CN112940173B - 一种基于phema的高韧性水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于PHEMA的高韧性水凝胶及其制备方法和应用，属于高分子材料技术领域。所述水凝胶的结构如式I所示，其中，x为100‑200；y为50‑100；z为200‑300。本发明使用甲基丙烯酸羟乙酯与马来酸酐共聚，得到具有均匀的交联网络结构和氢键作用的水凝胶。该水凝胶具有较高的断裂韧性，可满足作为***等替代材料的要求；同时拥有较低的弹性模量，有利于诱导干细胞成脂肪分化；此外，该水凝胶生物相容性良好，对***相关细胞有促进生长的作用。优良的力学性能和生物相容性，以及可促进***相关细胞生长使该水凝胶可以克服现有***等替代材料的缺陷，制备性能更加优良的***替代材料，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种基于PHEMA的高韧性水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
***切除或萎缩使女性丧失形体美感，并可导致一系列的心理学和社会性反应。而组织工程的发展，使***再生修复成为可能。聚合物水凝胶由于具有与人体相近的含水量，在人体组织和器官替代材料方面具有广阔的应用前景，也成为一种有潜力的***替代材料。
为了保证水凝胶用作人体组织和器官替代材料，要求水凝胶足够坚韧，以支撑来自周围组织的机械负荷。近年来，具有高韧性的各类水凝胶被开发出来，但是大部分水凝胶对人体的生物相容性差且存在潜在的危害，无法直接用于人体。如聚丙烯酰胺水凝胶以前被认为是很好的***填充材料，但是随着进入人体使用，其生物相容性差的弊端突显，如引起***发炎、感染，***变型等，造成许多严重的后遗症，如***改变、***有肿块、硬结或血肿，出现气胸、痉挛等症状，甚至影响人的神经***、造成内分泌的紊乱，还有致癌的危险。
聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)水凝胶是一种生物相容性良好的生物材料，经过研究表明其可以用于人体，无毒副作用。如PHEMA水凝胶可为隐形眼镜的材料使用。然而，PHEMA水凝胶韧性较差，难以满足其作为人体其他组织或器官(如***)替代材料的要求。
同时，随着不断研究，虽然已有可以满足***填充物力学性能的高韧性水凝胶，然而诱导干细胞成脂肪分化需要低模量的生长环境。低模量与高韧性难以同时实现，因此具有组织再生诱导能力的高韧性水凝胶仍然是研究空白。水凝胶的高韧性与低模量是一对难以调和的矛盾。目前的研究中，缺乏解决此矛盾之良方。即使是已开发的高韧性水凝胶，均尚不具备组织诱导再生能力。
因此，亟需从材料结构设计出发，提出新的设计原理，制备出适用于***再造修复的水凝胶材料。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种通过甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA)和马来酸酐(MA)共聚制备得到的具有高韧性，并兼具低模量，生物相容性良好，可促进***相关细胞生长的水凝胶，该水凝胶可作为***替代材料。
本发明提供了一种基于PHEMA的高韧性水凝胶，所述水凝胶的结构如式I所示：
其中，
x为100-200；y为50-100；z为200-300。
进一步地，所述水凝胶由甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐为原料制备而成；其中，所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8：(1～8)。
进一步地，所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8：(4～8)。
进一步地，所述的含有C＝C不饱和键的酸或酸酐为马来酸酐。
进一步地，所述水凝胶的初始弹性低模量不高于200kPa，断裂韧性不低于0.1MJ/m3。
本发明水凝胶由甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐共聚而得。
优选地，所述水凝胶由甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐在光引发剂下紫外光照射后共聚而得。
本发明还提供了一种制备前述的高韧性水凝胶的方法，它包括如下步骤：
a、将甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐溶于水中；
b、加入光引发剂；
c、紫外光照射，即得。
进一步地，所述步骤b加入光引发剂前除去体系中的氧气。
优选地，所述除去体系中的氧气为通入惰性气体除去氧气。
更优选地，所述惰性气体为氮气，通入氮气的时间为1～60min。
进一步地，步骤b所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001～0.005)：8；优选地，所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001～0.0003)：8；所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮或者安息香双甲醚。
进一步地，步骤c所述的紫外光照射的条件为：所述紫外光波长为10～400 nm；和/或，所述紫外光的照射功率为10～400W；和/或，所述紫外光照射时间为0.5～10h。
优选地，步骤c所述的紫外光照射的条件为：所述紫外光波长为330～380 nm；和/或，所述紫外光的照射功率为280～330W；和/或，所述紫外光照射时间为0.5～3h。
