CN112979665A - 一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法，该灰黄霉素衍生物具有式(I)所示化学结构式，由灰黄霉素与叠氮钠发生施密特重排反应得到灰黄霉素扩环中间体1。然后灰黄霉素扩环中间体1与C1‑6酰氯进行酰化反应，得到相应的酰基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与苄溴或C1‑6溴代烃进行取代反应，得到相应的烃基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与碘代芳基进行Buchwald‑Hartwig反应得到芳基衍生物。本发明得到的具有灰黄霉素施密特重排衍生物具有较强的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Figure DDA0002941186180000011

Description

一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学和药理学技术领域，具体涉及一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法。
背景技术
灰黄霉素是一种螺环苯并呋喃-3-酮类天然产物，结构如下式所示，1939年由Oxford等人首次从丝状真菌分离，是具有较强抗真菌活性的非多烯类的抗真菌抗生素，它能强烈抑制真菌有丝***，干扰真菌DNA合成，并且它与微管蛋白结合,能阻止真菌细胞***。目前，灰黄霉素普遍被作为抗真菌药物在临床使用。如何以价廉易得的灰黄霉素为原料，通过化学方法，对其进行大的结构改造，得到新的化合物，并开发其在药物化学和药理学技术领域的应用，具有重要意义。
Figure BDA0002941186160000011
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法，此类化合物结构中具有内酰胺结构，并且具有较强的抑制肿瘤细胞增殖活性，可用于制备抗肿瘤药物。
本发明提供了一种灰黄霉素施密特重排衍生物，该衍生物具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002941186160000012
其中，R表示氢、苄基、C1-6烃基、C1-6酰基、取代或未取代的芳基。
进一步的，所述灰黄霉素施密特重排衍生物具有如式2a～2f中任意一项所示的结构：
Figure BDA0002941186160000021
其中，
R为乙酰基时，该重排衍生物为式2a所示结构的化合物；
R为特戊酰基时，该重排衍生物为式2b所示结构的化合物；
R为苄基时，该重排衍生物为式2c所示结构的化合物；
R为2’-丙炔基时，该重排衍生物为式2d所示结构的化合物；
R为苯基时，该重排衍生物为式2e所示结构的化合物；
R为4’-三氟甲基苯基时，该重排衍生物为式2f所示结构的化合物；
本发明还提供了一种灰黄霉素施密特重排衍生物的制备方法，包括以下步骤：
由灰黄霉素与叠氮化钠在三氟乙酸和水的混合溶剂中发生施密特重排反应得到灰黄霉素扩环中间体1。然后灰黄霉素扩环中间体1与酰氯在吡啶中进行酰化反应，得到相应的酰基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与苄溴或C1-6溴代烃，在氢化钠存在下，在四氢呋喃中进行取代反应，得到相应的烃基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与碘代芳基，在碘化亚铜为催化剂，CsF为碱的条件下，在二甲亚砜中进行Buchwald-Hartwig反应得到芳基衍生物。
其中，所述反应的反应式为：
Figure BDA0002941186160000022
其中，R1选自C1-6的酰基、R2选自苄基或C1-6烃基、R3选自取代或未取代的芳基中的一种。
具体的，该制备方法包括以下步骤：
(1)将灰黄霉素溶于三氟乙酸和水的混合溶剂中，加入叠氮化钠，室温下进行反应，得第一反应液，将所述第一反应液用有机溶剂稀释后，依次经过饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到淡黄色固体，所述淡黄色固体为灰黄霉素扩环中间体1，其中，灰黄霉素和叠氮化钠的摩尔比为1:5，三氟乙酸和水的体积比为10：1；
(2)将所述淡黄色固体溶于吡啶，加入酰氯进行反应，得第二反应液，将所述第二反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到酰基灰黄霉素施密特重排衍生物，其中，所述灰黄霉素扩环中间体1、酰氯的摩尔比为1：2；
(3)将所述淡黄色固体溶于四氢呋喃，冰浴下分批加入氢化钠，然后加入溴代烃进行反应，得第三反应液，将所述第三反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到烃基灰黄霉素施密特重排衍生物，其中，所述灰黄霉素扩环中间体1、溴代烃、氢化钠的摩尔比为1：1.5：2；
(4)将所述淡黄色固体溶于二甲亚砜，依次加入碘化亚铜、氟化铯和碘代芳烃进行反应，得第四反应液，将所述第四反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到芳基灰黄霉素施密特重排衍生物，其中，所述灰黄霉素扩环中间体1、碘化亚铜、氟化铯、碘代芳烃的摩尔比为1：0.1：1：2；
其中，所述酰氯为C1-6酰氯中的一种；所述溴代烃为C1-6烃基或苄溴中的一种；所述碘代芳烃为取代或未取代的碘代芳烃中的一种。
优选的，上述制备方法的步骤(1)中，所述反应的反应温度为25℃，反应时间为6h。
优选的，上述制备方法的步骤(2)中，所述反应的反应温度为25℃，反应时间为2h。
优选的，上述制备方法的步骤(3)中，所述反应的反应温度为25℃，反应时间为12h。
优选的，上述制备方法的步骤(4)中，所述反应的反应温度为130℃，反应时间为12h。
优选的，上述制备方法中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、***和苯中的至少一种。
