CN112888690B - 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂的盐及其结晶和用途 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物化学领域,涉及取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂的盐,具体涉及化合物7‑环戊基‑6‑N,N‑二甲氨基甲酰基‑N‑(5‑(1,2,3,6‑4H‑吡啶‑4‑基)吡啶‑2‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑胺马来酸盐(式II化合物)、式II化合物的晶型、其制备方法、药物组合物,还涉及该化合物盐及其药物组合物在制备治疗与CDK4和/或CDK6抑制作用相关的疾病的药物中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年09月13日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811068352.5号中国发明专利申请的优先权和权益,所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物化学领域,涉及取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂的盐、晶型、其制备方法以及药物组合物,还涉及这类化合物及其药物组合物在治疗和/或预防与CDK4/CDK6抑制作用相关的疾病中的用途。
背景技术
WO2017162215公开了作为CDK4/CDK6抑制剂的化合物7-环戊基-6-N,N-二甲氨基甲酰基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(下称式I化合物)及其盐酸盐。
一般希望药物在以下方面具有优良的性质:药物活性、药代动力学、生物利用度、吸湿性、熔点、稳定性、溶解性、纯度、易制备等,以满足药物在生产、储存和制剂等方面的需求。研究发现,式I化合物及其盐酸盐是高吸湿的,其在药物生产、储存和制剂方面产生不利影响,如吸湿后显著影响药物的流动性,不易储存,甚至影响药物的稳定性,难以满足工业化生产的需求;较高熔点的药物更有利于制备固体剂型,如在制备片剂过程中,不容易发生黏冲现象,在药物的加工和稳定性等方面更具备优势。因此,目前存在提供低吸湿性和高熔点的原料药的需求。
发明概述
一方面,本申请提供了式I化合物的马来酸盐:
本申请还提供了式II化合物:
另一方面,本申请提供了式II化合物的结晶,在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中,用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、17.29、18.71、19.84度(°)处有衍射峰。
另一方面,本申请提供了式II化合物的结晶的制备方法,所述方法包括使式II化合物从溶剂中析出,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
另一方面,本申请提供了结晶组合物,其中所述式II化合物的结晶占所述结晶组合物重量的50%以上。
另一方面,本申请提供了药物组合物,其包含治疗有效量的所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶或所述结晶组合物。
又一方面,本申请提供了治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的方法,所述方法包括给予有需要的个体治疗有效量的所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物。
又一方面,本申请提供了所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的药物中的用途。
再一方面,本申请提供了所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物在治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病中的用途。
再一方面,本申请提供了用于治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物。
附图说明
图1是实施例2制备的式II化合物的结晶的XRPD图;
图2是实施例2制备的式II化合物的结晶的DSC图。
发明详述
本申请提供了7-环戊基-6-N,N-二甲氨基甲酰基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺的马来酸盐(下称式I化合物的马来酸盐)及其结晶,其具有低吸湿性和高熔点,且在药物活性、药代动力学、生物利用度、稳定性、溶解性、纯度、易制备等至少一方面具有优异的性质。
一方面,本申请提供了式I化合物的马来酸盐。
在一些实施方案中,上述式I化合物的马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比为1∶0.5~2。
在一些实施方案中,上述式I化合物的马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比为1∶0.5、1∶1、1∶1.5或1∶2。
在一些实施方案中,上述式I化合物的马来酸盐中式I化合物与马来酸的摩尔比为1∶0.5~1或1∶1~2。
在一些实施方案中,所述式I化合物的马来酸盐中,式I化合物与马来酸的摩尔比为1∶1。
在一些实施方案中,所述式I化合物的马来酸盐是结晶形式。
在一些实施方案中,所述式I化合物的马来酸盐为式II化合物
另一方面,本申请提供了式I化合物的马来酸盐的制备方法,包括式I化合物与马来酸进行反应。
在一些实施方案中,式I化合物的马来酸盐的制备方法包括式I化合物与马来酸在溶剂中反应形成式I化合物的马来酸盐。
在一些实施方案中,式I化合物的马来酸盐的制备方法包括式I化合物与马来酸在溶剂中反应成盐,并从溶剂中析出。
在一些实施方案中,所述反应在溶剂中进行,其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜;在一些实施方式中,所述溶剂为乙醇。