更优选地，步骤c所述的紫外光照射的条件为：所述紫外光波长为365 nm；和/或，所述紫外光的照射功率为300W；和/或，所述紫外光照射时间为0.5～2h。
本发明还提供了前述的高韧性水凝胶在制备组织修复材料中的用途。
进一步地，所述高韧性水凝胶在制备皮肤敷料、组织填充材料、***再造修复材料中的用途。
能够用于人体的PHEMA水凝胶韧性较差，在组织工程方面的应用受到限制。亟需提升PHEMA水凝胶的韧性；同时，如果能保持PHEMA水凝胶低模量，甚至降低其模量，以提供相关细胞的分化生长环境，更有利于其作为如***等组织的替代材料。本发明提出一种制备高韧性、低模量的PHEMA 基水凝胶的技术方案。
上述水凝胶是通过HEMA和马来酸酐在光引发作用下反应0.5～10h制备的。其中，光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮(1173)或者安息香双甲醚 (Irgacure-651)，光源为波长10～400nm，优选330～380nm，功率10～400W，优选280～330W的紫外光。紫外光的照射功率不宜过高，否则热量过多，会导致热引发自由基聚合，而影响水凝胶的性能。
与现有技术相比，本发明具有以下十分突出的优点和技术效果：
本发明制备的PHEMA基水凝胶具有均匀的网络结构，不同于传统的 PHEMA水凝胶中长短链结构易发生应力硬化；并且，通过马来酸酐的羧基和HEMA中的羟基形成强劲的氢键作用。因此，本发明水凝胶在变形初期能够通过均匀网络产生仿射变形，从而避免应力的急剧增加，保证较低的初始杨氏模量；随着变形的进一步增大，氢键作用的断裂可以有效地耗散能量，实现水凝胶韧性的显著提升。因此，采用HEMA和马来酸酐通过光引发的自由基共聚制备的PHEMA基水凝胶兼具低模量、高韧性的优点，其初始弹性模量小于200kPa，断裂韧性为0.1～1MJ/m3。低模量有利于诱导干细胞成脂肪分化，高韧性能够满足***填充物的力学性能。同时，PHEMA基水凝胶对人体无害，生物相容性良好，可促进***相关细胞的生长，有望在***再造修复方面广泛应用。
综上，本发明使用甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与马来酸酐共聚，得到具有均匀的交联网络结构和氢键作用的水凝胶。该水凝胶具有较高的断裂韧性，可以满足作为***等替代材料的要求；同时拥有较低的弹性模量，有利于诱导干细胞成脂肪分化；此外，该水凝胶生物相容性良好，对***相关细胞有促进生长的作用。优良的力学性能和生物相容性，以及可促进***相关细胞生长使本发明水凝胶可以克服现有***等替代材料的缺陷，制备性能更加优良的***替代材料，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明对比例1中PHEMA水凝胶和实施例2中P(HEMA-co-MA) 水凝胶B的红外谱图。
图2为不同水凝胶样品的时间平均散射强度<I>T随样品位置变化的波动幅度。
图3为对比例1和实施例1～5制备的水凝胶的拉伸应力-应变曲线。
图4为人乳腺上皮细胞在各组水凝胶材料上生长24小时后的细胞活性。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明水凝胶的合成路线：
其中，
x为100-200；y为50-100；z为200-300。
实施例1、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:1的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和1mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶A，记为P(HEMA-MA)A。
实施例2、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:2的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和2mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶B，记为P(HEMA-MA)B。
实施例3、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:3的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和3mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶C，记为P(HEMA-MA)C。
实施例4、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶D，记为P(HEMA-MA)D。
实施例5、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:5的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和5mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶E，记为P(HEMA-MA)E。
实施例6、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0001mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶F，记为P(HEMA-MA)F。
