CN112920017A - 一种双环丙烷基衍生化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种双环丙烷基衍生化合物的制备方法，具体涉及(1‑甲基‑2‑((1,2,2‑三甲基双环[3.1.0]己‑3‑基)甲基)环丙基)甲醇的制备方法，包括以下步骤：S1)将金属锌、金属铜或其盐、卤代酰化物、酸性树脂和溶剂混合，进行活化反应，得到活化的反应液；S2)将檀香194和二卤代甲烷分别交替滴加至上述活化的反应液中，滴加完毕，体系进行恒温反应；S3)对恒温反应后的体系进行酸解，过滤得到有机相，将有机相和液碱合并进行洗涤，分层，得到上层含反应产物的有机相；S4)对上述含反应产物的有机相进行精馏，得到(1‑甲基‑2‑((1,2,2‑三甲基双环[3.1.0]己‑3‑基)甲基)环丙基)甲醇。

Description

一种双环丙烷基衍生化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种双环丙烷基衍生化合物的制备方法，具体涉及一种(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇的制备方法。
背景技术
(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对映异构体混合物)[CAS编号198404-98-7]具有一种浓郁而天然的奶油样檀香香气，香气纯正、稳定、另外，它非常稳定，由于没有双键存在，它可以在漂白粉以外的任何最终产品中稳定使用，用于香水，美容护理，香皂，涤涤护理，家居用品中。
2008年国奇华顿股份有限公司在《环丙烷化方法》的专利中提到了1-甲基-2-(((1S,3R,5R)-1,2,2-三甲基二环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇，并公开了它的制备方法，该专利中的1-甲基-2-(((1S,3R,5R)-1,2,2-三甲基二环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇是按照以下方法制备的：体系A：65℃下，在剧烈搅拌和氩气下将溶于四氢呋喃中的(E)-2-甲基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯-1-醇(200g,1mol)和氢化锂(10g,1.24mol)加热6h，直至停止释放氢气。在25℃下加入镁屑(100g,4.1mol)和1900ml四氢呋喃。加入二溴甲烷(8.5g,50mmol)，之后将混合物加热至65℃，期间经7h加入二溴甲烷(280ml,4mol)。在65℃下再经过1小时后，在冷却下用2M HCl淬灭悬浮液。用叔丁基甲基醚萃取、用清水洗涤有机相至pH为7，然后在硫酸镁干燥并浓缩，得到粗的(65％corr.)单-和二环丙烷混合物(75:20)，其再经历两轮反应之后，经过蒸馏后得到95g(43％)纯的Javanol。中间体也可以通过体系B再进一步反应得到目标产物，体系B：在氮气、冷却和搅拌下，将中间体(E)-2-甲基-4-((1S,3S,5R)-1,2,2-三甲基二环[3.1.0]己-3-基)丁-2-烯-1-醇(5g,24mmol)加入到溶于四氢呋喃的3M甲基氯化镁中(8ml,24mmol)。在10℃至20℃的温度下加入二溴甲烷和叔丁基氯化镁。二溴甲烷和叔丁基氯化镁各自分3份加入，一份二溴甲烷(4.2g,24mmol)之后加入一份叔丁基氯化镁(12ml,24mmol)。加入各队物质的各份(72mmol)之后，在室温下将混合物搅拌适当的时间。当GC检测实现完全或几乎完全转化时，加入浓NH4Cl淬灭混合物。用叔丁基甲醚萃取、用清水洗涤有机相至pH为7，在硫酸镁上干燥并浓缩精馏，得到4.7g(89％)；但是该方法产量并不高，且反应操作较繁琐(需经历两至三轮反应)，同时反应条件较危险(需氮气保护，反应中用到大量较活泼的金属化合物氢化锂以及镁屑，反应放热剧烈)。
因此，提供一种高效及操作简便的(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对映异构体混合物)的制备方法，使其易于实现工业化生产是目前需要解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇的制备方法，反应条件温和，且总收率高。
为达到上述目的，本发明提供了一种(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇的制备方法，包括以下步骤：
S1)将金属锌、金属铜或其盐、卤代酰化物、酸性树脂和溶剂混合，进行活化反应，得到活化的反应液；
S2)将檀香194和二卤代甲烷分别交替滴加至上述活化的反应液中，滴加完毕，体系进行恒温反应；
S3)对恒温反应后的体系进行酸解，过滤得到有机相，将有机相和液碱合并进行洗涤，分层，得到上层含反应产物的有机相；
S4)对上述含反应产物的有机相进行精馏，得到(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇。
具体的，上述反应的方程式如下：
Figure BDA0002919706940000021
上述反应过程中字母对应的化合物名称如下表1所示：