另一方面,本申请提供了式II化合物的结晶,在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中,用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、17.29、18.71、19.84度(°)处有衍射峰;在一些实施方案中,在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中,用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、16.14、16.45、17.29、18.71、19.84、20.93度(°)处有衍射峰;在一些实施方案中,在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中,用2θ值表示在8.63、10.50、11.35、12.44、14.99、16.14、16.45、17.29、18.71、19.84、20.93、21.74、24.45、27.30、27.55、29.26度(°)处有衍射峰;在一些实施方案中,在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中,用2θ值表示在8.63、10.50、11.35、12.44、14.15、14.99、16.14、16.45、17.29、17.97、18.71、19.84、20.56、20.93、21.74、21.97、22.86、23.65、24.45、25.51、26.15、27.30、27.55、29.26、30.96、31.45度(°)处有衍射峰。
在一些实施方案中,本申请的式II化合物的结晶使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中,衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示:
表1式II化合物的结晶的X射线粉末衍射图谱的衍射峰的峰位置及相对强度
在一些具体实施方案中,本申请提供的式II化合物的结晶的XRPD图谱如图1所示。
非限制性地,本申请提供的式II化合物的结晶的差示扫描量热(DSC)在237.67℃处有吸收峰,具体而言,式II化合物的结晶的差示扫描量热(DSC)图谱如图2所示。
本申请中,X-射线粉末衍射光谱测定的仪器型号为Bruker D8 X射线衍射仪,条件及方法:铜靶,40kv 40mA,狭缝:0.681mm/5.5mm,扫描范围:5-40°,time[s]:0.1,步长:0.02°。
本申请中,DSC光谱测定的仪器型号为METTLER TOLEDO DSC1,条件及方法:30-250℃范围内10℃/min升温。
本申请中,参考《中国药典》2015版0612熔点测定法第一法测定熔点。
本申请中,元素分析使用的仪器为Vario MICRO元素分析仪,方法:JY/T 017-1996元素分析仪方法通则。
对于任何给定的结晶形式而言,由于例如结晶形态等因素引起的优选取向,衍射峰的相对强度可以改变,这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方,峰强度是改变的,但是晶型的衍射峰位置是无法改变的。此外,对任何给定的晶型而言,峰的位置可能存在轻微误差,这在结晶学领域中也是公知的。例如,由于分析样品时温度的变化、样品的移动、或仪器的标定等,峰的位置可以移动,2θ值的测量误差有时约为±0.2度,因此,本领域技术人员公知在确定每种结晶结构时,应该将此误差考虑在内。
DSC测定当结晶由于其结晶结构发生变化或结晶熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型,在连续的分析中,热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内,通常在约3℃之内,当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰时,这是指该DSC峰±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的结晶形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言,其DSC峰可能会在更大的范围内变动。此外,由于在物质熔化的过程中伴有分解,因此熔化温度与升温速率相关。
另一方面,本申请提供式II化合物的结晶的制备方法,所述方法包括式II化合物从溶剂中析出的步骤。
在一些实施方案中,式II化合物的结晶的制备方法包括式II化合物从溶剂中析出,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。在一些实施方式中,所述溶剂为乙醇。
在一些实施方案中,式II化合物的结晶的制备方法包括如下步骤:
1)马来酸与式I化合物在溶剂中反应;
2)析出固体。
在一些实施方案中,其中步骤1)为:将马来酸与溶剂混合,将式I化合物与溶剂混合,将上述形成的两种混合物混合后进行反应。
在一些实施方式中,其中步骤1)中马来酸与式I化合物的摩尔比为1∶1~1.2。
在一些实施方式中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜;在一些实施方式中,所述溶剂为乙醇。
在一些实施方案中,其中步骤1)的反应在加热的条件下进行;在一些具体实施方案中,所述加热温度为65~75℃。
在一些实施方案中,其中步骤1)为:将马来酸与溶剂混合,将式I化合物与溶剂混合,将上述两者混合物在加热条件下混合进行反应,然后降低温度。
在一些实施方式中,其中降低温度至20~30℃;在一些具体实施方式中,降低温度至20~30℃后进行搅拌,例如搅拌1小时。
在一些实施方式中,其中步骤2)之后还包括将步骤2)中析出的固体进行分离;在一些具体的实施方式中,还包括将分离的固体进行干燥,例如在40~65℃温度下减压干燥。
又一方面,本申请提供了包含所述式II化合物的结晶的结晶组合物,其中,所述式II化合物的结晶占结晶组合物重量的50%以上,较好为80%以上,更好是90%以上,最好是95%以上。
又一方面,本申请提供了一种药物组合物,该药物组合物中包含治疗有效量的本申请所述式I化合物的马来酸盐、式II化合物、式II化合物的结晶、或式II化合物的结晶的结晶组合物。本申请的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外,本申请的药物组合物可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
又一方面,本申请提供了一种治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的方法,所述方法包括给予有需要的个体治疗有效量的式I化合物的马来酸盐、式II化合物、式II化合物的结晶、式II化合物的结晶的结晶组合物、或者其药物组合物。