与现有技术相比，本申请提供了一类新的化合物灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法，该化合物能明显提高对肿瘤细胞的增殖抑制作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例2提供的酰基灰黄霉素施密特重排衍生物(2a)的核磁共振1H谱图；
图2为本发明实施例2提供的酰基灰黄霉素施密特重排衍生物(2a)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将176mg(0.5mmol)的灰黄霉素溶于三氟乙酸(1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂，然后加入65mg(1mmol)的叠氮化钠，室温反应过夜。TLC检测反应结束，用饱和碳酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，然后依次水洗、饱和食盐水洗，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到108mg淡黄色固体，即灰黄霉素扩环中间体1(产率＝68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.12(s,1H,ArH),5.44(d,J＝1.2Hz,1H,C＝CH),4.02(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),3.96–3.91(m,1H,CH2),3.54(s,3H,OCH3),3.12(dd,J＝15.0,6.3Hz,1H,CH2),2.55-2.44(m,1H,CH),0.98(d,J＝7.2Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.8(C＝O),168.8(C＝ON),168.1(＝COCH3),164.3(ArC),161.1(ArC),157.6(ArC),105.8(＝CC＝O),102.0(ArC),97.2(ArC),92.9(ArC),89.3(OCC＝O),57.0(OCH3),56.3(OCH3),55.9(OCH3),41.2(CH2),38.8(CH),13.0(CH3).HRMS(ESI):m/z calcd forC17H19NO6Cl:368.0901；found:368.0896[M+H]+.
实施例2
将37mg(0.1mmol)的灰黄霉素扩环中间体1溶于0.5mL的无水DCM中，加入50μL的吡啶，冰浴至0℃，滴加200μL乙酰氯，反应2h。TLC检测反应结束，用1M HCl调节pH至1，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，然后依次水洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水洗，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体(2a)31mg(产率＝82％)。其核磁共振1H谱图如图1所示，核磁共振13C谱图如图2所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.11(s,1H,ArH),5.45(s,1H,C＝CH),4.13(m,2H,CH2),4.01(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),3.63(s,3H,OCH3),2.61(s,3H,CH3),2.59–2.56(m,1H,CH),1.01(d,J＝7.2Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ192.1(C＝O),173.2(C＝O),168.5(C＝ON),168.2(＝COCH3),164.5(ArC),162.4(ArC),157.9(ArC),104.8(＝CC＝O),101.4(ArC),97.2(ArC),92.7(ArC),89.5(OCC＝O),57.0(OCH3),56.4(OCH3),56.4(OCH3),43.2(CH3),40.6(CH2),27.0(CH),13.5(CH3).HRMS(ESI):m/z calcd for C19H21NO7Cl:410.1007；found:410.1001[M+H]+.
实施例3
将37mg(0.1mmol)的灰黄霉素扩环中间体1溶于0.5mL的无水DCM中，加入50μL的吡啶，冰浴至0℃，滴加200μL特戊酰氯，反应2h。TLC检测反应结束，用1M HCl调节pH至1，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，然后依次水洗、饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水洗，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体(2b)28mg(产率＝63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.11(s,1H,ArH),5.44(s,1H,C＝CH),4.02(s,3H,OCH3),4.00(m,1H,CH2),3.98(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,OCH3),3.12(dd,J＝15.1,6.3Hz,1H,CH2),2.49(m,1H,CH),1.23(m,9H,CH3),0.98(d,J＝7.2Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.8(C＝O),189.3(C＝O),168.8(C＝ON),166.5(＝COCH3),164.4(ArC),161.6(ArC),157.7(ArC),105.8(＝CC＝O),102.6(ArC),97.2(ArC),92.9(ArC),89.3(OCC＝O),57.0(OCH3),56.4(OCH3),56.0(OCH3),51.8(CH),41.2(CH2),28.0(CH),27.2(CH3),13.0(CH3).HRMS(ESI):m/z calcd for C22H27NO7Cl:452.1476；found:452.1472[M+H]+.
