CN1128614C - 二氯苄醇在制备局部治疗炎症的制剂中的应用和含它的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二氯苄醇在制备用于局部治疗炎症的制剂方面的应用以及用于该目的的制剂。已知可应用二氯苄醇(2,4-DCBA)作为抗细菌和真菌的治疗剂,即作为消毒剂。但本发明意外地证明了:二氯苄醇(优选是2,4-二氯苄醇)还适用于治疗炎症。本发明还涉及用于局部治疗炎症、含有二氯苄醇(优选是2,4-二氯苄醇)的制剂,该制剂可呈软膏、乳膏、凝胶或溶液的形式被施用到皮肤或粘膜上。于是,结果证明该制剂有效地抗多种炎症,包括皮肤病(例如瘙痒和牛皮癣),虫咬/叮等。
Description
技术领域
本发明涉及二氯苄醇(特别是2,4-二氯苄醇)在制备用于局部治疗炎症的制剂方面的应用。本发明进一步涉及含有二氯苄醇(包括2,4-二氯苄醇)的抗炎制剂,该制剂呈软膏、乳膏、溶液或凝胶的形式供皮肤和/或粘膜上的局部应用。
背景技术
已知可应用2,4-二氯苄醇(下文称为2,4-DCBA)作为杀细菌剂和/或杀真菌剂以抗多种细菌和真菌,包括酵母菌、霉菌、皮肤中的真菌,以及一些革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。例如,已知在抗菌锭剂中将2,4-DCBA与其它杀细菌组合应用已有30多年历史了。
2,4-DCBA也已成功地作为抗微生物剂用于治疗口腔和咽喉中的感染,在抗菌皮肤制剂中用于轻微割伤和擦伤的消毒和治疗,以及在足用乳膏/洗剂中用于治疗真菌。
美国专利No.3 123 528公开了用于口腔的药物制剂,它包括2,4-DCBA和药物上可接受的稀释剂或载体。该组合物尤其包括口腔洗剂、牙膏、软锭剂、锭剂、洗剂、滴耳剂,这些组合物被用于消除耳、咽喉和皮肤中由细菌和真菌引起的感染。如果需要的话,该组合物还可包含水杨醇(邻羟基苄醇),它是一种局部麻醉剂,掺入它是为了赋予口腔用组合物的杀细菌和麻醉效果。
欧洲专利申请No.161 898公开了洁牙剂组合物(包括牙乳膏和牙凝胶),它包含治疗蚀斑(细菌覆盖层)的杀细菌剂(如2,4-DCBA)。
此外,美国专利No.4 167 583公开了用于人和动物的皮肤消毒的抗微生物组合物,该组合物尤其可以含有二氯苄醇(如2,4-DCBA)。该组合物还可用于外科用器械和设备的消毒。该组合物特别适合手的消毒,例如手术场合中。
WO 95/26134公开了一种供表面上应用的组合物,例如装置或仪器、敷料、手套、避孕套的表面或皮肤表面,所述组合物包括一种使所谓的刺激物去活化的药剂和一种有效地防止该刺激物-去活化剂与所述表面结合的物质。提及将抗微生物剂(包括2,4-DCBA)作为刺激物-去活化剂的实例。
WO 92/18111公开了抗微生物剂(例如,2,4-DCBA)在制备用于治疗由微生物
幽门螺杆菌
(Helicobacter pylori)引起的胃病的制剂方面的应用。
WO 96/32934公开了一种包括2,4-DCBA和戊基间甲酚的组合物在制备用于治疗或预防HIV病毒感染的药剂方面的应用。
EP 0 733 357公开了呈触变胶体形式的局部药物制剂,该制剂除了活性组分外还含有2~15%胶态二氧化硅、水和任选地一种或多种赋形剂。作为活性组分的实例,提及非甾族的抗炎剂和抗细菌剂/抗生素。例如,提及含2,4-DCBA的制剂。
此外,已知可应用2,4-DCBA以防例如下列物品中细菌/真菌的生长:化妆品,盥洗室用物品(包括洗发剂和抗蚀斑牙膏),家用物品,织物,木材,皮货,纸等。