又一方面,本申请提供了式I化合物的马来酸盐、式II化合物、式II化合物的结晶、式II化合物的结晶的结晶组合物、或者其药物组合物在制备用于治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的药物中的用途。
又一方面,本申请提供了式I化合物的马来酸盐、式II化合物、式II化合物的结晶、式II化合物的结晶的结晶组合物、或者其药物组合物在治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病中的用途。
又一方面,本申请提供了用于治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的式I化合物的马来酸盐、式II化合物、式II化合物的结晶、式II化合物的结晶的结晶组合物、或者其药物组合物。
在本申请的一些实施方案中,所述CDK4和/或CDK6介导的疾病包括癌症。
在本申请的一些实施方案中,所述癌症包括但不限于:膀胱癌;乳腺癌,例如转移性乳腺癌;结肠癌;肾癌;表皮癌;肝癌;肺癌,例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌;食道癌;胆囊癌;卵巢癌;胰腺癌,例如外分泌胰腺癌;胃癌;***;甲状腺癌;鼻癌;头颈癌;***癌;皮肤癌,例如鳞状细胞癌;淋巴系的造血细胞肿瘤,例如白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤;髓系造血细胞肿瘤,例如急性和慢性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病;甲状腺滤泡癌;源于***肿瘤,例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤;中枢或周围神经***肿瘤,例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤;黑素瘤;***瘤;畸胎瘤;骨肉瘤;着色性干皮病;角化棘细胞瘤;甲状腺滤泡癌;脂肪肉瘤;神经内分泌瘤;以及卡波西肉瘤。
所述“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质,包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本申请的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂,如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。本申请的药物组合物可以采用本领域已知的方法制备,如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法和冷冻干燥法等等。
给予本申请的药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药,或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状,且包括:
(i)抑制疾病或疾病状态,即遏制其发展;
(ii)缓解疾病或疾病状态,即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状,且包括:预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现,特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态,但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
式I化合物的马来酸盐、式II化合物或其结晶的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天,例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
式I化合物的马来酸盐、式II化合物或其结晶的剂量频率由患者个体的需求决定,例如,每天1次或2次,或每天更多次。给药可以是间歇性的,例如,其中在若干天的期间内,患者接受式I化合物的马来酸盐、式II化合物或其结晶的每日剂量,接着在若干天或更多天的期间,患者不接受式I化合物的马来酸盐、式II化合物或其结晶的每日剂量。
实施例
下面的具体实施例,其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应该被认为是对本申请范围的限制,而只是本申请的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解:还有形成本申请化合物的其它合成途径,下面提供的是非限制性的实施例。除非另有说明,本申请使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的。
实施例1式I化合物的制备
将参照WO2017162215中实施例6的制备方法得到的产物溶于加热的乙醇中,降温析出固体,过滤,滤饼减压干燥后得到式I-1化合物结晶(熔点<210℃)。
将上述式I-1化合物(2.26Kg)加入无水甲醇(22.6L)中,于10~30℃搅拌溶清;滴加2mol/L的氢氧化钠水溶液,调节pH至9~10,滴毕,搅拌1h以上;过滤,滤饼经纯化水洗涤至洗涤液pH为7左右,湿品于45~55℃减压干燥8h以上至恒重,得式I化合物结晶(1.71Kg)。HRMS(ESI+,[M+H]+)m/z 432.2511,熔点215-217℃。
实施例2式II化合物的制备
向反应瓶中加入无水乙醇(25.5L)及式I化合物(1.7Kg),搅拌10分钟后氮气保护下升温,反应液温度控制在65~75℃搅拌10分钟后加入马来酸(503g)无水乙醇溶液(1.7L),继续保持温度65~75℃搅拌5小时,降温,反应液温度控制在20~30℃搅拌1小时后过滤,滤饼用无水乙醇(3.4L)淋洗,湿品于60±5℃减压干燥12小时,得式II化合物的结晶,熔点>235℃,其使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍图如图1所示,差示扫描量热(DSC)图如图2所示,其元素分析结果如下:计算值(%):61.41%C原子,6.07%H原子,17.90%N原子;测定值:61.13%C原子,6.08%H原子,17.99%N原子。
试验例1吸湿性
实验过程:将样品(实施例1的式I化合物的结晶、实施例2的式II化合物的结晶、实施例1的式I-1化合物的结晶)约30mg置动态水蒸气吸附仪(DVS)样品盘内测定。