表1
Figure BDA0002919706940000031
本发明首先将金属锌、金属铜或其盐、卤代酰化物、酸性树脂和溶剂混合搅拌升温进行活化反应，得到活化的反应液。
本发明优选的，所述金属锌的锌含量≥98％，铅含量≤0.1％，粒径≤10μm。
本发明优选的，所述金属铜或其盐为单质铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜和溴化铜中的一种或多种。
本发明优选的，所述卤代酰化物为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酰溴、丙酰溴和丁酰溴中的一种或多种。
本发明优选的，所述酸性树脂为带有磺酸基或羧基功能基的树脂。
本发明优选的，所述溶剂选自环己烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或几种。
本发明首先对上述体系进行活化，可以提高反应得率，同时滴加阶段使反应快速平缓稳定的进行，防止反应冲温冲料。体系中加入酸性树脂是为了增加反应活化的概率，若反应活化阶段不加酸性树脂则有冲温冲料的风险，同时其得率也明显降低。
本发明采用的上述第一步活化反应无明显隐患，只需加入常规金属锌以及少量的金属铜或其盐、卤代酰化物、酸性树脂，不需要较活泼的有机锂以及有机镁试剂等。
本发明优选的，所述活化反应的温度为40～80℃。所述活化反应的时间优选为1-3小时。
然后将檀香194和二卤代甲烷分别交替滴加至上述活化的反应液中。
本发明所述的交替滴加具体为：
先滴加檀香194，然后滴加二卤代甲烷，重复3～7次。
本发明优选的，每次滴加的檀香194和二卤代甲烷的摩尔比为1:1，以保证原料反应完全。
本发明优选的，所述二卤代甲烷为二溴甲烷、二碘甲烷或氯溴甲烷。
本发明优选的，所述滴加的温度为40～80℃。
滴加完毕，体系进行恒温反应。
本发明优选的，所述恒温反应的温度为40～80℃。所述恒温反应的时间优选为4-10小时。
反应结束后，对恒温反应后的体系进行酸解。
具体的，将反应体系与无机酸溶液混合进行酸解反应。
所述酸解优选采用盐酸、醋酸、硫酸或磷酸的水溶液。
本发明优选的，所述酸解的温度为10～40℃。
酸解后，对反应体系进行过滤，得到有机相，将上述有机相和液碱合并进行洗涤，分层，得到上层含反应产物的有机相，和含有锌的下层液。
对上述含反应产物的有机相进行精馏，得到(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇。
本发明在第二步反应过程中采用同比例分别交替式滴加檀香194和二卤代甲烷来合成目标产物，上述滴加操作方法收率高又安全，反应过程中温度不会持续升高从而导致冲料，反应毕的物料缓慢酸解过滤洗涤分层即可。
本发明制备的(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇为非对映异构体混合物。
本发明优选的，所述金属锌与檀香194的摩尔比为(3-7):1。
本发明优选的，所述金属铜或其盐与檀香194的摩尔比为(0.02-0.1):1。
本发明优选的，所述卤代酰化物与檀香194的摩尔比为(0.02-0.1):1。
本发明优选的，所述酸性树脂与檀香194的质量比为(0.01-0.2):1。
本发明优选的，所述溶剂与檀香194的质量比为(2-5):1。
本发明优选的，所述二卤代甲烷与檀香194的摩尔比为(2-7):1。
与现有技术相比，本发明提供了一种(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇的制备方法，包括以下步骤：S1)将金属锌、金属铜或其盐、卤代酰化物、酸性树脂和溶剂混合搅拌升温进行活化反应，得到活化的反应液；S2)将檀香194和二卤代甲烷分别交替滴加至上述活化的反应液中，滴加完毕，体系进行恒温反应；S3)对恒温反应后的体系进行酸解，过滤得到有机相，将有机相和液碱合并进行洗涤，分层，得到上层含反应产物的有机相；S4)对上述含反应产物的有机相进行精馏，得到(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇。
通过实验发现，通过选择特定的催化剂和助剂，使得本发明提供的方法可以快速简便进行，不需要0℃以下和充氮等繁杂反应条件。同时，本发明提供的分别交替式滴加方法可以使反应连续进行，不再需要使用较活泼有机锂、有机镁等危险的催化剂，同时也避免使用二氯甲烷和醚类等低沸点、易燃等危险性质试剂为溶剂，此反应不需要多轮反应，在一个反应体系中可以通过分别交替式滴加方法实现反应的进行，即本发明提供的技术方案从原料到产品可以通过分别交替滴加檀香194和二卤代烷烃的方法实现，且反应条件温和，操作简便，得到的(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对映异构体混合物)的含量达到65％以上，为无色透明油状液体，可以直接用于香精调制，产率最高可以达到94.7％。
附图说明
图1为(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对映异构体混合物)的1H NMR谱图；
