提高其细胞穿透能力，同时多方面的治疗肾缺血再灌注损伤。
(1)制备脂质体以包载强水溶性药物HSYA，延缓药物释放时间，降低机体对药物的代谢，同时增强药物的细胞跨膜能力。
(2)引入ROS反应基团二茂铁甲酸，使其能消耗ROS，降低ROS对肾脏的损害。
(3)引入H2S供体烯丙基半胱氨酸，使其在体内释放H2S，可以减轻炎症，降低ROS，减少炎症因子的形成，促进肾小管细胞再生，减少肾脏部位的凋亡。
附图说明
图1是新型纳米载体材料PFC载体合成路线图；
图2是新型纳米载体材料PFC载体的1H-NMR图；
图3是新型纳米载体材料PFC载体的红外吸收光谱图；
图4是HSYA脂质体的电镜、粒径、ζ电位图；
图5是新型纳米制剂体外释放图；
图6是Raw 264.7不同时间细胞毒性图；
图7是肾系膜细胞不同时间细胞毒性图；
图8是Raw264.7细胞的浓度依赖、时间依赖摄取图；
图9是肾系膜细胞的浓度依赖、时间依赖摄取图；
图10是Raw264.7细胞内H2S浓度测定图；
图11是Raw264.7细胞内H2O2浓度测定图。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1：HSYA脂质体的合成
1、多功能载体PFC的合成
PFC载体的结构式为式1：
Figure BDA0003023239030000041
合成路线如图1所示；具体步骤如下：
(1)精密称取二茂铁甲酸229mg，EDC 764mg和NHS 661mg，溶于5ml DMSO中，室温下催化反应3h，获得第一溶液。精密烯丙基半胱氨酸629mg，溶于30ml DMSO。将烯丙基半胱氨酸溶液逐滴滴加至第一溶液中，反应12h。
反应完成后，将反应溶液用0.5倍量CHCl3萃取3次，并100ml H2O萃洗2 次，10％柠檬酸水溶液100ml萃洗1次，100ml H2O萃洗2次，饱和NaCl溶液萃洗1次。取CHCl3层，加入一定量的无水Na2SO4，静置4h后离心并取上清液旋蒸提取产物，获得反应产物FC。
(2)精密称取EDC 56mg、NHS 34mg和FC 50mg，溶于2ml CHCl3中，室温下催化3h，获得第二溶液。精密称取(1，2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺)84mg，溶于1mlCHCl3中，并将1，2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺溶液逐滴滴加至第二溶液中，室温下避光反应24h。
反应完成后，向溶液中加入10ml H2O，充分振荡，然后同所述步骤(1)中萃取顺序对溶液进行萃取并旋蒸，得到反应产物PFC载体。
2、羟基红花黄色素A(HSYA)脂质体的合成
(3)精密称取大豆卵磷脂和胆固醇，质量比为3∶1，大豆卵磷脂：PFC载体约为4～8∶1(mol/mol))，溶于C2H5OH中，40～50℃下旋转蒸干，获得均匀脂质体膜。脂质体膜用0.2MNaHCO3溶液45～55℃下水化2h，并超声30min。将脂质体溶液过800nm、450nm和220nm的微孔滤膜5次，得到均质脂质体溶液。再将脂质体溶液置于透析袋中透析48h，以除去溶液中的NaHCO3。向透析后的脂质体溶液中加入HSYA(大豆卵磷脂：HSYA＝3∶1，质量比)，于37℃下共孵育30min。将孵育后的脂质体溶液置于MW＝2000透析袋中透析48h，加入5％甘露醇作冷冻干燥保护剂进行冻干，获得HSYA脂质体。
实施例2：PFC新型载体的结构
通过FT-IR、1H-NMR对PFC的结构进行表征，以验证新型多功能材料的合成成功。
通过化学键结合的方式合成了PFC新型载体，并通过1H-NMR、FT-IR对新型载体进行考察。图2显示，7.70ppm为NH-CH2-PO3的NH质子吸收峰，4.83 ppm和4.68ppm为二茂铁甲酸的C5H5质子吸收峰，3.58ppm为CO-NH-CH2- 的NH质子吸收峰，2.87ppm为S-CH2-的质子吸收峰，1.56ppm为OH-PO3的-OH 质子吸收峰。图3显示，3364.16cm-1为N-H的伸缩振动峰，2920.61cm-1为 C-N伸缩振动峰，1762cm-1和1731cm-1为C＝O伸缩振动峰，1635cm-1为C＝C 的伸缩振动峰，1427cm-1和1377cm-1为二茂铁甲酸的五元环的特征峰。以此验证了PFC载体的合成。
实施例3：HSYA脂质体的性能研究
1、通过粒径仪对HSYA脂质体的粒径及ζ电位进行表征，通过电子透射电镜(TEM)对脂质体的形态进行表征。
图4展示了HSYA脂质体的粒径、ζ电位、电镜图，通过粒子粒径、zeta电位以及TEM图片显示，粒子呈球形，大小均匀，粒径约为218nm，zeta电位为 -17.48mV，且分散性较好，稳定性较好。
2、HSYA脂质体体外释放实验
将HSYA脂质体置于透析袋中，将其置于20mL的pH7.4PBS释放介质中，在37℃和120rpm的摇床中，进行体外药物释放。固定时间点用等量的新鲜介质置换各样品的释放介质，每次换取0.5mL。将得到的样品通过0.22μm的微孔滤膜过滤。然后计算累积释放量。