发明内容
本发明基于这一发现,即二氯苄醇(尤其是2,4-DCBA)对炎症具有意外良好的效果。
炎症是从外部对细胞或组织引起损伤的结果。这类损伤可通过对人和动物皮肤的化学影响和/或物理影响而引起。物理影响的实例有:打击、热、冷、辐射和电击;化学影响的实例有:与酸、碱和过敏原接触。炎症还可由微生物作用于皮肤而引起,这不同于感染,感染是微生物侵袭人体或动物体的结果。
换言之,炎症是一种由外部引起的对皮肤或组织的影响而导致的防御机制。症状可能是下列的一种或多种:疼痛、表面温度升高、肿胀、红斑,以及功能(如咀嚼效能)的降低或停止。
因此,本发明涉及二氯苄醇(尤其是2,4-DCBA)在制备用于局部治疗除幽门螺杆菌引起的炎症之外的炎症的制剂方面的应用。
已证明低浓度的2,4-DCBA的应用对皮肤和粘膜没有刺激性(炎性)效果。已这样研究了对皮肤的反应,通过将它在丙二醇中的溶液在敷料下直接敷到豚鼠胃部达4~5小时。高达1%的浓度未引起或引起很小的损伤,但更高的浓度引起炎症。
尽管2,4-DCBA在水中的溶解度很有限,但该物质可被有效地掺入含水体系。它在有机溶剂中的溶解性良好。
当治疗炎症时,二氯苄醇(优选是2,4-DCBA)可呈软膏、乳膏、凝胶或溶液的形式被施用到皮肤或粘膜上。
为了使所述活性化合物(二氯苄醇,2,4-DCBA)发挥最佳效果,重要的是将它长时间保持在炎性部位。为此,可有利地应用生物粘着剂,所述生物粘着剂是能结合生物材料(包括蛋白质、细胞或组织)的物质。所以可将生物粘着剂定义为能粘着生物材料并保持粘着达给定的一段时间的化合物。当生物材料是粘膜时,则它是一种粘膜粘着材料。呈聚合物形式的粘膜粘着材料一般能形成水凝胶。
在本发明的一个实施方案中,将所述活性化合物与一种或多种物质组合,该物质在治疗部位提供二氯苄醇的控制释放和/或长时间保留。
在本发明的又一个实施方案中,将所述活性化合物与一种或多种生物粘着材料组合。
生物粘着材料的实例包括水胶体,例如羧甲基纤维素钠、卡波帕尔(Carbopol)、黄蓍胶、刺梧桐树胶、藻酸钠、明胶、甲基纤维素和***树胶。
生物粘着材料的特征在于:它们是具有亲水性官能团的大分子有机亲水胶体,其中所述官能团能与例如生物材料上的相应官能团形成氢键。当分子量增大到100000道尔顿以上时,该生物粘着材料的强度随之增大。
如前所述,通过应用生物粘着剂,就可延长活性剂在吸附/吸收表面上的保留时间。许多不同类的生物粘着材料(天然的和合成的)可被用于控制活性剂的释放。
已证实化合物2,4-DCBA可有效地抗各种皮肤病,包括瘙痒和牛皮癣。此外,已证实该化合物可有效地治疗虫咬/叮(炎性病)。
本发明还涉及用于局部治疗炎症的制剂,该制剂可施用到皮肤和/或粘膜上,并且该制剂含有作为活性组分的二氯苄醇。
在所述制剂的一个实施方案中,除了活性组分外,它还包括生物粘着增稠剂和水。
在所述制剂的一个优选的实施方案中,它包括0.05~2wt%、优选约1wt%的二氯苄醇,0.1~10wt%、优选约2wt%的生物粘着材料,以及90~99wt%、优选约97wt%的水。
由于该新制剂既能消毒、抗炎又能解痛,所以当它呈洁牙剂组合物的形式应用于口腔时,它适用于治疗多种疾病和解痛,例如牙周病,拔牙后长出的智牙周围的炎症,用于自身不能充分保持牙卫生的病人的口腔预防性消毒,牙周脓肿,修复术引起的粘膜上的褥疮,真菌感染,以及用于治疗干槽症(这是一种拔牙后可能引起的很疼的病)中暴露的骨表面。
