CN112876376B - 一种烯丙基芳基类化合物的合成方法 - Google Patents

一种烯丙基芳基类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一种烯丙基芳基类化合物的合成方法。本发明在镍催化剂和配体的作用下，发生烯丙基烷基醚类化合物和芳基硼酸试剂的交叉偶联反应，实现碳氧键的活化，得到烯丙基芳基类化合物。本发明具有成本低、工艺简单、产品纯度及收率高、底物的适用范围广等优点。并且本发明的合成方法可用于药物分子的修饰，合成得到的产物可作为一种新的医药中间体。

Description

一种烯丙基芳基类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一种烯丙基芳基类化合物的合成方法。
背景技术
烯丙基芳基类化合物普遍存在于一些天然产物、药物分子及有机功能材料之中，可作为天然产物和生物活性分子的结构骨架或者反应中间体。某些烯丙基芳基化合物因其宜人的气味可被应用于香精香料行业，如丁子香酚、黄樟素和草蒿脑。同时，从桑科植物华桑的茎皮提取出的烯丙基芳烃系列衍生物对人体肺癌、肝癌、胃癌、肠癌和卵巢癌这五种癌细胞系具有较优的治疗作用。此外，烯丙基可以进一步发生多类化学反应，如氧化反应、复分解反应、偶联反应及亲电取代反应等，可转化成多种不同的官能团，开辟了药物、天然产物及分子材料新的合成路径。
由于烯丙基芳基类化合物具有重要的应用前景，其合成研究也持续成为有机化学研究的前沿与热点，经过化学家们的不断探索，发现并发展了一系列合成烯丙基-芳基的方法。其中，过渡金属催化的烯丙基芳基化反应是构建烯丙基－芳基偶联的有效方法。但该类反应主要集中在对高活性芳基亲核试剂，如芳基格式试剂、芳基锌试剂以及芳基铝试剂与烯丙基类化合物的反应研究中。这类亲和试剂虽然活性较高，但是制备困难，必须现制现用，而且对空气和水十分敏感，因此在实际运用中，会造成比较大的困难。而芳基硼试剂虽然亲核性较弱，反应活性比较低，但是相对稳定，不容易变坏，目前在烯丙基芳基化反应中应用较少。同时，带有良好离去基团的烯丙醇衍生物，如：烯丙基碳酸盐、磺酸盐、乙酸盐、膦酸盐或卤素通常用于烯丙基功能化反应。而未活化、低毒的烯丙基烷基醚由于其具有较低的反应活性，实现碳氧键的活化具有较大的挑战性，目前报道较少。因此，以烯丙基烷基醚和芳基硼酸为底物，开发一例通用的烯丙基-芳基偶联的反应具有十分重要的意义。
发明内容
本发明采用金属镍催化烯丙基甲基醚的C(sp3)-O键活化，直接构建C(sp3)-C(sp2)键，为制备烯丙基芳基类化合物提供一种新颖的合成方法。
为实现上述目的，该方法先使过渡金属镍与烯丙基烷基醚进行氧化加成，从而活化C-O键，生成烯丙基镍中间体，然后其与芳基硼酸发生转金属作用，最后还原消去得到烯丙基芳基类化合物。
作为本发明的一种优选方式，合成烯丙基芳基类化合物的反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000021
式(2)中，R1为4-甲基苯基、苯基或4-氯苯基；R2为苄基或环十二烷基；
式(3)中，Ar为苯基或4-甲基苯基；
式(1)所示化合物的合成过程为：在氩气保护下，将式(2)所示的化合物、镍催化剂、配体、碱溶于溶剂中，与式(3)所示的化合物反应，生成式(1)所示化合物；
所述溶剂为甲苯；
反应体系中，式(2)所示的化合物、式(3)所示的化合物、碱的摩尔配比范围是1:(2～10):(2～10)；
反应温度为60-120℃，反应时间为12-24h。
进一步优选地，所述的镍催化剂选自双-(1，5-环辛二烯)镍。
进一步优选地，所述的配体选自三苯基膦、联萘二苯磷、2,2’-联吡啶中的任一种。
进一步优选地，所述的碱为乙酸钠、碳酸钠中的任一种。
与现有的合成方法相比，本发明的烯丙基芳基类化合物的合成方法，具有以下优势：
(1)本发明通过过渡金属镍活化烯丙基烷基醚的C(sp3)-O键，与芳基硼酸发生交叉偶联，直接构建C(sp3)-C(sp2)键，为烯丙基芳基类化合物的合成提供了一种简便方法；
(2)本发明采用的原料来源广泛价格低廉、反应试剂常见易得，操作简单，产品纯度及收率高，利于工业化生产；
(3)本发明的合成方法底物适用范围广，能兼容多种官能团，可快速制备多种结构多样的烯丙基芳基类化合物。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1-6用于说明本发明方法的底物适用性，实施例7-12用于说明本发明方法在更换镍催化剂、配体、碱、溶剂、反应温度等条件的情况下，仍能获得相对应的烯丙基芳基类化合物。
实施例1：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺(1aa,2-benzyl-N-methyl-N-(p-tolyl)acrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000031
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2a(0.1mmol,21.9mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1aa)，收率95％。
化合物(1aa)的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.28(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝7.5Hz,2H),4.98(s,1H),4.94(s,1H),3.46(s,2H),3.26(s,3H),2.33(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ171.1,144.4,141.8,137.8,136.8,129.7,129.5,128.4,126.5,126.45,119.3,40.36,37.9,21.0。
实施例2：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺与4-甲苯硼酸反应合成N-甲基-2-(4-甲基苄基)-N-(对甲苯基)丙烯酰胺(1ab,N-methyl-2-(4-methylbenzyl)-N-(p-tolyl)acrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000032
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2a(0.1mmol,21.9mg)、4-甲苯硼酸(0.4mmol,27.2mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1ab)，收率84％。