实施例7、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为1:1的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将1molHEMA和1mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气20min以除去其中的氧气，再加入0.0002mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为300nm、功率为400W的紫外灯下光照反应2h，得到P(HEMA-co-MA)水凝胶G，记为P(HEMA-MA)G。
实施例8、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气1min以除去其中的氧气，再加入0.0004mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为300nm、功率为200W的紫外灯下光照反应3h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶H，记为P(HEMA-MA)H。
实施例9、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为6:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将6molHEMA和4mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气60min以除去其中的氧气，再加入0.0005mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为400nm、功率为10W的紫外灯下光照反应2h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶I，记为P(HEMA-MA)I。
实施例10、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为10:8的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将10mol HEMA和8mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气30min以除去其中的氧气，再加入0.005mol光引发剂安息香双甲醚 (Irgacure-651)，在波长为365nm、功率为280W的紫外灯下光照反应1h，得到P(HEMA-co-MA)水凝胶K，记为P(HEMA-MA)K。
实施例11、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为365nm、功率为330W的紫外灯下光照反应3h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶L，记为P(HEMA-MA)L。
实施例12、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应4h，得到P(HEMA-co-MA)水凝胶M，记为P(HEMA-MA)M。
实施例13、本发明水凝胶的制备
将摩尔比为8:4的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA和4mol MA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮 (1173)，在波长为10nm、功率为400W的紫外灯下光照反应10h，得到 P(HEMA-co-MA)水凝胶N，记为P(HEMA-MA)N。
对比例1、PHEMA水凝胶的制备
将摩尔比为8:0的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和马来酸酐(MA)溶于水中，即将8molHEMA溶于30mL水中，在搅拌下向溶液中通氮气10min以除去其中的氧气，再加入0.0003mol光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮(1173)，在波长为365nm、功率为300W的紫外灯下光照反应2h，得到PHEMA水凝胶。
以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明水凝胶的红外检测和均匀性检测
红外检测：采用Nicolet 6700型傅里叶变换红外光谱仪的全反射模式测试 PHEMA水凝胶(对比例1)和P(HEMA-co-MA)水凝胶B(实施例2)的红外谱图。结果如图1所示。图1中PHEMA水凝胶表示为PHEMA，P(HEMA-co-MA) 水凝胶B表示为P(HEMA-MA)。
从图1可以看出，与PHEMA相比，加入MA共聚后，O-H峰由3373.7cm-1偏移到3362.4cm-1，C＝O峰由1706.3cm-1和1644.0cm-1分别偏移到1704.7 cm-1和1633.7cm-1，表明P(HEMA-co-MA)聚合物主链中HEMA结构单元中的羟基与MA结构单元中的羧基形成了强的氢键作用。
均匀性检测(动态光散射测试)：采用BI-200SM测量***表征各组水凝胶(实施例1～7以及对比例1)不同样品位置下的时间平均散射强度<I>T的波动幅度。时间平均散射强度是指一定时间内的平均散射光强度。通过动态光散射测试可以分析水凝胶网络不均匀性的变化，时间平均散射强度<I>T的波动越明显，表明水凝胶结构越不均匀性。
各组水凝胶时间平均散射强度<I>T的波动幅度如图2所示。结果表明： PHEMA水凝胶的时间平均散射强度<I>T的波动比P(HEMA-MA)水凝胶A-G 的时间平均散射强度<I>T的波动更明显和剧烈，表明与PHEMA水凝胶相比， P(HEMA-MA)水凝胶A-G的结构更加均匀。本发明水凝胶由均匀的氢键交联网络构成，在承受外力时，能够通过均匀网络产生仿射变形，从而避免应力的急剧增加，保证较低的初始杨氏模量；随着变形的进一步增大，氢键作用的断裂可以有效地耗散能量，实现水凝胶韧性的显著提升。