所述洁牙剂组合物可根据增稠剂(生物粘着剂)的含量被配制成口腔洗剂或牙凝胶。当洁牙剂组合物被配制成牙凝胶时,则增稠剂与水一起形成凝胶相,其中分散了未溶解的活性剂(如2,4-DCBA)粒子。
具体实施方式
下面参照如下实施例更详细地描述本发明。实施例1
临床测试了本发明的制剂对口腔炎症的效果。
为了临床研究,制备了呈三种变体形式的制剂,该制剂含有2,4-DCBA(Myracid SP)、欧洲药典规定的羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethyl cellulose Ph.Eur.)和欧洲药典规定的净化水(Aquapurificata Ph.Eur.):口腔洗剂:1. 2,4-二氯苄醇(Myacid SP) 5g2.欧洲药典规定的羧甲基纤维素钠 0.9g3.欧洲药典规定的净化水 994.1g牙凝胶(稀的):1. 2,4-二氯苄醇(Myacid SP) 1%2.欧洲药典规定的羧甲基纤维素钠 2%3.欧洲药典规定的净化水 97%上述百分数都以wt%表示。牙凝胶(稠的):1. 2,4-二氯苄醇(Myacid SP) 1%2.欧洲药典规定的羧甲基纤维素钠 4%3.欧洲药典规定的净化水 95%
上述百分数都以wt%表示。
将所述两种凝胶变体装填入具有直肠尖的管中以便利给患者施用。将口腔洗剂分配在配有附属剂量杯的瓶内。
由五名私人牙医使接受试验的患者恢复健康。
应用所述凝胶治疗的含括准则(inclusion criteria):患有口腔炎症的年龄超过18岁的患者,这些患者没有对常规治疗产生反应。另外,要求各个患者是实施该治疗的牙医的固定患者。
除外准则(exclusion criteria):专门接受急症治疗的患者。年龄在18岁以下的患者。
用所述三种制剂变体对患者的治疗包括:部分地由牙医进行局部应用,部分地由患者自己配制该制剂在家里应用。
约有60名患者参加了该试验,其中41名回答了分发的调查表(见调查表1)。
大多数患者感到与所述病症(要给他们治疗的病症)有关的疼痛。
试验结果是,39名患者注意到了所述制剂的有益效果。就大多数患者而言,几乎立即产生了该效果,而对于其余患者来说,该效果产生于第一天过程中。但2名患整体牙周病的患者没能感觉到效果。在治疗期间或治疗之后,没有患者报道不适反应。
除了应用所述凝胶治疗口腔中的炎症之外,一些患者还应用该凝胶治疗蜂螯伤和蚊叮伤后的皮肤炎症,接触性***反应,机械的/物理的创伤和各种化学作用。治疗这些疾病时,所述制剂也显示出有益效果(见调查表2)。
实施该治疗的牙医认为所述制剂容易施用并具有良好的粘着能力。牙医应用了所述凝胶治疗口中和咽喉中的炎症。所有类型的炎症都显出阳性反应,不但在疼痛、红斑、肿胀、发热方面,而且在减弱的功能如减弱的咀嚼效果方面。至于创伤,证实所述凝胶具有显著治愈效果。
基于临床试验结果和牙医自己的观察报告,可总结出所述凝胶极为适合治疗炎症。由于例如机械创伤的愈合是由该制剂促使的,所以减小了继发性感染的危险性。
该制剂的解痛效果在治疗炎症中有很大价值。这既可应用于物理方面,还可很好地应用于精神方面,因为当适应/调节新的假体时没有例如疼痛则具有很大的重要性。在这类场合中,问题通常是粘膜的刺激(炎症),还可能形成创伤,因此,患者由于疼痛而不愿应用假体,这就通常导致下面骨结构变化或牙移位形式的后果,这些情况下它是适应部分假体的问题。调查表1对患者的调查表(41名患者)在最近一次看牙医前你自己感到什么症状?