CN1130233C - 药粉吸入装置和方法 - Google Patents

Abstract

一种药粉吸入装置，包括一具有一入口和一出口的腔室，以及一活性物质贮器，此装置还包括真空装置，用于在腔室中形成某种真空，以及阀门装置，设置得可解除真空，以致盛放在贮器中的活性物质当真空解除时在腔室中弥散开来。

Description

药粉吸入装置和方法

本发明涉及一种吸入装置，特别涉及一种用于协助使用者吸入各种特别是粉末状抗喘药物等活性物质的吸入装置。

已知有多种用于授放药物特别是抗喘药物的吸入装置。对于这类药物来说，吸入是最佳的授药途径，因为需要获取所需抗喘效果的剂量大大低于当口服时给定的剂量。此外，有些药物在肠胃道中是吸收不良的。

许多吸入装置借助于一种气体推进剂或一种诸如氟利昂的加压气体形成药物喷送。这种加压吸入器的一项缺点是，病人可能对于推进气体具有不良反应。再有，关于可能来自氟利昂的环境损害存在着广泛的关注。

用于以粉末状授放某种活性物质的吸入装置已经研制出了许多。诸如Fisons′Spinhaler(注册商标)，在英国专利No 1122284中有所说明；TURBUHALER(注册商标)，在美国专利No 4524769有所说明；以及在欧洲专利申请No 407028中所说明的装置，据知均由使用者在吸入时通过装置所造成的气流予以操作。因此，授药的有效性就取决于使用者有力吸入的能力，而这种情况是不希望有的，因为诸如孩子或虚弱成人这样的许多使用者都是没有能力足够强有力地从事吸入的。

WO 92/04066(Bisgaard)披露了一种“调整式腔室”装置，包括一腔室(或隔层)，活性物质可被吸入其中成为弥散状态；以及一接口筒，病人可以通过它从腔室吸入弥散的活性物质。腔室至少由一块壁板件限定，此壁板件可在两个位置之间移动，在这两个位置上腔室分别达到最小容积和最大容积，此腔室还包括一推动装置，用于推压可移动的壁板件朝向弥散腔室达到其最大容积所在的位置，以便把活性物质从贮器吸进弥散腔室。

在以上的装置中，壁板件是一活塞，而活塞的移动可导致活性物质被吸进弥散腔室。

以上装置苦于许多缺点。使用中，药物会防碍密封和活塞的滑移动作，从而导致剂量随时改变。另一项缺点是，药粉剂量取决于活塞行程大小，此行程大小在装置的各次使用之间可能改变，因为越接近活塞行程末端弹簧就越弱，使用者将在一可复范围内操作活塞。其次，此装置苯重，因而使用不便。

本发明的目的是提供一种用于弥散各种活性物质的吸入装置，此装置不需要专门的气体推进剂，并可为一切类型的使用者所用，即使是那些吸气流率很低的使用者。

按照本发明提供了一种吸入装置，包括一具有一入口和一出口的腔室，以及一活性物质贮器；其中，此装置还包括真空装置，用于在腔室中形成某种真空，以及阀门装置，设置得可以解除真空，以致当真空解除时，盛放在贮器中的物质弥散在腔室之中。

可取的是，入口配有连接装置，用于把腔室连接于活性物质贮器，以致活性物质在真空解除时被吸进腔室并弥散。可取的是，此连接装置是一壳体，可使贮器压入配装于所述腔室。方便的是，连接装置把贮器连接于腔室以形成一基本上气密的密封。

“真空”一词在此使用得很宽松，指的是低于大气压的压力，一般是700mbar。

本发明的装置是特别有利的，因为阀门装置可保证真空的迅速解除。这一特点是特别有利的，因为空气快速涌进腔室会实现适于呼吸的活性物质在腔室中非常有效的弥散。本发明的装置可以产生70％的药粉弥散，而不是通常用常见装置所达到的30％的弥散。本发明装置所能做到的粉末的有效弥散与已知各种装置相比，可产生更多数量的易于吸进的微细粉末颗粒。

可取的是，阀门装置包括一铰接的舌瓣，它可从密封住入口的一密封状态挪动到活性物质可被吸进腔室的一解除状态。另外，此铰接舌瓣设在一第二腔室入口上，是一比如带孔的栓塞。

可取的是，铰接舌瓣由一可松开的卡扣卡持在密封状态。

可取的是，铰接舌瓣被偏压至解除状态。另外，舌瓣由气流充分地推开并由一止动装置保持住，并随后被释放以返回密封位置。

可取的是，活性物质是某种粉状药物，而贮器很方便地适于发放某种配量剂量的药粉。药物可以只包括一种有效成分，比如一种吸湿药。可以提出的各种活性成分包括色甘酸钠、奈多罗米钠、沙丁胺醇和特布他林。我们比较喜欢药物能另外包括一种惰性载体，特别是在紧密捣实的药物团块的情况下，因为这样可使弥散特性得以提高。适当的惰性载体包括糖类，比如乳糖。当存在某种惰性载体时，我们比较喜欢载体的颗粒大小大于活性成分的颗粒大小。松散粉状的活性成分的适当颗粒大小从1到10μm。

