CN112979503A - 一种卡巴匹林钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种卡巴匹林钙的制备方法,包括以下步骤:(1)将阿司匹林、硝酸钙溶解于醇溶剂中,形成溶液A,然后在0~4℃的条件下向溶液A中滴加乙醇胺进行反应,反应期间,控制反应体系的温度为4~7℃,pH为7~8.5,析出阿司匹林钙白色固体,反应完成后过滤,得到阿司匹林钙湿品;(2)将阿司匹林钙湿品、尿素溶于醇溶剂中,在30~35℃下反应2~2.5h,得到阿司匹林钙·尿素的络合反应液;(3)将步骤(2)中得到的络合反应液降温后进行养晶,再经过滤、干燥得到卡巴匹林钙。本发明采用无水硝酸钙和乙醇胺制备卡巴匹林钙,保证反应体系无水引入,合成的卡巴匹林钙收率高,杂质少,含量高,可以达到99.3%以上。
Description
技术领域
本发明涉及兽药制备领域,尤其涉及一种卡巴匹林钙的制备方法。
背景技术
卡巴匹林钙为阿司匹林钙与尿素的络合物,代谢特点和药理作用与阿司匹林相同,具有解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。卡巴匹林钙是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药,已载入欧洲药典。卡巴匹林钙是国家三类新兽药,是农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药。该兽药具有水溶性好的特点,即可饮水又可拌料使用;该兽药使用后在动物体内无残留,因此无需休药期。卡巴匹林钙应用于畜禽养殖业,具有很好的市场前景。
目前,制备卡巴匹林钙的方法主要有以下几种:
将阿司匹林、四水硝酸钙、尿素加入到甲醇或乙醇中,加热搅拌至全部溶解,降温至0~5℃,通入氨气进行反应,反应液为中性后,升温至40~45℃,反应得卡巴匹林钙成品。该工艺存在问题为:氨气调节反应液pH,反应终点不易控制,氨气不足,阿司匹林反应不完全,氨气过量,卡巴匹林钙易水解,水杨酸含量偏高,影响产品纯度,而且氨气易挥发,污染环境严重,产品质量可控性差。
将阿司匹林、四水硝酸钙、尿素加入到甲醇或乙醇中,加热搅拌至全部溶解,降温至0~5℃,缓慢加入一定量的氨水,加完后升温反应得卡巴匹林钙成品。该工艺虽然解决了生产中反应终点不易控制,生产操作存在安全隐患问题,但氨水浓度一般为25~28%,剩余的72~75%为水,再加上四水硝酸钙中的水,该反应体系中甲醇或乙醇含量降低,因卡巴匹林钙极易溶于水,所以该工艺方法与无水乙醇溶剂相比,收率有一定程度降低。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足,本发明提供了一种卡巴匹林钙的制备方法,采用无水硝酸钙代替四水硝酸钙、采用乙醇胺替氨水,保证反应体系中无水引入,既有利于卡巴匹林钙收率的提高,又有利于醇溶剂浓度的稳定。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种卡巴匹林钙的制备方法,包括以下步骤:
(1)将阿司匹林、硝酸钙溶解于醇溶剂中,形成溶液A,然后在0~4℃的条件下向溶液A中滴加乙醇胺进行反应,反应期间,控制反应体系的温度为4~7℃,pH为7~8.5,析出阿司匹林钙白色固体,反应完成后过滤,得到阿司匹林钙湿品;
(2)将阿司匹林钙湿品、尿素溶于醇溶剂中,在30~35℃(例如,31℃、32℃、33℃、34℃)下反应2~2.5h(例如,2.1h、2.2h、2.3h、2.4h),得到阿司匹林钙·尿素的络合反应液;
(3)将步骤(2)中得到的络合反应液降温后进行养晶,再经过滤、干燥得到卡巴匹林钙。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,步骤(1)具体包括:将阿司匹林、硝酸钙加入醇溶剂中,在25~30℃(例如,26℃、27℃、28℃、29℃)下搅拌使其完全溶解,形成溶液A,然后将溶液A降温至0~4℃(例如,0.5℃、1℃、2℃、3℃、3.5℃),向溶液A中缓慢滴加(缓慢滴加可以是以0.5-2mL/30s的速度滴加)乙醇胺进行反应,反应期间,控制反应体系的温度为4~7℃(例如,4.5℃、5.0℃、5.5℃、6.0℃、6.5℃),pH为7~8.5(例如,7.2、7.5、8.0、8.2、8.4),析出阿司匹林钙白色固体,经过滤除去清液,得到阿司匹林钙湿品。
