CN1128779C - 一种双酮化合物、生产方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供分子式为右式的双酮化合物，其中R1或R2＝H、F、Cl、NO2、CH3、OCH3或CF3。系由1，3，5-三甲氧基苯、乙酰卤和三氯化铝反应生成1，3，5-三甲氧苯乙酮，再与苯或取代苯甲酸乙酯和碱性物质反应而成。该化合物经一步关环反应可合成5-7-二羟基黄酮及其衍生物。由于方法简便、原料易得，是适合工业化生产的方法。

Description

一种双酮化合物、生产方法及其用途
本发明涉及一种芳香取代的双酮化合物，具体地说是1-苯基或取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯)-1，3-丙酮，该化合物由1，3，5-三甲氧基苯为原料制得，可用于制备5，7-二羟基黄酮类化合物。
黄酮化合物是在植物中分布最广的一类物质，几乎每种植物体内都含有黄酮化合物，它对植物的生长、发育、开花、结果及抵御异物入侵均具重要作用(Harbome，J.B.etal.，The Flavonoids Advances in Research，1982，Chapman 8L Hall，Landon，newyork)。黄酮体具有多种生理功能和较大的药用价值，5-7-二羟基黄酮是许多黄酮体的结构单元，是合成黄酮体的重要中间体。
5-7二羟基黄酮的合成通常是以1，3，5-三羟基苯为原料，采用查尔酮关环、黄烷酮脱氢、Bakervenkatovaman重排(Baker，W.，J.Chem Soc.1933，1381)、Allan-Robinson缩合(Allan，J.etal.，J.Chem.Soc.1926，2334)等方法合成。而间三酚的工业生产方法是以间***为原料，经重铬酸钾氧化、铁粉还原和强酸脱氨三步反应(H.Dressler；kirk othor Encycl，Chem.Technol.，and，ed.，16，190，1968)不仅危险性大、环境污染严重，而且以此为原料生产5-7-二羟基黄酮，重排产率低、操作繁和出现酚羟基氧化问题(Farkas，L.etal，Acta.Chem.Acad.Sei.Hung，1967，53，2117)。近年虽有改进，但仍沿用原合成路线，曾报导由苯酰氯与3、4、5-三甲氧基苯酚缩合成相应苯甲酸苯酯化合物，再在DMSO和NaOH粉中，与苯乙酮反应，以20％产率获得1-苯基-3-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮(Wallet，Jean-Claude etal，Synth.Common，1996，26(22)，4097)。所以，人们仍在不断研究和开发不同的取代芳香双酮化合物，并以此制备5，7-二羟基黄酮。
本发明的目的是提供一种芳香取代的双酮化合物，即1-苯基或取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮。
本发明的目的还提供一种1-苯基或取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮生产方法。同时还提供该化合物的用途。
本发明的双酮化合物是1-苯基或取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮，具有 分子式，其中R1或R2＝H、F、Cl、Br、NO2、CH3、OCH3或CF3。
本发明的生产芳香取代的双酮化合物的方法系由二步反应组成。
首先由1，3，5-三甲氧基苯、乙酰卤CH3COX和三氯化铝AlCl3反应，生成2，4，6三甲氧基苯乙酮，式中X＝F、Cl、Br或I。所述的1，3，5-三甲氧基苯、三氯化铝和乙酰卤的摩尔比依次为0.8～1∶1～2∶1～2，推荐摩尔比为0.8～1∶1～1.5∶1-1.5。该反应采用***、石油醚、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等溶剂，通常在室温至回流温度下反应0.5-6小时即可完成。
将2，4，6-三甲氧基苯乙酮和苯或取代苯甲酸乙酯在醇和金属钠或醇钠存在下发生缩合反应，生成1-苯或取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮。反应温度是室温至回流温度，反应时间0.5-20小时。2，4，6-三甲氧基苯乙酮、苯或取代苯甲酸乙酯、金属钠或醇钠的摩尔比为1∶1～8∶0.8～2。采用C1-4醇的低碳链的醇或醇钠更为经济。如甲醇、乙醇、甲醇钠或乙醇钠等。所述的苯或取代基甲酸乙酯具有
Figure C9812204400042