可以提出的各种药物组成包括任何一种上述活性成分与乳糖相结合的混合物，载体对活性成分的比例取决于存在的各种具体物质，比如，已经发现奈多罗米钠或色甘酸钠与乳糖的1∶1混合物是很有利的。

有利的是，贮器包括一干燥药粉吸入器。

可取的是，真空装置包括第一腔室部分和第二腔室部分，两者密封地连接在一起且彼此间可相对移动以增大形成于腔室之内的空间容积，从而造成某种真空。

可取的是，螺纹装置设置在各腔室部分上，从而形成于腔室之内的空间可以通过相对于一部分转动另一部分而予以增大。一般，预期的容积是在两整转(720°)或较少一些之后达到的。可以设置一制逆或类似装置以防止真空状态使各圈之间的动作反转，同时配置一迅速解脱装置以允许使用者把装置返回起始位置。

可取的是，螺纹设计成一种多头螺纹，既可分散载荷，也可使得使用者易于在装置因清洗而被拆卸之后重新组装此装置。

可取的是，铰接舌瓣连接于连接装置，而连接装置是可转动的，从而连接装置的转动使可松开的卡扣脱离接合并允许铰接舌瓣挪向解除状态。另外，一枢转的闩锁装置从铰接舌瓣的边沿移开以将舌瓣释放。

可取的是，可松开的卡扣包括扁尾装置，配置在腔室之中并在密封状态下可与铰接舌瓣的一部分接合。

根据本发明另一方面，提供了一种有待吸入的活性物质的弥散方法，此方法包括：

配置一活性物质贮器和一具有一入口和一出口的腔室；

在腔室中形成某种真空；以及

启动阀门装置以解除真空，以致盛放在贮器之中的活性物质在解除真空时弥散在腔室之中。

可取的是，此方法包括把腔室连接于活性物质贮器，以致盛放在贮器之中的活性物质在真空解除时被吸进腔室并弥散开来。

在使用者已经通过启动此装置而完成活性物质的弥散之后，他可以通过腔室出口吸入弥散物质，这一出口最好是制成为一接口筒，需要时带有一面罩，配置一单向阀。此单向阀可防止呼出的潮湿空气进入装置的腔室，如果活性物质是粉状的，这会是一个问题；并且还可防止所需的剂量被吹出装置。

方便的是，此装置的出口在解除真空之前被定位于使用者的嘴部，因为在引发之后腔室的移动可能造成粉雾冲击腔室壁部，从而减少可被吸入的活性物质的数量。

本发明的各优选实施例现在将只通过范例参照附图予以说明，其中：

图1是本发明的一种用于连接一剂量药粉配量吸入器(MDPI)的装置的局部剖面图；

图2a和2b表明图5a至5c的装置；

图3是图2a和2b的装置的局部剖面图，表明壳体相对于腔室转动以生成真空；

图4a和4b是剖面图，表明MDPI的压力释放或者引发，以便在腔室中弥散粉末状的活性物质；

图5a、5b和5c是在密封状态下的本发明装置的各个剖面图；

图6a、6b和6c是在释放状态下的图5a、5b和5c装置的各个剖面图；

图7表明包括一柱塞和弹簧结构的另一真空装置；

图8a和8b表明包括一手指操作或手动真空泵结构的其他实施例的真空装置；以及

图9表明本发明另一实施例的腔室形状。

如图所示，本发明的一项优选吸入装置包括一两件式圆筒形腔室1，具有一入口2和一出口3。最好是，腔室两部分都是由一种包括聚丙烯和苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯(SBS)的商品名称为Evoprene的材料制成。

圆筒的两部分由一内部橡胶密封件1a密封在一起，如图所示。

虽然腔室1在图1至7中画作一圆筒，但应当理解，其他一些腔室形状也是可用的。另一优选腔室形状示于图9。如图所示，此腔室包括同轴的、对置的两个截圆锥部分FC和FC′，它们可在其底部密封连接。