疼痛 34(83%)一颗或多颗牙齿是“松的” 4(10%)咀嚼困难 6(15%)刷牙时出 7(17%)牙床、舌等疼痛 6(15%)口角疼痛 3(7%)例如腭有烧灼感 3(7%)其它不适¤ 7(17%)¤干牙槽炎(alveolitis sicca)5名患者,念珠菌属(candida)感染2名患者你是否感到用口腔洗剂或牙凝胶治疗的效果?是:39(95%) 否:2(5%)如果你感到治疗效果的话,那么在开始治疗后多久产生该效果?几乎立即 32(78%)在第一天的过程中 7(17%)在治疗过程中的后来时间 2(5%)¤¤在第一周的过程中在应用口腔洗剂或牙凝胶的治疗期间或治疗之后你是否感到不适?是:1(2%)¤否:40(98%)¤味道不好!我主要是用什么治疗的:口腔洗剂 8(20%)牙凝胶 15(37%)通过大量等量药剂 18(44%)调查表2: 皮肤炎症的治疗(这些数字表示人数,不管同一名使用者应用了该制剂多少次)蚊叮 8蜜蜂螫 3蚤咬 1晒伤 2热湿疹 1接触性***反应 3牛皮癣 2丹毒 1痤疮 2指甲的炎症 3割伤 3炉子或热板的烧伤 3总计 32
所有的人都报告了有益效果实施例2
为了证实实施例1中临床研究2,4-DCBA的抗炎效果所提到的结果,进行了对比实验研究。
该实验研究的目的是测定2,4-DCBA抗由12-O-十四烷酰-佛波醇-13-醋酸酯(TPA)引起的小鼠耳内慢性、中毒性皮炎的抗炎效果。
在发现小鼠适合耳刺激研究后,将小鼠选择作为试验对象。
应用丙酮作为试验物质2,4-DCBA的载体,丙酮作为常规物质用于所述这类小鼠耳试验。
在本研究开始时,应用体重为19~22g的24只雌性小鼠。将这些小鼠关在可渗透空气的动物笼内,室温是24℃+/-3℃%,相对空气湿度是55%+/-15%,每小时更换空气10次。室内照明遵循24小时循环:12小时亮、12小时暗。例如,从6点到18点保持光亮。
将所述小鼠分组放入面积为810cm2的聚碳酸酯笼内。每周至少三次地清洁这些笼子并替换垫层。该垫层是锯屑。定期进行分析以测定任何污染。
所述小鼠可自由接近呈“altromin-1314”丸形式的食物和装水的瓶子,水中加有盐酸使pH值为2.5。
定期检查该固体和液体食物是否被污染。
随机将所述小鼠分成4组,并进行尾标记。
这些组和动物编号如下:
组 处理 动物编号 颜色标记
1 天然对比组 1~6 白色
2 炎症对比组 7~12 蓝色
3 试验物质 13~18 绿色
4 阳性对比组 19~24 红色
第1组既未给予TPA又未给予2,4-DCBA。
第2组用TPA引起炎症,但未用2,4-DCBA治疗。
第3组是真正的试验组,用TPA引起炎症,再用2,4-DCBA治疗。
第4组是阳性对比组,用TPA引起炎症,然后用已知的抗炎物质戊
酸倍他米松治疗。
应注意,包括第4组只是为了阐明该研究模型的有效性。所以,目的不是比较2,4-DCBA与已知高效的抗炎戊酸倍他米松的效果。
在第1、3、5、7和9天用0.1ml TPA溶液(0.1mg/ml)在第2~4组小鼠的左耳中诱导,从而引起中毒性炎症。第8、9、10和11天分别用2,4-DCBA(每只耳0.1ml该1%溶液)和对比制剂(每只耳0.1ml)在左耳上一天两次地治疗第3和4组小鼠。
在第11天治疗后6小时,用螺旋测微计测量小鼠左耳的耳朵厚度。在第12天重复测量。同时测量第1和2组小鼠左耳的耳朵厚度。将所有小鼠的左耳与右耳比较,以确定是否存在红斑,该红斑是通过TPA处理而引起的,接着用2,4-DCBA和所述对比物质治疗或者根本未治疗(如第1和2组)。在第12天测定小鼠的体重并与第1天的体重比较。这样获得的结果见于表1。