其中，R1或R2＝H、F、Cl、Br、Cl、OCH3、NO2。CH3或CF3。
在缩合反应中，连续抽除醇将有利于反应的进行。减压蒸除醇将有助于降低反应温度和加快反应的速度。
1-苯基或取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮是合成5，7-二羟基黄酮的类化合物的关键原料。如在季铵盐催化下，1-苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮与溴化氢在60-110℃反应4-40小时，即可以75％的产率生成5，7-二羟基黄酮。1-苯基或取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮、季胺盐和Hbr的摩尔比是1∶0.1-2∶1-100。所述的HBr最好是含有10％的HBr至饱和的溴化氢水溶液。所述的季铵盐具有R1R2R3R4NX分子式，式中R6R7R8或R9＝C1-16的烷基、苯基或苄基，X＝F、Cl、Br或I，如甲基三辛基氯化铵，三甲基十二烷基氯化铵，三甲基苄基碘化铵、四丁基溴化铵等。
本发明所采用的1，3，5-三甲氧基苯可由苯胺经溴化和脱胺获得1，3，5-三溴苯(勃拉特，A、H主编，南京大学有机化学教研组译“有机合成”第二集，科学出版社，1964，402)，再与醇钠还原反应生成1，3，5-三甲氧基苯(Mcrillop，R.，Syn.Comman，19，35，1989)。所以，本发明的生产方法不仅原料价廉易得，而且方法简便，产率高，是一种适用于工业化生产的方法。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不能限制本发明的内容。
             实施例1 2，4，6-三甲氧基苯乙酮的制备
将950g三氯化铝、10000ml甲苯或二氯乙烷及260g乙酰氯，加热搅拌使固体物基本溶解，在20-40℃时滴加10000g三甲氧基苯和2000ml甲苯或二氯乙烷的溶液，或者950g三氯化铝、1000ml甲苯及1000g三甲氧基苯，在冷却和搅拌下滴加260g乙酰氯。然后搅拌反应2-4小时，再加热至回流使反应更完全，用高压液相跟踪分析。冷却，滴加冰水，静置分层，用0.1-1NHCl 5000ml洗涤二次，浓缩至干，加入500-800ml乙酸乙酯和80-200ml石油醚，加热回流，过滤，得1100g2，4，6-三氧基苯乙酮，产率88％。
产物1H NMR(90MHz，CDCl3)，δ：6.10(S，2H，芳氢)，3.85(S，9H，OCH3)，2.50(S，3H，COCH3)。
    实施例2 1-苯基2’，4’，6’-三甲氧基苯基-1，3-丙二酮的制备
3.7kg 2，4，6-三甲氧基苯乙酮，100kg苯甲酸乙酯，45kg甲醇钠和10kg甲醇，逐渐升温搅拌，并用水泵减压蒸除醇，直至甲醇不再馏出为止，继续加热搅拌，用TLC检测反应完毕。用水泵减压下蒸馏带去剩余苯甲酸乙酯。残留物加20％醋酸水溶液20升，以乙酸乙酯提取，提取液用Na2CO3水溶液洗二次，用Na2SO4干燥后，浓缩得4.7kg产物。
产物经高压液相分析含量为95％，产率85％。1H NMR，(90MHz，CDCl3)δ：7.90-7.70(m，2H，芳氢)，7.40-7.20(m，5H，芳氢)，6.10(S，2H，-COCH2CO-)，3.60(S，9H，OCH3)。
                    实施例3 5，7-二羟基黄酮的制备
1kg 1-苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮、0.1-10kg甲基三辛基氯化铵或四丁基溴化铵和10-15升10-40％溴化氢水溶液，加热回流20-40小时，冷却、过滤获黄色固体。用丙酮重结晶，得产物0.62kg，产率76.5％。
经高压液相色谱分析含量97.4％。m.p.270-272℃。
1H NMR(90MHz，Cl6-DMSO)，δ：12.80(w，1H，-OH)，10.90(w，1H，-OH)，8.60(S，2H，苯环氢)，8.10(S，3H，苯环氢)，7.50(S，1H，-C＝CH-)，7.10(S，1H，苯环氢)，6.80(S，1H，苯环氢)。
     实施例4 1-取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮的制备
将2，4，6-三甲氧基苯乙酮1mol和取代苯乙酮
Figure C9812204400071
