CN112915082A - 一种化合物在制备抗过敏药物中的应用 - Google Patents

一种化合物在制备抗过敏药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化合物在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述化合物的分子式为C29H27NO8，其化学结构式为：
Figure DDA0002915294580000011
本发明研究发现化合物T‑5224可以显著的抑制肥大细胞中β‑氨基糖苷酶的释放，具有明显的抑制肥大细胞脱颗粒的作用，而且在小鼠体内可以明显的抑制过敏反应。这充分说明T‑5224化合物可用于制备抗过敏药物，具有广泛的应用前景。

Description

一种化合物在制备抗过敏药物中的应用
技术领域
本发明涉及抗过敏药物技术领域，特别涉及一种化合物在制备抗过敏药物中的应用。
背景技术
过敏是免疫***对正常环境的物质所表现的高敏反应状态，它可以发生在多个器官和组织，临床上的常见疾病包括花粉症、食物过敏，特异性皮炎，过敏性哮喘等，其症状主要表现为皮肤红肿，发痒，流涕及呼吸急促等，给人民的声明带来持续性的健康威胁。
肥大细胞在诱发和维持炎症方面发挥着关键作用，它主要分布于机体与外界环境接触的部位，如皮肤、消化道、肠道和生殖道粘膜等，这些部位是首先接触到过敏原的宿主细胞之一。它的表面有高亲和力的IgE受体FcεRI,当特定过敏原和FcεRI-IgE交联时，可以快速诱导肥大细胞脱颗粒，释放预存介质，脂质介质，细胞因子和趋化因子等。其中预存介质组胺是造成血管扩张、血管通透性增加、低温、白细胞聚集的主要原因；脂质介质包括白三烯和***素，它们的释放较为迅速，可以增强血管的通透性，并诱导免疫效应细胞募集至炎症病灶部位；细胞因子和趋化因子在肥大细胞激活数小时后产生，可以进一步促进炎症反应的发生。因此抑制肥大细胞活化可减少过敏反应发生，也是寻找新的抗过敏药物的重要参考依据。
但是，目前临床上对过敏性疾病的治疗主要采用对症治疗的方法，如使用抗组胺药物和激素等以及过敏源特异性免疫疗法(Allergen-specific immunotherapy)，前者只能暂时缓解症状，而且在使用过后会出现困倦、嗜睡、精神不集中等症状，而后者疗程较长，费用高，效果有时也不甚明显，因此肥大细胞抑制剂成为近来的研究热点。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的不足，提供一种化合物在制备抗过敏药物中的应用，旨在解决现有抗过敏药物种类较少、疗效较差且副作用较大的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种化合物在制备抗过敏药物中的应用，其中，所述化合物的分子式为C29H27NO8，其化学结构式为：
Figure BDA0002915294560000021
所述化合物在制备抗过敏药物中的应用，其中，所述化合物用于抑制肥大细胞活化。
有益效果：本发明提出了一种化合物T-5224在制备抗过敏药物中的应用，研究发现化合物T-5224可以显著的抑制肥大细胞中β-氨基糖苷酶的释放，具有明显的抑制肥大细胞脱颗粒的作用，而且在小鼠体内可以明显的抑制过敏反应。这充分说明T-5224化合物可用于制备抗过敏药物，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中RBL-2H3细胞在DNP-HSA为阴性和阳性条件下的cFos相对表达量的结果图。
图2为本发明实施例1中RBL-2H3细胞在不同条件下p-c Fos蛋白表达水平结果图。
图3为本发明实施例1中RBL-2H3细胞在添加不同浓度的T-5224培养后，细胞活力测试结果图。
图4为本发明实施例1中RBL-2H3细胞在不同条件下的氨基糖苷酶释放率结果图。
图5为本发明实施例2中BMMC细胞在添加不同浓度的T-5224培养后，细胞活力测试结果图。
图6为本发明实施例2中BMMC细胞在不同条件下的氨基糖苷酶释放率结果图。
图7为本发明实施例3中T-5224抑制PCA模型结果图。
图8为本发明实施例4中T-5224抑制ASA模型图。
图9为本发明实施例4中T-5224抑制ASA的结果图。
具体实施方式
本发明提供一种化合物在制备抗过敏药物中的应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本技术领域技术人员可以理解，除非特意声明，这里使用的单数形式“一”、“一个”、“所述”和“该”也可包括复数形式。应该进一步理解的是，本发明的说明书中使用的措辞“包括”是指存在所述特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件，但是并不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或它们的组。应该理解，当我们称元件被“连接”或“耦接”到另一元件时，它可以直接连接或耦接到其他元件，或者也可以存在中间元件。此外，这里使用的“连接”或“耦接”可以包括无线连接或无线耦接。这里使用的措辞“和/或”包括一个或更多个相关联的列出项的全部或任一单元和全部组合。