本发明中,反应开始时,阿司匹林由于羧基的存在,反应体系呈酸性,pH为1~2。随着乙醇胺的加入,pH逐渐增大,乙醇胺滴加完毕,反应体系的pH控制在7~8.5左右,保证阿司匹林完全成盐;pH过高,阿司匹林钙易水解;pH过低,阿司匹林未反应。因此,本发明可以通过pH判断反应终点。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,步骤(3)具体包括:将步骤(2)中得到的络合反应液降温至0~4℃(例如,0.5℃、1℃、2℃、3℃、3.5℃),养晶2~3h(例如,2.2h、2.5h、2.8h),然后抽滤除去清液,得到卡巴匹林钙湿品,再在45~60℃(例如,47℃、50℃、55℃、58℃)真空下干燥4~5h(例如,4.2h、4.5h、4.8h),即得卡巴匹林钙。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(1)中的醇为乙醇。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(1)中的硝酸钙为无水硝酸钙。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(1)中的乙醇胺为单乙醇胺。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(1)中的阿司匹林与乙醇的质量体积比为1:(2~4)(例如,1:2.2、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:3.8),单位为g/ml。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(1)中的阿司匹林与无水硝酸钙的质量比为1:(0.46~0.64)(例如,1:0.48、1:0.50、1:0.55、1:0.60、1:0.62)。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(1)中的阿司匹林与单乙醇胺的质量比为1:(0.34~0.37)(例如,1:0.35、1:0.36)。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(2)中的醇为乙醇。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(2)中的阿司匹林钙与乙醇的质量体积比为1:(2~3)(例如,1:2.2、1:2.4、1:2.5、1:2.7、1:2.9),单位为g/ml。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述步骤(2)中的阿司匹林钙与尿素的质量比为1:(0.2~0.25)(例如,1:0.21、1:0.22、1:0.23、1:0.24)。
上述制备方法中,作为一种优选实施方式,所述卡巴匹林钙产品的收率为95%以上且含量为99.3%以上;更优选地,所述卡巴匹林钙产品的收率为95.2%~97.6%,含量为99.3%~99.8%。
本发明采用两步法合成卡巴匹林钙,第一步:阿司匹林与无水硝酸钙、乙醇胺反应得到阿司匹林钙与乙醇胺硝酸盐,经过滤得阿司匹林钙湿品,而乙醇胺硝酸盐随滤液滤出。第二步:阿司匹林钙与尿素在醇溶液中络合生成卡巴匹林钙。
由于卡巴匹林钙极易溶于水,所以采用无水硝酸钙、乙醇胺,保证***在无水状态下进行,避免卡巴匹林钙的溶解,提高了收率。此外,醇溶剂的浓度不受水的稀释作用的影响,因而可保证醇溶剂浓度的稳定。
采用本发明的技术方案,形成的乙醇胺硝酸盐在乙醇中的溶解度相当大,所以生成的乙醇胺硝酸盐副产物溶解在乙醇中而不会析出。而现有技术中使用硝酸钙和氨水制备阿司匹林钙的反应过程中,形成的副产物硝酸铵相对乙醇胺硝酸盐在乙醇中的溶解度较小,因而容易残留在阿司匹林钙湿品中不易清洗除去,从而会影响阿司匹林钙的纯度。
同时,由于采用两步法制备卡巴匹林钙,第一步中生成的副产乙醇胺硝酸盐随滤液滤出,不会带入第二步的络合反应,保证了最终产品中卡巴匹林钙的含量,保证了产品质量的稳定性。
本发明中,以上技术特征在不相互冲突的条件下,可以自由组合形成新的技术方案。
上述制备方法的化学反应方程式如下:
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1、本发明所述的卡巴匹林钙的制备方法,采用无水硝酸钙代替四水硝酸钙,乙醇胺代替氨水,保证反应体系无水的引入,既有利于卡巴匹林钙收率的提高,又有利于醇溶剂浓度的稳定。
2、本发明采用两步法制备卡巴匹林钙,合成的卡巴匹林钙杂质少,含量高,产品质量稳定,含量可以稳定达到99.3%以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于本发明而不用于限制本发明的范围。对外应理解,在阅读了本发明的内容之后,本领域技术人员对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
一种卡巴匹林钙的制备方法,包括以下步骤:
(1)将阿司匹林100g、硝酸钙46g,加入300ml乙醇溶剂中,25~30℃完全溶解,后降温至0~4℃,缓慢滴加乙醇胺36g,控制温度为4~7℃,pH调节为8,析出阿司匹林钙白色固体,过滤得阿司匹林钙湿品。
(2)将阿司匹林钙湿品、尿素20g溶于300ml乙醇溶剂中,在30℃下反应2h。
(3)将反应液降至0~4℃,养晶2h,抽滤,得到卡巴匹林钙湿品。将卡巴匹林钙湿品在45℃真空下干燥4h,制得卡巴匹林钙120g,收率为95.2%。根据《2019版卡巴匹林钙兽药标准公示版》进行检测,卡巴匹林钙的含量为99.8%,水杨酸含量约为0.2%。
实施例2