实施例4
将37mg(0.1mmol)的灰黄霉素扩环中间体1溶于0.5mL的无水THF中，冰浴至0℃，加入5mg(0.2mmol)的NaH，30min后加入21mg(0.12mmol)的溴化苄，然后恢复室温反应过夜。TLC检测反应结束，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，然后依次水洗、饱和食盐水洗，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到白色固体(2c)43mg(产率＝95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.28(m,5H,ArH),6.08(s,1H,ArH),5.59(s,1H,C＝CH),4.32(d,J＝14.6Hz,1H,CH2),4.23(dd,J＝15.4,8.0Hz,1H,CH2),4.00(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),3.54(s,3H,OCH3),2.96(t,J＝7.7Hz,2H,CH2),2.31(t,J＝7.4Hz,1H,CH),0.71(d,J＝7.3Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ194.2(C＝O),168.9(C＝ON),165.2(＝COCH3),164.3(ArC),159.6(ArC),157.5(ArC),137.3(ArC),128.7(ArC),128.4(ArC),127.6(ArC),105.9(＝CC＝O),102.9(ArC),97.2(ArC),92.5(ArC),89.2(OCC＝O),56.9(OCH3),56.3(OCH3),55.8,(OCH3)51.9(CH2),47.1(CH2),39.1(CH),13.4(CH3).HRMS(ESI):m/z calcd for C24H25NO6Cl:458.1370；found:458.1374[M+H]+.
实施例5
将37mg(0.1mmol)的灰黄霉素扩环中间体1溶于0.5mL的无水四氢呋喃中，冰浴至0℃，加入5mg(0.2mmol)的氢化钠，30min后加入13mg(0.12mmol)的3-溴丙炔，然后恢复室温反应过夜。TLC检测反应结束，用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，然后依次水洗、饱和食盐水洗，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1,Rf＝0.3)得到白色固体(2d)32mg(产率＝79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.12(d,J＝1.4Hz,1H,ArH),5.51(s,1H,C＝CH),4.71(dt,J＝17.4,2.0Hz,1H,CH2),4.33(ddd,J＝15.4,8.0,1.4Hz,1H,CH2),4.02(d,J＝1.4Hz,3H,OCH3),3.98(d,J＝1.4Hz,3H,OCH3),3.53(d,J＝1.3Hz,3H,OCH3),3.24(d,J＝15.4Hz,1H,CH),2.61(m,1H,CH),0.99(dd,J＝7.3,1.3Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ194.2(C＝O),169.0(C＝ON),164.7(＝COCH3),164.4(ArC),160.2(ArC),157.6(ArC),105.8(C＝O),102.4(ArC),97.2(ArC),92.5(ArC),89.3(OCC＝O),78.8(CHC),72.1(CHC),57.0(OCH3),56.4(OCH3),55.9(OCH3),46.9(CH2),39.0(CH2),37.1(CH),13.4(CH3).HRMS(ESI):m/z calcd for C20H21NO6Cl:406.1057；found:406.1060[M+H]+.
实施例6
将37mg(0.1mmol)的灰黄霉素扩环中间体1溶于0.5mL的无水二甲亚砜中，加入2mg(0.01mmol)的碘化亚铜，15mg(0.1mmol)的氟化铯和42mg(0.2mmol)的碘苯，130℃反应过夜。反应结束，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，然后依次水洗、饱和食盐水洗，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1,Rf＝0.3)得到白色固体(2e)26mg(产率＝57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.33(m,2H,ArH),7.27(s,3H,ArH),6.12(s,1H,ArH),5.62(s,1H,CH2),4.61(dd,J＝15.3,7.9Hz,1H,C＝CH),4.02(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),3.58(s,3H,OCH3),3.49(d,J＝15.2Hz,1H,CH2),2.75(m,1H,CH),1.01(d,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ194.0(C＝O),169.0(C＝ON),164.9(＝COCH3),164.4(ArC),160.0(ArC),157.6(ArC),144.3(ArC),129.2(ArC),126.7(ArC),126.3(ArC),105.8(C＝O),103.2(Ar),97.3(ArC),92.6(ArC),89.3(OCC＝O),57.0(OCH3),56.4(OCH3),56.0(OCH3),51.5(CH2),39.7(CH),13.6(CH3).HRMS(ESI):m/z calcd for C23H23NO6Cl:444.1214；found:444.1216[M+H]+.