计算了所有4组小鼠左耳的厚度平均值,再应用SAS-程序(6.12版本)对厚度测量结果进行统计计算。表2中列出的结果表明,在最后一次测量中,第2组小鼠和第3组小鼠以及第4组小鼠的耳朵厚度存在统计上显著的差异(p<0.05)。
通过检测耳朵红斑,发现与第2组的小鼠相比,第3组的小鼠在第12天表现出耳朵红斑的减少。
通过测量小鼠的体重,可见只有第1组小鼠在试验期间增重了。发现其余的组体重减轻了,第3组体重减轻最小。最4组体重减轻的量比第3组高4倍(参见表3)。表1
动物编号 | 第11天耳朵厚度(μm) | 第12天耳朵厚度(μm) | 呈红色(+/-)第11天 | 呈红色(+/-)第12天 | 第1天体重,(g) | 第12天体重,(g) |
123456 | 202123212133 | 222122222120 | ------ | ------ | 211919192019 | 212020192119 |
789101112 | 607071646960 | 596363565052 | ++++++ | ++++++ | 202021202121 | 212020192019 |
131415161718 | 656055656270 | 364142424249 | ++++++ | (+)(+)(+)(+)(+)(+) | 192221192120 | 192120192020 |
192021222324 | 313128323428 | 323032263028 | ------ | ------ | 202020221920 | 181818191819 |
(+)表示与第2组相比红斑的减少表2
各字母所属的平均值存在显著差异(p<0.05)S.D.=标准偏差N=动物数表3 第1天和第12天的总重量
组 | 第11天 | 第12天 | ||||||
平均值 | S.D. | N | p | 平均值 | S.D. | N | p | |
1234 | 21.365.752.830.7 | 1.05.05.12.3 | 6666 | ACCB | 21.357.242.029.2 | 0.85.54.12.3 | 6666 | ADCB |
组 | 第1天 | 第12天 | 偏差 | %增加/减少 |
1 | 117g | 120g | +3g | +2.6 |
2 | 123g | 119g | -4g | -3.3 |
3 | 122g | 119g | -3g | -2.5 |
4 | 121g | 110g | -11g | -9.1 |
Claims (7)
1. 2,4-二氯苄醇在制备用于局部治疗除幽门螺杆菌引起的炎症之外的炎症的制剂方面的应用。
2.权利要求1的应用,其特征在于将2,4-二氯苄醇与一种或多种物质组合,该物质在治疗部位提供2,4-二氯苄醇的控制释放和/或长时间保留。
3.权利要求2的应用,其特征在于将2,4-二氯苄醇与一种或多种生物粘着材料组合。
4.权利要求2或3的应用,其特征在于所述生物粘着材料选自水胶体。
5.权利要求4的应用,其特征在于所述水胶体选自羧甲基纤维素钠、卡波帕尔、黄蓍胶、刺梧桐树胶、藻酸钠、明胶、甲基纤维素和***树胶。
6.权利要求1的应用,其特征在于所述制剂是为皮肤或粘膜上应用而配制的。
7.权利要求2的应用,其特征在于所述制剂是为口内和/或外部应用而配制的。
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