本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)，具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语，应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样被特定定义，否则不会用理想化或过于正式的含义来解释。
目前临床上对过敏性疾病的治疗主要采用对症治疗的方法，如使用抗组胺药物和激素等以及过敏源特异性免疫疗法(Allergen-specific immunotherapy)，前者只能暂时缓解症状，而且在使用过后会出现困倦、嗜睡、精神不集中等症状，而后者疗程较长，费用高，效果有时也不甚明显。
基于此，本发明提供了一种化合物在制备抗过敏药物中的应用，其中，所述化合物的分子式为C29H27NO8，其化学结构式为：
Figure BDA0002915294560000031
本发明提供的化合物分子式为C29H27NO8，可简称为T-5224，其分子量为517.53。具体来讲，新药的开发是一个费时、费力、昂贵且高风险的过程，而老药新用具有高效、低成本等特点。本发明利用生物信息学，找到抑制肥大细胞活化的靶向药物T-5224。通过研究证明，T-5224能够抑制肥大细胞活化进而抑制过敏反应的发生。本发明旨在揭示化合物T-5224的新用途，即T-5224在治疗因肥大细胞活化引起的I型过敏超敏反应的作用。也就是说，本实施例中的化合物T-5224用于抑制肥大细胞活化。
下面通过具体实施例对本发明一种化合物在制备抗过敏药物中的应用做进一步的解释说明：
实施例1
T-5224对于大鼠的嗜碱性粒细胞(RBL-2H3)脱颗粒的抑制作用：
大鼠的嗜碱性粒细胞在研究过敏的诊断和免疫治疗中有良好的过敏性免疫应答反应。RBL-2H3具有高亲和力的IgE受体。通过集聚这些受体或与钙离子载体协同作用可以激活他们分泌组胺及其他递质。这株细胞广泛的用于研究肥大细胞FcERI和分泌的生化途径。具体实施方式如下：
1、RT-PCR：将RBL-2H3(5×105/每孔)接种于6孔板中，用anti-DNP IgE孵育过夜致敏，T-5224孵育一个小时，用DNP-HSA(二硝基苯基化人血清白蛋白)刺激4h后。根据制造商说明，用RNeasy Mini Kit(Qiagen,杜塞尔多夫,德国)提取总RNA。使用HonorTMⅡStrandcDNA Synthesis Kit合成c DNA。使用TB
Figure BDA0002915294560000041
Premix Ex TaqTM(东京，日本)试剂对mRNA水平进行定量。
2、免疫印迹法检测p-c Fos蛋白表达水平：将RBL-2H3(5×105/每孔)接种于6孔板中，用anti-DNP IgE孵育过夜致敏，T-5224孵育一个小时，用DNP-HSA(sigma)刺激30min后。用200μl包含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液裂(MedChem,新泽西州，美国)细胞，提取细胞的总蛋白。用BCA方法进行蛋白定量后，按20μg上样后，10％的SDS-PAGE进行电泳，将蛋白转移至硝酸纤维膜，一抗孵育，4℃过夜，1：2000稀释的HRP标记的抗兔IgG为二抗，孵育一个小时，用TBST清洗三次，每次10min,用化学发光法显影，以GAPDH作为内参进行对照，结果如图1和图2所示。
3、细胞培养：RBL-2H3(购买于广州赛库生物技术有限公司)具有高亲和力的IgE受体，使用50ng/ml anti-dinitrophenyl(DNP)IgE(sig)过夜孵育后，用DNP-HSA激活。RBL-2H3培养在DMEM(Hyclone)中,10％胎牛血清(FBS)，1％的双抗，1％的非必须氨基酸。BMMCs分离自Balb/c小鼠(购自广东省医学实验动物中心)，在RPMI(Hyclone)10％FBS(Gibico),1％双抗，10ng/ml IL-3和SCF中培养4-6周。
4、CCK8检测细胞对T-5224的毒性作用：将RBL-2H3(2×103/每孔)接种于96孔板中，分别在24小时后进添加T-5224，继续孵育24小时。接着加入10ul CCK8试剂，孵育1个小时最后于450nm波长的酶标仪测定吸光度(OD值)，结果如图3所示。
5、β-氨基糖苷酶的释放：将RBL-2H3细胞接种于24孔板中，用anti-DNP IgE孵育过夜致敏，T-5224孵育一个小时，用DNP-HSA(sigma)刺激30min后，取50ul上清与50ul底物反应37℃反应90min.在405nm处测量吸光度。弃掉上清后，加入500ul0.1％T-X100裂解20min,离心后，取50ul上清与50ul底物反应90min测定OD值。释放率＝第一次OD值/(第一次OD值+第二次OD值)*100％，结果如图4所示。