实施例7
将37mg(0.1mmol)的灰黄霉素扩环中间体1溶于0.5mL的无水二甲亚砜中，加入2mg(0.01mmol)的碘化亚铜，15mg(0.1mmol)的氟化铯和42mg(0.2mmol)的对三氟甲基碘苯，130℃反应过夜。反应结束，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，然后依次水洗、饱和食盐水洗，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1,Rf＝0.3)得到白色固体(2f)27mg(产率＝61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.28(m,2H,ArH),7.24(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.12(s,1H,ArH),5.61(s,1H,C＝CH),4.59(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H,CH2),4.03(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.59(s,3H,OCH3),3.49(d,J＝15.2Hz,1H,CH2),2.74(m,1H,CH),1.02(d,J＝7.3Hz,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.8(C＝O),168.9(C＝ON),165.1(＝COCH3),164.5(ArO),160.4(ArO),157.7(ArO),147.2(Ar),142.7(Ar),129.9(Ar),127.7(Ar),121.8(CF3),105.7(＝CC＝O),102.8(Ar),97.3(Ar),92.4(Ar),89.3(OCC＝O),57.0(OCH3),56.4(OCH3),56.0(OCH3),51.5(CH2),39.7(CH),13.6(CH3).HRMS(ESI):m/z calcd forC24H22NO6F3Cl:512.1088；found:512.1090[M+H]+.
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用本发明提供的灰黄霉素施密特重排衍生物对六种肿瘤细胞株的生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在抗肿瘤药物研究领域中的新用途。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药物实验例1：化合物2a～2f和紫杉醇对人食管癌细胞(TE-13)细胞毒活性测试
人食管癌细胞TE-13用RPMI1640培养基培养，培养基中含有10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含有5％CO2的潮湿空气的培养箱中培养24小时。
将化合物2a～2f溶于DMSO中，配制1×10-2mol/L的母液，用完全培养基将母液稀释到相应浓度取对数生长期细胞接种于96孔板，24h贴壁后加入不同浓度的化合物溶液，每个浓度设4个平行孔，培养68h后加入四甲基偶氮唑盐(MTT)溶液，继续培养4h，弃去培养液，加入二甲亚砜150μL，振荡10min，用酶标仪测定570nm吸收度(A)值，计算半数抑制浓度(IC50)，具体如表1所示。根据表1可知，化合物2a的IC50为6×10-7M，而阳性对照紫杉醇对TE-13细胞的IC50为3×10-7M。
药物实验例2-6：化合物2a～2f和紫杉醇对人胃癌细胞(MGC803)，人肺腺癌细胞(A549)，人子***细胞(Hela)，人结肠癌细胞(HCT-116)，人肝癌细胞(HepG2)细胞毒活性测试。
采用药物实验例1所示方法，对人胃癌细胞(MGC803)，人肺腺癌细胞(A549)，人子***细胞(Hela)，人结肠癌细胞(HCT-116)，人肝癌细胞(HepG2)的生长抑制作用进行药理实验，计算半数抑制浓度(IC50)，具体如表1所示。
表1化合物2a～2f和紫杉醇的细胞毒活性测试结果
Figure BDA0002941186160000061
根据表1可知，本发明提供的灰黄霉素施密特重排衍生物具有重要的生物活性，体外对人胃癌细胞(MGC803)，人食管癌细胞(TE-13)，人结肠癌细胞(HCT-116)，人肺腺癌细胞(A549)，人子***细胞(Hela)，人肝癌细胞(HepG2)共六种肿瘤细胞的细胞毒活性试验表明：此类式(1)所示结构的灰黄霉素施密特重排衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。从以上药理实施例中我们可以看出这些化合物对这六种肿瘤细胞都显示了较强的细胞毒活性，细胞毒活性超过或与阳性对照紫杉醇相当，具有开发成抗肿瘤药物的潜力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种灰黄霉素施密特重排衍生物，其特征在于，所述灰黄霉素施密特重排衍生物具有式(I)所示结构：
Figure FDA0002941186150000011
其中，R表示氢、苄基、C1-6烃基、C1-6酰基、取代或未取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的一种灰黄霉素施密特重排衍生物，其特征在于，所述灰黄霉素施密特重排衍生物具有如式2a～2f中任意一项所示的结构：
Figure FDA0002941186150000012
3.一种灰黄霉素施密特重排衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式如下式所示：
Figure FDA0002941186150000013
其中，R1选自C1-6的酰基、R2选自苄基或C1-6烃基、R3选自取代或未取代的芳基中的一种。
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将灰黄霉素溶于三氟乙酸和水的混合溶剂中，加入叠氮化钠，室温下进行反应，得第一反应液，将所述第一反应液用有机溶剂稀释后，依次经过饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到淡黄色固体，所述淡黄色固体为灰黄霉素扩环中间体1，其中，灰黄霉素和叠氮钠的摩尔比为1:5，三氟乙酸和水的体积比为10：1；