试验例2、本发明水凝胶的机械性能测试
采用万能拉伸试验机Instron 3367评价各组水凝胶(实施例1～13和对比例 1)的拉伸应力-应变行为，拉伸速率为100mm/min，将样品拉伸直至断裂，记录应力-应变曲线。其中，初始弹性模量通过线性拟合应力-应变曲线的初始线性区域(初始线性区域是指应力-应变曲线中，最开始的一段曲线，这段曲线中应力与应变是线性关系)来计算，断裂韧性由样品断裂时对应的应力- 应变曲线下的积分面积确定。所述的水凝胶样品为哑铃形，其标距长度为10 mm、宽度为4mm、厚度为1mm。各组水凝胶应力-应变曲线和力学性能参数如图3和表1所示。
表1.对比例1以及实施例1～13制备的水凝胶的初始弹性模量和断裂韧性
从图3和表1可以发现，与PHEMA水凝胶相比，加入马来酸酐(MA) 共聚后，PHEMA基水凝胶的断裂韧性显著增加，由0.06MJ/m3提高到 0.11～0.27MJ/m3，提高了1倍以上，可以满足作为***等替代材料的要求。同时，本发明PHEMA基水凝胶保持较低的初始弹性模量，且随着共聚水凝胶中MA投料比增加，PHEMA基水凝胶的初始弹性模量逐渐降低，其中水凝胶D、E、F、G、H、I、K的初始弹模模量(50～100kPa)均显著低于PHEMA 水凝胶的初始弹性模量(116.4kPa)，更有利于诱导干细胞成脂肪分化。
试验例3、本发明水凝胶的细胞毒性测试
将实施例1～5制备的水凝胶A～E裁成直径为2.5mm，厚度为1mm的圆盘状，表面上接种相同密度的人乳腺上皮细胞，温度为37℃，培养24小时后，使用CCK-8分析法评估各组水凝胶的细胞活性。结果如图4所示。
从图4可以发现，在水凝胶A～E上接种人乳腺上皮细胞24小时后，细胞活性在85％-90％，体现出良好的细胞代谢活性，证明本发明水凝胶对***相关细胞有良好的细胞相容性，具有促进***相关细胞生长的作用。
综上，本发明使用甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与马来酸酐共聚，得到具有均匀的交联网络结构和氢键作用的水凝胶。该水凝胶具有较高的断裂韧性，可以满足作为***等替代材料的要求；同时拥有较低的弹性模量，有利于诱导干细胞成脂肪分化；此外，该水凝胶生物相容性良好，对***相关细胞有促进生长的作用。优良的力学性能和生物相容性，以及可促进***相关细胞生长使本发明水凝胶可以克服现有***等替代材料的缺陷，制备性能更加优良的***替代材料，具有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种基于PHEMA的高韧性水凝胶，其特征在于：所述水凝胶的结构如式I所示：
其中，
x为100-200；y为50-100；z为200-300；
所述水凝胶的制备方法包括如下步骤：
a、将甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐溶于水中；
b、加入光引发剂；
c、紫外光照射，即得；
所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8：(1～8)；
所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮或者安息香双甲醚；
所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001～0.005)：8。
2.根据权利要求1所述的高韧性水凝胶，其特征在于：所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8：(4～8)。
3.根据权利要求2所述的高韧性水凝胶，其特征在于：所述的含有C＝C不饱和键的酸或酸酐为马来酸酐。
4.根据权利要求1～3任一项所述的高韧性水凝胶，其特征在于：所述水凝胶的初始弹性低模量不高于200kPa，断裂韧性不低于0.1MJ/m3。
5.一种制备权利要求1～4任一项所述的高韧性水凝胶的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、将甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐溶于水中；
b、加入光引发剂；
c、紫外光照射，即得；
所述甲基丙烯酸羟乙酯和含有C＝C不饱和键的酸或酸酐的摩尔比为8：(1～8)；
所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮或者安息香双甲醚；
所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001～0.005)：8。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤b加入光引发剂前除去体系中的氧气。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤b所述光引发剂与甲基丙烯酸羟乙酯的摩尔比为(0.0001～0.0003)：8。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤c所述的紫外光照射的条件为：所述紫外光波长为10～400nm；和/或，所述紫外光的照射功率为10～400W；和/或，所述紫外光照射时间为0.5～10h。
9.权利要求1～4任一项所述的高韧性水凝胶在制备组织修复材料中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述高韧性水凝胶在制备***再造修复材料中的用途。
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