化合物(1ab)的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(t,J＝8.7Hz,2H),6.74(d,J＝7.7Hz,2H),4.98(s,1H),4.92(s,1H),3.41(s,2H),3.26(s,3H),2.33(s,3H),3.32(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ171.2,144.7,141.9,136.7,135.9,134.7,129.7,129.3,129.1,126.6,119.1,39.9,37.9,21.1,21.0。
实施例3：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-苯基丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-甲基-N-苯基丙烯酰胺(1ba,2-benzyl-N-methyl-N-phenylacrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000041
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2b(0.1mmol,20.9mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1ba)，收率87％。
化合物(1ba)的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.32–7.18(m,6H),7.07(d,J＝7.2Hz,2H),6.83(d,J＝7.3Hz,2H),4.98(s,1H),4.95(s,1H),3.46(s,2H),3.28(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ171.0,144.3,137.8,129.5,129.1,128.4,126.9,126.8,126.5,119.4,40.3,37.9。
实施例4：本实施例中，利用N-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-N-甲基丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-(4-氯苯基)-N-甲基丙烯酰胺(1ca,2-benzyl-N-(4-chlorophenyl)-N-methylacrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000051
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2c(0.1mmol,23.7mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1ca)，收率77％。
化合物(1ca)的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.32–7.28(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.20–7.16(m,2H),7.11(d,J＝7.1Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),5.04(s,1H),4.92(s,1H),3.51(s,2H),3.24(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ170.8,143.9,143.0,137.7,132.5,129.4,129.2,128.5,128.0,126.7,119.6,40.6,37.8。
实施例5：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)丙烯酸苄酯与苯硼酸反应合成2-苄基丙烯酸苄酯(1da,benzyl 2-benzylacrylate)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000052
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2d(0.1mmol,21.6mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到目标产物(1da)，收率78％。
化合物(1da)的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.36–7.30(m,3H),7.30-7.26(m,4H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),6.29(s,1H),5.49(s,1H),5.17(s,2H),3.66(s,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.7,140.1,138.6,135.9,129.1,128.5,128.4,128.1,128.0,126.7,126.4,66.5,38.1。
实施例6：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)丙烯酸环十二烷基酯与苯硼酸反应合成丙烯酸2-苄基环十二烷基酯(1ea,cyclododecyl 2-benzylacrylate)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000061
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2e(0.1mmol,28.5mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1ea)，收率96％。
化合物(1ea)的核磁数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.31-7.26(m,2H),7.22-7.18(m,3H),6.35-6.12(m,1H),5.42-5.40(m,1H),5.04(tt,J＝7.2,4.7Hz,1H),3.62(s,2H),1.72-1.65(m,2H),1.52-1.45(m,2H),1.44–1.20(m,18H).
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.7,140.7,138.9,129.0,128.4,126.2,125.7,72.8,38.1,28.9,24.2,24.0,23.3,23.1,20.8。
实施例7：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺(1aa,2-benzyl-N-methyl-N-(p-tolyl)acrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000062