入口2形成为一壳体4，带有连接装置5，一MDPI推入配合其中。

壳体4和连接装置可以特别为一具体的MDPI设计，或者可以采用可变形的材料制成以适应不同的MDPI。

一空气通道A借助壳体上的各内部沟槽设置在MDPI与壳体之间，如图5a所示。这些沟槽的尺寸定得不致形成对于流动的限制显著地超过装置的其余部分所形成的限制。

MDPI的接口筒7是紧配合，并最好是对壳体是气密密封。

壳体4最好是位于腔室内的一圆筒形凹槽之中，如图1和5a与5b所示。

壳体4和连接起来的MDPI6可以借助于各手指抓握片8相对于腔室作单方向的转动。在相反方向上的转动受到一制逆螺旋弹簧R的阻止，它可以扩张而锁定在腔室1的孔口上。

一密封圈9在壳体4与腔室1之间形成真空密封。不过，其他密封装置，诸如两件式可接合的模塑装置，需要时可以代替密封圈。

如图5b和6b所示，一舌瓣10于10a处铰接于壳体4并可借助于设置在腔室1上的一形状为扁尾(tang)13的可松开的卡扣12来紧顶橡胶舌瓣密封件11而保持关闭。

如图5a和6b所示，舌瓣10是非对称的，以致当扁尾13处于舌瓣的一侧时(图5b)，舌瓣保持在关闭状态。不过，当壳体逐步转动时，会突然失去与舌瓣的接合(图6b)。舌瓣随后由于真空压差的作用，而最好是在诸如弹簧14这样的偏压装置的协助之下，立即被迫进入释放或开启状态。

壳体的进一步转动(在引发或排放之后)可使扁尾13重新接合并重新关闭舌瓣10，使之进入密封状态以备再用。

在使用中，MDPI6首先被调定以发放一配量剂量的药粉并嵌进壳体4。各手指抓握片8随后被转动以便把舌瓣10关闭到密封状态，以及使扁尾13置于引发位置。这一位置由示于图2b、4b、5c和6c之中的擒纵器件15指明给使用者，此器件15放置在壳体4与腔室1的孔口16之间。

此擒纵器件是一项优点，因为抵达上述位置时使用者会觉得/听到咔嗒声。

在图示实施例中，腔室1两部分彼此相对转动而操作螺纹17的螺旋面会生成某种真空，如图3所示。最好是，腔室的容积从最初在大气压下的550ml增大到在真空下的750ml。

750ml的容积是很方便的，因为这一容积可以很容易由一名儿童吸入，从而装置容易提供从腔室吸入的每次肺吸的一个剂量的活性成分。

图示的粗牙三头螺纹在腔室两部分每拧动两转期间会使腔室总长加大52mm。

为了引发装置，把吸入装置出口处的接口筒18噙在嘴中，并在各手指抓握片8与各腔室肋片9之间施加推挤动作，如图4b所示。

这将释放擒纵装置而且扁尾13将与舌瓣10脱离接合。于是，由于真空压差的作用，最好是借助于偏置弹簧14，舌瓣10立刻被迫进入释放状态。

一剂药粉由于空气的迅速注入而有效地发射在腔室之中以形成可以由一使用者容易吸入的一种悬浮云团。随着吸入过程的进行，新鲜空气会通过MDPI6被吸进腔室1的入口2。在图示的装置中，没有包括有单独的入口阀门来使补充的输入空气进入腔室，但如果需要，是可以配置这样一种入口的。如果包括这样一种入口阀门，它可以安排得在装置引发之后很快被打开。

接口筒18配有一常用的橡胶或聚合物舌瓣阀门18a，用以防止任何呼出的潮湿空气进入腔室1，并且用以在释放之前一直保持真空。

虽然上述带有单程螺纹真空装置17是特别可取的，但熟悉专业的读者会理解，在引发之前于腔室中生成某种真空是可以采用许许多多其他真空装置予以实现的。

另一种在腔室中包括一单程弹簧20和柱塞(或活塞)21结构的真空装置示于图7之中。

在此实施例中，柱塞21推顶弹簧20，其释放则生成某种真空。一真空解除器，诸如一可释放的卡扣(catch)(未画出)可打开舌瓣阀门而使活性物质从贮器中被发散到腔室里面。

在另一实施例中，真空是由多程泵装置生成的，如图8a和8b所示，包括一单独的手动或手指操作的配有腔室入口阀门和出口阀门的真空泵。

不过，后两种装置不太方便，因为难以拆卸和清洗，以及/或者与优选的螺纹式真空装置相比是较为苯重的。

本优选装置曾经使用述于EP 0,407,028 A2之中的一种已知的MDPIFisons′ULTRAHALER^TM作了测试。作为一种吸入粉末药物(Filsons′Tilade^TM)辅助手段的本发明装置的有效性采用象Astra-Copley冲击器那样的一种多级液体冲击器以已知方式作了测试。测试设备包括一呼吸道和肺模拟装置，并且使人可以确定会达到人体各个不同部位的粒子的多少和大小。