仪器型号:SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件:温度25℃
平衡dm/dt:0.002%/min:(时间:10min最大360min)
RH(%)测量梯度:10%
RH(%)测量梯度范围:0%~90%~0%
结果如下表2所示。
表2
试验例2稳定性
取实施例2的式II化合物的结晶样品,置于影响因素试验条件下(40℃恒温培养箱、60℃恒温培养箱、RH75%与RH92.5%的高湿环境),裸露放置。分别于5、10、30天取样检测。
仪器:Waters e2695型高效液相色谱仪;
检测器:Waters 2489紫外吸收检测器/2998二极管阵列检测器;
色谱柱:菲罗门Titank C18(4.6×150mm,3μm);
进样体积:10μl;检测波长:279nm;流速:11ml/min;柱温:35℃;
流动相:A相:30mmol/L甲酸铵溶液(用氨水调节pH至7.5),B相:乙腈。
样品溶液的配制:分别取上述试验条件样品各适量,精密称定,用溶剂(30%乙腈水溶液)溶解成每1mL约含式II化合物1.0mg的溶液,作为检测有关物质的浓度,结果见表3。
表3
实验条件 | 式II化合物含量(%) |
0天 | 99.5% |
40℃_5天 | 99.4% |
40℃_10天 | 99.4% |
40℃_30天 | 99.3% |
60℃_5天 | 99.5% |
60℃_10天 | 99.4% |
60℃_30天 | 99.2% |
75%RH_室温5天 | 99.5% |
75%RH_室温10天 | 99.5% |
75%RH_室温30天 | 99.4% |
92.5%RH_室温5天 | 99.5% |
92.5%RH_室温10天 | 99.5% |
92.5%RH_室温30天 | 99.4% |
。
试验例3测定化合物对人结肠癌细胞系Colo-205的增殖抑制作用
接种一定数量的对数生长期Colo-205细胞于96孔培养板。生长24小时后,加入不同浓度(1、3、10、30、100、300、1000、3000、10000nM)的实施例2的式II化合物的DMSO溶液,培养6天。式II化合物作用结束后,每孔加入MTT工作液,4小时后,三联液(10%十二烷基硫酸钠,5%异丁醇,0.012mol/L HCl)溶解,酶标仪(Synergy H4)570nm波长下测定OD值,以下列公式计算细胞生长抑制率:抑制率=(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100%。
根据各浓度抑制率,应用GraphPad Prism 7软件采用非线性回归方法计算半数有效浓度IC50。结果见表4。
表4
化合物 | IC<sub>50</sub>(Colo-205)/nM |
式II化合物 | 301.0 |
。
Claims (20)
4.权利要求3所述的式II化合物的结晶,在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中,用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、16.14、16.45、17.29、18.71、19.84、20.93度处有衍射峰。
5.权利要求4所述的式II化合物的结晶,在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中,用2θ值表示在8.63、10.50、11.35、12.44、14.99、16.14、16.45、17.29、18.71、19.84、20.93、21.74、24.45、27.30、27.55、29.26度处有衍射峰。
6.权利要求5所述的式II化合物的结晶,在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中,用2θ值表示在8.63、10.50、11.35、12.44、14.15、14.99、16.14、16.45、17.29、17.97、18.71、19.84、20.56、20.93、21.74、21.97、22.86、23.65、24.45、25.51、26.15、27.30、27.55、29.26、30.96、31.45度处有衍射峰。
8.权利要求3所述的式II化合物的结晶,其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
10.权利要求9所述的式II化合物的结晶,其差示扫描量热图谱如图2所示。
11.权利要求3-10中任一项所述的式II化合物的结晶的制备方法,所述方法包括式II化合物从溶剂中析出,其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
12.权利要求11所述的式II化合物的结晶的制备方法,其中所述溶剂为乙醇。
13.结晶组合物,其中权利要求3-10中任一项所述的式II化合物的结晶占所述结晶组合物重量的50%以上。
14.权利要求13所述的结晶组合物,其中权利要求3-10中任一项所述的式II化合物的结晶占所述结晶组合物重量的80%以上。
15.权利要求14所述的结晶组合物,其中权利要求3-10中任一项所述的式II化合物的结晶占所述结晶组合物重量的90%以上。
16.权利要求15所述的结晶组合物,其中权利要求3-10中任一项所述的式II化合物的结晶占所述结晶组合物重量的95%以上。
17.药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1或2所述的式I化合物马来酸盐或权利要求3-10中任一项所述的式II化合物的结晶或权利要求13-16所述的结晶组合物。
18.权利要求1或2所述的式I化合物马来酸盐、或权利要求3-10中任一项所述的式II化合物的结晶、或权利要求13-16所述的结晶组合物、或者权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18所述的用途,其中所述CDK4和/或CDK6介导的疾病是癌症。
20.权利要求19所述的用途,其中所述癌症选自:膀胱癌;乳腺癌;结肠癌;肾癌;表皮癌;肝癌;肺癌;食道癌;胆囊癌;卵巢癌;胰腺癌;胃癌;***;甲状腺癌;鼻癌;头颈癌;***癌;皮肤癌;淋巴系的造血细胞肿瘤;髓系造血细胞肿瘤;甲状腺滤泡癌;源于***肿瘤;中枢或周围神经***肿瘤;黑素瘤;***瘤;畸胎瘤;骨肉瘤;着色性干皮病;角化棘细胞瘤;脂肪肉瘤;神经内分泌瘤;以及卡波西肉瘤。
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