一种卡巴匹林钙的制备方法,包括以下步骤:
(1)将阿司匹林100g、硝酸钙55g,加入250ml乙醇溶剂中,25~30℃完全溶解,后降温至0~4℃,缓慢滴加乙醇胺35g,控制温度为4~7℃,pH调节为7.5,析出阿司匹林钙白色固体,过滤得阿司匹林钙湿品。
(2)将阿司匹林钙湿品、尿素22g溶于250ml乙醇溶剂中,在33℃下反应2h。
(3)将反应液降至0~4℃,养晶2h,抽滤,在45℃真空下干燥4h,制得卡巴匹林钙123g,收率为97.6%。根据《2019版卡巴匹林钙兽药标准公示版》进行检测,卡巴匹林钙的含量为99.5%,水杨酸含量为0.4%。
实施例3
一种卡巴匹林钙的制备方法,包括以下步骤:
(1)将阿司匹林100g、硝酸钙60g,加入280ml乙醇溶剂中,30℃完全溶解,后降温至0~4℃,缓慢滴加乙醇胺35g,控制温度为4~7℃,pH调节为7.5,析出阿司匹林钙白色固体,过滤得阿司匹林钙湿品。
(2)将阿司匹林钙湿品、尿素22g溶于250ml乙醇溶剂中,在33℃下反应2h。
(3)将反应液降至0~4℃,养晶2h,抽滤,在45℃真空下干燥4h,制得卡巴匹林钙122g,收率为96.8%。根据《2019版卡巴匹林钙兽药标准公示版》进行检测,卡巴匹林钙的含量为99.7%,水杨酸含量为0.2%。
对比例
一种卡巴匹林钙的制备方法,步骤如下:
(1)将阿司匹林100g、硝酸钙46g、尿素20g依次加入500mL的乙醇中,室温下搅拌溶解30min;然后降温,在2~4℃、搅拌的条件下以每分钟1~2ml的速度加入氨水38mL,然后升温至25~28℃,反应2小时,得反应液;
(2)将步骤(1)制得的反应液降温至0~4℃,养晶2小时,然后抽滤、在45℃温度下真空干燥4小时,制得卡巴匹林钙100.8g,收率为90%。根据《2019版卡巴匹林钙兽药标准公示版》进行检测,卡巴匹林钙的含量为98.5%,水杨酸含量为0.66%。
Claims (10)
1.一种卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
(1)将阿司匹林、硝酸钙溶解于醇溶剂中,形成溶液A,然后在0~4℃的条件下向溶液A中滴加乙醇胺进行反应,反应期间,控制反应体系的温度为4~7℃,pH为7~8.5,析出阿司匹林钙白色固体,反应完成后过滤,得到阿司匹林钙湿品;
(2)将阿司匹林钙湿品、尿素溶于醇溶剂中,在30~35℃下反应2~2.5h,得到阿司匹林钙·尿素的络合反应液;
(3)将步骤(2)中得到的络合反应液降温后进行养晶,再经过滤、干燥得到卡巴匹林钙。
2.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:
所述步骤(1)具体包括:将阿司匹林、硝酸钙加入醇溶剂中,在25~30℃下搅拌使其完全溶解,形成溶液A,然后将溶液A降温至0~4℃,向溶液A中缓慢滴加乙醇胺进行反应,反应期间,控制反应体系的温度为4~7℃,pH为7~8.5,析出阿司匹林钙白色固体,经过滤除去清液,得到阿司匹林钙湿品。
3.根据权利要求2所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:
所述步骤(3)具体包括:将步骤(2)中得到的络合反应液降温至0~4℃,养晶2~3h,然后抽滤除去清液,得到卡巴匹林钙湿品,再在45~60℃真空下干燥4~5h,即得卡巴匹林钙。
4.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的醇为乙醇;
优选地,所述步骤(1)中的硝酸钙为无水硝酸钙;
优选地,所述步骤(1)中的乙醇胺为单乙醇胺。
5.根据权利要求4所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的阿司匹林与乙醇的质量体积比为1:(2~4),单位为g/ml。
6.根据权利要求4所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的阿司匹林与无水硝酸钙的质量比为1:(0.46~0.64)。
7.根据权利要求4所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的阿司匹林与单乙醇胺的质量比为1:(0.34~0.37)。
8.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的醇为乙醇;
优选地,所述步骤(2)中的阿司匹林钙与乙醇的质量体积比为1:(2~3),单位为g/ml。
9.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的阿司匹林钙与尿素的质量比为1:(0.2~0.25)。
10.根据权利要求1-9任一项所述的卡巴匹林钙的制备方法,其特征在于:所述卡巴匹林钙产品的收率为95%以上且含量为99.3%以上;
优选地,所述卡巴匹林钙产品的收率为95.2%~97.6%,含量为99.3%~99.8%。
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