(2)将所述淡黄色固体溶于吡啶，加入酰氯进行反应，得第二反应液，将所述第二反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到得到酰基衍生物，其中，所述灰黄霉素扩环中间体1、酰氯的摩尔比为1：2；
(3)将所述淡黄色固体溶于四氢呋喃，冰浴下分批加入氢化钠，然后加入溴代烃进行反应，得第三反应液，将所述第三反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到得到烃基衍生物，其中，所述灰黄霉素扩环中间体1、溴代烃、氢化钠的摩尔比为1：1.5：2；
(4)将所述淡黄色固体溶于二甲亚砜，依次加入碘化亚铜、氟化铯和碘代芳烃进行反应，得第四反应液，将所述第四反应液用有机溶剂稀释后，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO4干燥，减压干燥，然后柱层析得到得到芳基衍生物，其中，所述灰黄霉素扩环中间体1、碘化亚铜、氟化铯、碘代芳烃的摩尔比为1：0.1：1：2；
其中，所述酰氯为C1-6酰氯中的一种；所述溴代烃为C1-6烃基或苄溴中的一种；所述碘代芳烃为取代或未取代的碘代芳烃中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的反应温度为25℃，反应时间为6h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的反应温度为25℃，反应时间为2h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的反应温度为25℃，反应时间为12h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述反应的反应温度为130℃，反应时间为12h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、***和苯中的至少一种。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112933098A (zh) * 2021-02-07 2021-06-11 南通大学 一种灰黄霉素四唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN113861144A (zh) * 2021-08-04 2021-12-31 南通大学 一种灰黄霉素开环衍生物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2321322B1 (en) * 2008-07-31 2012-12-19 Sanofi Streptospirole derivatives
CN103635446A (zh) * 2011-05-04 2014-03-12 巴兰斯医疗公司 戊四唑衍生物
US20150191443A1 (en) * 2012-08-01 2015-07-09 Pierre Fabre Medicament Griseofulvin derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2321322B1 (en) * 2008-07-31 2012-12-19 Sanofi Streptospirole derivatives
CN103635446A (zh) * 2011-05-04 2014-03-12 巴兰斯医疗公司 戊四唑衍生物
US20150191443A1 (en) * 2012-08-01 2015-07-09 Pierre Fabre Medicament Griseofulvin derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PING QIAN ETAL.: ""Five new alkaloids from Coptidis Rhizoma-Euodiae Fructus couple and their cytotoxic activities against gastrointestinal cancer cells"", 《FITOTERAPIA》 *
SHANSHAN GUO ETAL.: ""Manganese(II)-Mediated Domino Annulation Reaction of Vinyl Azides and 4-Hydroxycoumarin: A Stereoselective Synthesis of Spirobenzofuranone-lactams"", 《ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS》 *
YONGJIAN QIAO ETAL.: ""Characterization of the Biosynthetic Gene Cluster for the Antibiotic Armeniaspirols in Streptomyces armeniacus"", 《JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112933098A (zh) * 2021-02-07 2021-06-11 南通大学 一种灰黄霉素四唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN112933098B (zh) * 2021-02-07 2021-10-26 南通大学 一种灰黄霉素四唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN113861144A (zh) * 2021-08-04 2021-12-31 南通大学 一种灰黄霉素开环衍生物及其制备方法
CN113861144B (zh) * 2021-08-04 2022-06-21 南通大学 一种灰黄霉素开环衍生物及其制备方法

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