通过上述实验，得到的实验结果如图1-图4所示，从图1-图2可以看出，RBL-2H3细胞经过IgE-DNP介导的途径活化后，Fos基因的表达量升高。T-5224是c Fos/AP 1的抑制剂T-5224，经过实验证实它可以明显抑制c Fos的表达量。从图3可以看出，T-5224对RBL-2H3细胞无毒性作用。从图4可以看出，本实施例进一步测量肥大细胞活化的标志物β-氨基糖苷酶的释放量，发现T-5224可以以一种剂量依赖的方式明显的抑制RBL-2H3的脱颗粒。
实施例2
T-5224抑制骨髓来源的肥大细胞(BMMCs)脱颗粒
1、细胞培养：BMMCs分离自Balb/c小鼠(购自广东省医学实验动物中心)，在RPMI(Hyclone)10％FBS(Gibico),1％双抗，10ng/ml IL-3和SCF中培养4-6周。
2、CCK8检测细胞对T-5224的毒性作用：将BMMC(1×104/每孔)接种于96孔板中，分别在24小时后进添加T-5224，继续孵育24小时。接着加入10ul CCK8试剂，孵育1个小时最后于450nm波长的酶标仪测定吸光度(OD值)。
3、β-氨基糖苷酶的释放：将BMMC接种于24孔板中，用anti-DNP IgE孵育过夜致敏，T-5224孵育一个小时，用DNP-HSA(sigma)刺激30min后，取50ul上清与50ul底物反应37℃反应90min.在405nm处测量吸光度。弃掉上清后，加入500ul0.1％T-X100裂解20min,离心后，取50ul上清与50ul底物反应90min测定OD值。释放率＝第一次OD值/(第一次OD值+第二次OD值)*100％。
为了进一步验证T-5224对肥大细胞活化的药理学作用，我们又采用骨髓来源的肥大细胞(BMMCs)。首先测量T-5224对BMMCs细胞活力的影响，发现T-5224≦50μM对细胞没有毒性作用，如图5所示。接下来我们测量了肥大细胞活化的标志物β-氨基糖苷酶的释放量，和对照组相比，它可以明显的抑制BMMCs的β-氨基糖苷酶的释放量，详细结果如图6所示。这些数据表明T-5224可以BMMCs脱颗粒。
实施例3
T-5224对小鼠被动皮肤过敏反应中的影响：
1、BALB/c小鼠的饲养：雌性小鼠(4-5周龄BALB/C)购自广东省医学检验动物中心(广东佛山)，并置于温度(24±1℃)和湿度(55±10％)相对稳定的SPF环境中，持续1周。将小鼠用于分离骨髓源性肥大细胞(BMMC)，并进行被动皮肤过敏反应(PCA)模型和主动***过敏反应(ASA)模型。
2、小鼠的处理：每只小鼠的耳朵注射0.5μg的Anti-IgE,浸润24h。腹腔注射药物，作用一小时后尾静脉注射DNP-HSA和伊文思蓝。1h后脱颈处死小鼠，观察颜色耳朵的变化，小鼠耳朵甲酰胺溶液中62℃萃取24h,620nm处测量OD值。用千分尺测量小鼠耳朵的厚度，切片甲苯胺蓝染色，观察肥大细胞的活化数量的变化，结果如图7所示。
PCA模型是一种能够很好评价药物有效性的动物模型。在IgE-DNP诱导的小鼠被动皮肤过敏反应中，局部的皮肤过敏反应的发生会导致皮肤的渗透性增强，我们可以通过注射伊文思蓝这种染料监测过敏反应的发生。如图7所示，通过肉眼观察小鼠耳朵皮肤色素的积累，和空白对照组相比，实验对照组色素积累程度明显的增强。而用T-5224处理过的组，色素的积累程度明显的减弱(酮替芬作为一种阳性对照药物)。
实施例4
T-5224对OVA诱导的全身性过敏反应的影响：
1、小鼠的处理：在第0天和第7天通过腹膜内注射OVA混合物[100μgOVA和2mg明矾佐剂的200μL磷酸盐缓冲液(PBS)]致敏的小鼠(n＝6/组，总共n＝24)7，随后在第9、11和13天腹膜内给予T-5224(50mg/kg)。在第14天，腹膜内注射200ug OVA并测量直肠温度每10分钟一次，持续90分钟。90分钟后，从每只小鼠的尾巴中获取血液样本。
OVA诱导的***性全身过敏模型是研究抗过敏药物的成熟模型，并且和肥大细胞的活化密切相关。过敏反应诱导成功后，会引起明显的体温波动。图8是实验方案的构建。上述实验结果如图9所示，从图9中可以看出，和空白对照组相比，OVA能过引起体温的明显下降。与实验对照组相比，T-5224能够明显的抑制体温的波动(酮替芬作为一种阳性对照药物)。这些数据都表明T-5224可以抑制OVA诱导的全身过敏反应。
综上所述，本发明旨在揭示T-5224的新用途，即因肥大细胞活化导致的I型超敏反应药物中的作用，为制备抗过敏药物提供一种无毒、高效、价廉的新方法。在体外实验中，通过比较RBL-2H3和BMMCs脱颗粒。在体内实验中，通过比较耳朵的肿胀程度，体温的波动。确定T-5224可以减轻肥大细胞的脱颗粒，可以有效减轻小鼠局部和***性过敏反应症状。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (2)

1.一种化合物在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述化合物的分子式为C29H27NO8，其化学结构式为：
Figure FDA0002915294550000011
2.根据权利要求1所述化合物在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述化合物用于抑制肥大细胞活化。
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