1.5-3mol，甲醇或乙醇100-500ml中，慢慢加入1-1.2mol金属钠，反应液逐渐升温，加毕减压抽除溶剂约1小时。残余物经柱层析分离获1-取代苯基-3-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1，3-丙二酮。结果如表所示：
    产物   产率％                              HNMR，δ
 R1       R2H         Cl 87 7.00(1H，S，3H)，6.14，6.31(各1H，dd，J＝1.77Hz，6H，8H)，8.25(1H，m，3’-H，7.26-7.53(3H，m，4’-H，5’-H，6’-H)
 H         3’-NO3     89 6.77(1H，S，3H)，6.19，6.41(各1H，dd，J＝1.74Hz，6H，8H)，8.08(1H，d，J＝1.73Hz，2’-H)，8.23-8.32(3H，m，4’-H，5’-H，6’-H)
 H         2’-OCH3     88.5 7.15(m，2H，苯环氢)，7.70-7.50(m，4H，苯环氢)，5.50(S，2H，COCH2CO)，3.90(S，6H，OCH3)，3.70(S，3H，OCH3)
 H         3’-OCH3     88 7.70-7.00(m，6H，苯环氢)，5.95(S，2H，COCH2CO)，3.90(S，6H，OCH3)，3.70(S，6H，OCH3)
 H         4’-OCH3     89 8.10(S，2H，苯环氢)，7.20(S，2H，苯环氢)，7.10(S，2H，苯环氢)，6.25(S，2H，COCH2CO)，3.90(S，6H，OCH3)，3.70(S，6H，OCH3)
 3’-OCH3 5’-OCH3     89.5 7.35(S，2H，芳环氢)，6.85(S，2H，苯环氢)，6.60(S，1H，苯环氢)，5.75(S，2H，COCH2CO)，3.90(S，6H，OCH3)，3.70(S，3H，OCH3)，3.60(S，3H，OCH3)
 2’-OCH3 4’-OCH3     89 7.40(S，2H，苯环氢)，7.20(S，1H，苯环氢)，6.70-6.60(m，2H苯环氢)，5.40(S，2H，COCH2CO)，3.95(S，3H，OCH3)，3.90(S，9H，OCH3)
               实施例5 1-C对甲基苯基2’，4’，6’-三甲氧基苯基1，3-丙二酮的制备
168g 2，4，6-三甲氧基苯乙酮，2kg 4-甲基苯甲酸乙酯，300g 27％的甲醇钠溶液，在搅拌下加热升温，常压蒸去甲醇，直至甲醇不再蒸出为止，继续加热至130～150℃反应至TCC检测反应完毕。用水泵减压蒸去剩余苯甲酸乙酯，残余物加20％醋酸水溶液450ml，用乙酸乙酯提取，提取液用Na2CO2水溶液洗二次，用Na2SO4干燥后，浓缩得244g产物。纯度96％(HPLC)，1H NMR(90MHz CDCl3)：8.10(S.2H，苯环氢)，7.20(S，2H，苯环氢)，7.10(S，2H，苯环氢)；6.25(S，2H，COCH2CO)，3.90(S，6H，OCH3)，3.70(S，3H，OCH3)，2.10(S，3H，CH3)

Claims (6)

1.一种双酮化合物，其特征是具有如下分子式：
Figure C9812204400021
其中R1或R2＝H、F、Cl、NO2、CH3、OCH3或CF3。
2.一种如权利要求1所述的双酮化合物的生产方法，其特征是通过下述反应制得：
1)1，3，5-三甲氧基苯、乙酰卤CH3COX和三氯化铝在溶剂中和室温至回流温度时反应0.5-6小时，生成2，4，6-三甲氧基苯乙酮，1，3，5-三甲氧基苯、CH3COX和三氯化铝的摩尔比为0.8～1∶1～2∶1～2，式中X＝F、Cl、Br或I；
2)2，4，6-三甲氧基苯乙酮和苯或取代苯甲酸乙酯R1R2C6H3COOC2H5在醇和金属钠或醇钠存在下发生缩合反应，室温至回流温度反应0.S～20小时，2，4，6-三甲氧基苯乙酮，苯或取代苯甲酸乙酯、金属钠或醇钠的摩尔比为1∶1～8∶0.8～2，R1或R2＝H、F、Cl、Br、NO2、CH3、OCH3或CF3。
3.一种如权利要求2所述的生产方法，其特征是所述的1，3，5-三甲氧基苯、AlCl3和乙酰卤的摩尔比是0.8～1∶1～1.5∶1～1.5。
4.一种如权利要求2所述的生产方法，其特征是所述醇钠是甲醇钠或乙醇钠。
5.一种如权利要求2所述的生产方法，其特征是在2)的缩合反应中，连续除醇。
6.一种如权利要求1所述的双酮化合物的用途，其特征是所述的双酮化合物是合成5，7-二羟基黄酮类化合物的原料。
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