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2a(0.1mmol,21.9mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、乙酰丙酮镍(10mol％,2.6mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1aa)，收率24％。
实施例8：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺(1aa,2-benzyl-N-methyl-N-(p-tolyl)acrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000071
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2a(0.1mmol,21.9mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、联萘二苯膦(20mol％,12.5mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1aa)，收率80％。
实施例9：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺(1aa,2-benzyl-N-methyl-N-(p-tolyl)acrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000072
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2a(0.1mmol,21.9mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、2,2’-联吡啶(20mol％,3.1mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1aa)，收率55％。
实施例10：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺(1aa,2-benzyl-N-methyl-N-(p-tolyl)acrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000081
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2a(0.1mmol,21.9mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、碳酸钠(0.2mmol,21.2mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1aa)，收率86％。
实施例11：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺(1aa,2-benzyl-N-methyl-N-(p-tolyl)acrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000082
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2a(0.1mmol,21.9mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL二甲基亚砜；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于100℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1aa)，收率3％。
实施例12：本实施例中，利用2-(甲氧基甲基)-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺与苯硼酸反应合成2-苄基-N-甲基-N-(对甲苯基)丙烯酰胺(1aa,2-benzyl-N-methyl-N-(p-tolyl)acrylamide)：
反应方程式为：
Figure GDA0003843602950000091
合成步骤和过程为：向配备有磁力搅拌子的10mL反应管中加入2a(0.1mmol,21.9mg)、苯硼酸(0.4mmol,24.4mg)、双-(1，5-环辛二烯)镍(10mol％,2.8mg)、三苯基膦(20mol％,5.2mg)、乙酸钠(0.2mmol,16.4mg)，再加入1.0mL甲苯；在惰气保护下，将反应管固定于磁力加热搅拌器上于60℃油浴中反应12小时，反应完成后，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到目标产物(1aa)，收率39％。
本发明采用金属镍催化烯丙基甲基醚的C(sp3)-O键活化，直接构建C(sp3)-C(sp2)键，为制备烯丙基芳基类化合物提供一种新颖的合成方法。该方法中先使过渡金属镍与烯丙基烷基醚进行氧化加成，从而活化C-O键，生成烯丙基镍中间体，然后其与芳基硼酸发生转金属作用，最后还原消去得到烯丙基芳基类化合物。与现有的合成方法相比，本发明的烯丙基芳基类化合物的合成方法，具有以下优势：
(1)本发明通过过渡金属镍活化烯丙基烷基醚的C(sp3)-O键，与芳基硼酸发生交叉偶联，直接构建C(sp3)-C(sp2)键，为烯丙基芳基类化合物的合成提供了一种简便方法；
(2)本发明采用的原料来源广泛且价格低廉、反应试剂常见易得，操作简单，产品纯度及收率高，利于工业化生产；
(3)本发明的合成方法底物适用范围广，能兼容多种官能团，可快速制备多种结构多样的烯丙基芳基类化合物。

Claims (4)

1.一种烯丙基芳基类化合物的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
Figure FDA0003843602940000011
式(2)中，R1为4-甲基苯基、苯基或4-氯苯基；R2为苄基或环十二烷基；
式(3)中，Ar为苯基或4-甲基苯基；
式(1)所示化合物的合成过程为：在氩气保护下，将式(2)所示的化合物、镍催化剂、配体、碱溶于溶剂中，与式(3)所示的化合物反应，生成式(1)所示化合物；
所述溶剂为甲苯；
反应体系中，式(2)所示的化合物、式(3)所示的化合物、碱的摩尔配比范围是1:(2～10):(2～10)；
反应温度为60-120℃，反应时间为12-24h。
2.根据权利要求1中任一项所述的烯丙基芳基类化合物的合成方法，其特征在于，所述的镍催化剂选自双-(1，5-环辛二烯)镍。
3.根据权利要求1中任一项所述的烯丙基芳基类化合物的合成方法，其特征在于，所述的配体选自三苯基膦、联萘二苯磷、2,2’-联吡啶中的任一种。
4.根据权利要求1中任一项所述的烯丙基芳基类化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱为乙酸钠、碳酸钠中的任一种。
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