体外释放实验结果如图5所示，HSYA包被入脂质体后，能被缓慢释放，起到了缓释的作用。证明PFC脂质体制剂能够延长药物在体内的滞留时间，同时降低机体对药物的代谢。
2、HSYA脂质体的细胞学研究
(1)细胞毒性研究。将肾系膜细胞及Raw 264.7巨噬细胞接种于96孔板中，于37℃、5％CO2以及饱和湿气下进行培养。并加入不同浓度的HSYA脂质体，在12h和24h后进行CCK8实验，以验证HSYA脂质体对两种细胞的细胞毒性。
细胞毒性试验结果如图6、7所示，HSYA脂质体在与两种细胞共培养12h 和24h后，细胞存活率高。证明新型纳米脂质体具有良好的细胞安全性。
(2)细胞摄取研究。将肾系膜细胞及Raw 264.7巨噬细胞接种于96孔板中，通过香豆素6(Cou 6)、DAPI(4′，6-二脒基-2-苯基吲哚)荧光染色观察细胞核凋亡情况，并不同时间点考察两种细胞对不同浓度的HSYA脂质体摄取情况，以验证是否具有浓度依赖性和时间依赖性。细胞摄取实验结果如图8、9所示，
结果表明，HSYA脂质体能顺利进入两种细胞，并呈现了良好的浓度依赖性和时间依赖性。证明该新型脂质体具有良好的生物相容性。
(3)分为对照组、HSYA组、空白脂质体组、HSYA脂质体组，进行Raw 264.7 细胞内H2O2及H2S浓度的测定。将Raw 264.7巨噬细胞接种于6孔板，加入LPS (1μg/mL)刺激后，按照H2O2及H2S检测试剂盒说明书进行检测，并计算各组上清H2O2及H2S水平。
Raw264.7细胞内H2O2及H2S浓度的测定实验结果如图10、11所示，结果表明，新型HSYA脂质体能降低细胞内的H2O2浓度，并能提高细胞内H2S浓度，起到了降低炎症的作用，同时也使H2S起到促进肾小管细胞再生，减少肾脏部位的凋亡的作用。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (7)

1.一种基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体，其特征在于：所述多功能脂质体包括：通过化学键引入ROS反应基团和H2S供体的PFC载体、磷脂和胆固醇；同时包载羟基红花黄色素A；所述磷脂和羟基红花黄色素A的质量比为2~4：1；所述磷脂和PFC载体的摩尔比为4~8：1；所述ROS反应基团为二茂铁甲酸；所述H2S供体为烯丙基半胱氨酸；所述二茂铁甲酸和所述烯丙基半胱氨酸的反应物与1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺反应后制得所述PFC载体；
所述PFC载体的结构如式1所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式1。
2.根据权利要求1所述的基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体，其特征在于：所述磷脂和胆固醇的质量比为2~4：1。
3.权利要求1所述的基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
（1）将二茂铁甲酸，EDC和NHS溶解，催化反应，获得第一溶液；制备烯丙基半胱氨酸溶液；将所述烯丙基半胱氨酸溶液滴加至所述第一溶液中；反应完成后进行萃取、萃洗后提取；获得FC；
（2）将EDC、NHS和所述步骤（1）获得的FC溶解，获得第二溶液；制备1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺溶液；将所述1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺溶液滴加至所述第二溶液中；避光反应完成后萃取、萃洗后提取；获得PFC载体；
（3）将磷脂和胆固醇、所述步骤（2）获得的PFC载体溶于C2H5OH中，40~50℃下旋转蒸干，获得均匀脂质体膜；所述脂质体膜用0.1~0.3M NaHCO3溶液45~55℃下水化并超声后，用微孔滤膜过滤，再进行透析，获得脂质体溶液；在所述脂质体溶液中加入羟基红花黄色素A孵育，孵育后的溶液进行透析后加入甘露醇作冷冻干燥保护剂进行冻干，获得所述多功能脂质体。
4.根据权利要求3所述的基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中第一溶液和所述烯丙基半胱氨酸溶液的溶剂均为DMSO。
5.根据权利要求3所述的基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中第二溶液和1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺溶液的溶剂为CHCl3。
6.根据权利要求3所述的基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中甘露醇质量分数为2~10%。
7.权利要求1-2任一项所述的基于ROS敏感及H2S响应的多功能脂质体在制备用于降低炎症、促进肾小管细胞再生、减少肾脏部位的凋亡的药物中的应用。
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