测试结果示于表1和2。重要结果涉及达到S3、S4和过滤器各部位的药物的重量，因为这些部位表明施用于使用者的可呼吸的药物部分，亦即其大小可以被呼吸以在肺下部达到所需治疗效果的药物数量。

表1：圆筒形腔室

部位	各部位处的mg/剂量	每剂量所回收的总重量(mg)
			上导管	0.057	1.877
下导管	0.022	每剂量云团中的总重量(mg)
			接口筒	0.065
喉部	0.159				1.733(92.33％)
		S1	0.121	每剂量在3、4和过滤器中的总重量(mg)
S2	0.146
		S3	0.371		1.307(69.63％)
S4	0.826			平均注射重量(mg)
		过滤器	0.110		12.6

表2：如图9所示的腔室形状

部位	各部位处的mg/剂量	每剂量可回收的总重量(mg)
			上导管	0.024	1.309
下导管	0.036	每剂量云团中的总重量(mg)
			接口筒	0.041
喉部	0.068				1.208(92.28％)
		S1	0.040	每剂量在3、4和滤清器中的总重量(mg)
S2	0.090
		S3	0.285		1.010(77.16％)
S4	0.692			平均注射重量(mg)
		过滤器	0.033		11.5

这些结果表明，超过90％的药粉剂量从腔室中吸入并到达使用者的喉部，而大约70％至80％的这种药料具有正如所预期的那样的可到达肺脏下部的大小。

示于图9的同轴的、对置的两个截圆锥形腔室部分是特别有效的。这可能是由于，这种形状比较适合于当真空解除时所产生的发散药粉云团的形状，亦即，药粉云团的可吸呼部分不会象它冲击圆筒形腔室那样剧烈地冲击腔室的壁部。与圆筒形腔室相比较，这会使更多的药物云团的可呼吸部分从腔室被吸入。

本发明装置在特别是以粉末方式把药物施用于使用者体内所需治疗部位的有效性意味着，使用者不太可能遭受药物可能的副作用的危害。这就使得此装置特别适合用作各种类固醇(steroidal)药物的一种吸入辅助装置，这些药物据知是会产生不良副作用的。

Claims (16)

1.一种吸入装置，包括：一个具有一入口和一出口的腔室；一个活性物质贮器；以及用于在所述腔室中形成真空的真空装置；用以解除真空的阀门装置；以及用于把所述腔室连接于活性物质贮器的连接装置；其特征在于：

活性物质为一种干燥粉末状并以干燥粉末给与，而贮器适于弥散一种配量的药粉；以及

盛放在贮器中的物质当真空解除时被吸进腔室并在其中弥散开来。

2.按照权利要求1所述的装置，其中，所述阀门装置包括一铰接的舌瓣，它可从密封所述入口的一密封状态转换到一解除状态。

3.按照权利要求1所述的装置，其中，贮器包括一干燥药粉吸入器。

4.按照权利要求1所述的装置，其中，连接装置包括一压入配合连接装置。

5.按照权利要求1所述的装置，其中，连续装置把贮器连接于所述腔室以形成一基本上气密密封。

6.按照权利要求1所述的装置，其中，真空装置包括一单程弹簧和柱塞结构。

7.按照权利要求1所述的装置，其中，真空装置包括一多程泵。

8.按照权利要求2所述的装置，其中，铰接的舌瓣借助于一可松开的卡扣保持在一密封状态。

9.按照权利要求8所述的装置，其中，铰接的舌瓣被偏压到解除状态。

10.按照权利要求8所述的装置，其中，可松开的卡扣包括一扁尾装置，该扁尾装置设置在所述腔室中并在密封状态与铰接舌瓣的一部分接合。

11.按照权利要求10所述的装置，其中，铰接舌瓣连接于所述连接装置，且连接装置是可转动的，从而连接装置的转动使可松开的卡扣脱离接合并允许铰接舌瓣移至解除状态。

12.按照权利要求1所述的装置，其中，真空装置包括各腔室部分，各腔室部分密封地连接在一起且彼此可相对移动地增大限定于腔室内的空间容积并从而造成某种真空。

13.按照权利要求1所述的装置，其中，螺纹装置设置在各腔室部分上，从而限定于腔室之内的空间可通过彼此相对转动各部分而予以增大。

14.一种有待吸入的活性物质的弥散方法，此方法包括：

配置一活性物质贮器，适于弥散一种配量剂量的干燥药粉；

配置一具有一入口和一出口的腔室；

把腔室连接于活性物质贮器；

在腔空中形成某种真空；以及

启动阀门装置以解除真空，从而励放在贮器中的活性物质当真空解除时在腔室中弥散开来。

15.按照权利要求14所述的方法，其中，活性物质是一种吸湿药物。

16.按照权利要求15所述的方法，其中，吸湿药物选自色某酸钠、奈多罗米钠、沙丁胺醇和特布他林。

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