图2为(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对映异构体混合物)的13C NMR谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇的制备方法进行详细描述。
实施例1
反应瓶中加入500g甲苯，6g对甲苯磺酸树脂，搅拌下加入4g溴化亚铜(0.028mol)，4g乙酰氯(0.051mol)以及150g锌粉(2.3mol)，升温至50-55℃并保持2h，称取150g含量94％的檀香194(0.77mol)和375g二溴甲烷(2.15mol)分别装在两个滴加漏斗中，先缓慢滴加30g檀香194(0.154mol)，滴毕再缓慢滴加75g二溴甲烷(0.43mol)，重复此操作，直至滴加完全，温度控制在50℃-55℃。滴加完毕后继续在50℃-55℃下反应2小时。反应毕，缓慢将反应液转移至提前配制的盐酸溶液中，温度控制在10℃-25℃，转移完全后分层，分层毕，有机相用布氏漏斗抽滤，抽滤毕加入30％液碱调至中性，室温下搅拌45分钟后静置30分钟分层，得到粗产物。粗产物减压精馏，收集120-150℃/2mmHg的馏份，得到170.6g(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对称异构物混合物)，总含量89％，得率92％。
对得到的(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对称异构物混合物)的结构进行鉴定，结果见图1～图2，图1为(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对称异构物混合物)的1H NMR图，图2为(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对称异构物混合物)的13C NMR图，从图可知，其谱图数据如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝7.28(s,0.8H),3.30-3.36(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.34-1.45(m,2H),1.16-1.21(m,2H),1.13(d,J＝5Hz,3H),1.05(s,3H),0.97-1.03(m,2H),0.89(s,3H),0.76(d,J＝5Hz,3H),0.46-0.57(m,3H),0.01-0.04(m,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)＝72.60(d,J＝7.5Hz),45.03(d,J＝48.75Hz),41.31(d,J＝28.75Hz),32.50(d,J＝6.2.5Hz),31.37(d,J＝11.25Hz),29.29(d,J＝73.75Hz),22.61-22.92(m),21.52(t,J＝36.25Hz),19.68(d,J＝15Hz),17.39(d,J＝2.5Hz),17.09,16.48,15.67,15.11,13.95(d,J＝10Hz).
实施例2
反应瓶中加入500g甲苯，6g对甲苯磺酸树脂，搅拌下加入4g溴化亚铜(0.028mol)，4g乙酰氯(0.051mol)以及150g锌粉(2.3mol)，升温至50-55℃并保持2h，称取150g含量94％的檀香194(0.77mol)和600g二溴甲烷(3.44mol)分别装在两个滴加漏斗中，先缓慢滴加30g檀香194(0.154mol)，滴毕再缓慢滴加75g二溴甲烷(0.43mol)，重复此操作，直至滴加完全，温度控制在50℃-55℃。滴加完毕后继续在50℃-55℃下反应2小时。反应毕，缓慢将反应液转移至提前配制的盐酸溶液中，温度控制在10℃-25℃，转移完全后分层，分层毕，有机相用布氏漏斗抽滤，抽滤毕加入30％液碱调至中性，室温下搅拌45分钟后静置30分钟分层，得到粗产物。粗产物减压精馏，收集120-150℃/2mmHg的馏份，得到180.2g(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对称异构物混合物)，总含量86％，得率93.9％。
实施例3
反应瓶中加入500g甲苯，6g对甲苯磺酸树脂，搅拌下加入4g溴化亚铜(0.028mol)，4g乙酰氯(0.051mol)以及200g锌粉(3.08mol)，升温至50-55℃并保持2h，称取150g含量94％的檀香194(0.77mol)和375g二溴甲烷(2.15mol)分别装在两个滴加漏斗中，先缓慢滴加30g檀香194(0.154mol)，滴毕再缓慢滴加75g二溴甲烷(0.43mol)，重复此操作，直至滴加完全，温度控制在50℃-55℃。滴加完毕后继续在50℃-55℃下反应2小时。反应毕，缓慢将反应液转移至提前配制的盐酸溶液中，温度控制在10℃-25℃，转移完全后分层，分层毕，有机相用布氏漏斗抽滤，抽滤毕加入30％液碱调至中性，室温下搅拌45分钟后静置30分钟分层，得到粗产物。粗产物减压精馏，收集120-150℃/2mmHg的馏份，得到169.8g(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对称异构物混合物)，总含量90％，得率92.6％。
对比例1：
反应瓶中加入500g甲苯，搅拌下加入4g溴化亚铜(0.028mol)，4g乙酰氯(0.051mol)以及150g锌粉(2.3mol)，升温至50-55℃并保持2h，称取150g含量94％的檀香194(0.77mol)和375g二溴甲烷(2.15mol)分别装在两个滴加漏斗中，先缓慢滴加30g檀香194(0.154mol)，滴毕再缓慢滴加75g二溴甲烷(0.43mol)，重复此操作，直至滴加完全，温度控制在50℃-55℃。滴加完毕后继续在50℃-55℃下反应2小时。反应毕，缓慢将反应液转移至提前配制的盐酸溶液中，温度控制在10℃-25℃，转移完全后分层，分层毕，有机相用布氏漏斗抽滤，抽滤毕加入30％液碱调至中性，室温下搅拌45分钟后静置30分钟分层，得到粗产物。粗产物减压精馏，收集120-150℃/2mmHg的馏份，得到60.2g(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对称异构物混合物)，总含量85％，得率31％。
对比例2：
反应瓶中加入500g甲苯，8g浓硫酸，搅拌下加入4g溴化亚铜(0.028mol)，4g乙酰氯(0.051mol)以及150g锌粉(2.3mol)，升温至50-55℃并保持2h，称取150g含量94％的檀香194(0.77mol)和375g二溴甲烷(2.15mol)分别装在两个滴加漏斗中，先缓慢滴加30g檀香194(0.154mol)，滴毕再缓慢滴加75g二溴甲烷(0.43mol)，重复此操作，直至滴加完全，温度控制在50℃-55℃。滴加完毕后继续在50℃-55℃下反应2小时。反应毕，缓慢将反应液转移至提前配制的盐酸溶液中，温度控制在10℃-25℃，转移完全后分层，分层毕，有机相用布氏漏斗抽滤，抽滤毕加入30％液碱调至中性，室温下搅拌45分钟后静置30分钟分层，得到粗产物。粗产物减压精馏，收集120-150℃/2mmHg的馏份，得到93.74g(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇(非对称异构物混合物)，总含量84.5％，得率48％。
由上述实施例和对比例可知，本发明提供的方法条件温和且总收率高，而且合成目标化合物操作过程中不需要多轮反应。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇的制备方法，包括以下步骤：
S1)将金属锌、金属铜或其盐、卤代酰化物、酸性树脂和溶剂混合，进行活化反应，得到活化的反应液；
S2)将檀香194和二卤代甲烷分别交替滴加至上述活化的反应液中，滴加完毕，体系进行恒温反应；
S3)对恒温反应后的体系进行酸解，过滤得到有机相，将有机相和液碱合并进行洗涤，分层，得到上层含反应产物的有机相；
S4)对上述含反应产物的有机相进行精馏，得到(1-甲基-2-((1,2,2-三甲基双环[3.1.0]己-3-基)甲基)环丙基)甲醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属锌的锌含量≥98％，铅含量≤0.1％，粒径≤10μm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属铜或其盐为单质铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜和溴化铜中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代酰化物为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酰溴、丙酰溴和丁酰溴中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性树脂为带有磺酸基或羧基功能基的树脂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二卤代甲烷为二溴甲烷、二碘甲烷或氯溴甲烷。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自环己烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属锌与檀香194的摩尔比为(3-7):1；
所述金属铜或其盐与檀香194的摩尔比为(0.02-0.1):1；
所述卤代酰化物与檀香194的摩尔比为(0.02-0.1):1；
所述酸性树脂与檀香194的质量比为(0.01-0.2):1；
所述溶剂与檀香194的质量比为(2-5):1；
所述二卤代甲烷与檀香194的摩尔比为(2-7):1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述交替滴加具体为：
先滴加檀香194，然后滴加二卤代甲烷，重复3～7次；
每次滴加的檀香194和二卤代甲烷的摩尔比为1:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化反应的温度为40～80℃；
所述滴加的温度为40～80℃；
所述恒温反应的温度为40～80℃；
所述酸解的温度为10～40℃。
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