CN112843026B - 二苯醚类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂或治疗阿尔茨海默病药物中的应用 - Google Patents

二苯醚类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂或治疗阿尔茨海默病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了二苯醚类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。本发明从海洋真菌Aspergillus sp.BH4‑11的发酵培养物中分离得到如式(Ⅰ)所示的化合物expansol F(1)、expansol C(2)、expansol D(3)和cordyol C(4)。所述的海洋真菌Aspergillus sp.BH4‑11于2020年11月3日保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号：GDMCC No：61265。这四个化合物对乙酰胆碱酯酶具有显著的抑制活性，为开发新的乙酰胆碱酯酶抑制剂提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。
Figure DDA0002912370240000011

Description

二苯醚类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂或治疗阿尔茨海 默病药物中的应用
技术领域：
本发明属于天然产物领域，具体涉及四个二苯醚类化合物及其在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)即老年性痴呆症，是以进行性痴呆为特征的大脑退行性变性疾病，是最常见的与年龄有关的神经衰退症，严重影响患者的认知功能、记忆功能、视空功能、社会生活能力、个人生活能力和情感人格等,随着世界老年人口的急速增长，AD发病人数也逐年增多，目前，全世界约有4600万的AD患者。我国的AD患者已超过600万，AD已成为继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，威胁人类健康的“第三大杀手”。目前认为阿尔茨海默症最有效的治疗方法是增强大脑中的胆碱能神经传递并降低乙酰胆碱(ACh)水解。乙酰胆碱酯酶抑制剂可使ACh在突触处积累，含量增加，保证神经信号在体内的正常传递，从而改善学习和记忆等功能，是目前临床上应用最广泛的一类通过改善乙酰胆碱含量来达到缓解AD症状的治疗药物。但目前乙酰胆碱酯酶抑制剂药物副作用大，不利于患者长期服用。因此寻找活性更加显著、选择性高、毒副作用小的新型乙酰胆碱酯酶抑制剂显得尤为迫切。海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间，也是目前资源最丰富、保存最完整、最具有新药开发潜力的新领域。海洋天然产物越来越受到重视，已经成为发现重要先导药物的主要源泉和研制开发新药的基础。因此，在海洋微生物中筛选发现具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的天然产物对于乙酰胆碱酯酶抑制剂研发具有重要意义。
发明内容：
本发明的目的是提供二苯醚类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
所述的二苯醚类化合物为如式(Ⅰ)所示的化合物expansol F(1)、expansol C(2)、expansol D(3)或cordyol C(4)。
Figure BDA0002912370220000021
本发明的第二个目的是提供一种乙酰胆碱酯酶抑制剂或治疗阿尔茨海默病药物，包括有效量的作为活性成份的二苯醚类化合物或其药用盐。优选，还包括药学上可以接受的载体。
优选，所述的二苯醚类化合物为如式(Ⅰ)所示的化合物expansol F(1)、expansolC(2)、expansol D(3)或cordyol C(4)。
本发明的第三个目的是提供一种二苯醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的二苯醚类化合物是从海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11的发酵培养物中分离得到的，所述的二苯醚类化合物为如式(Ⅰ)所示的化合物expansol F、expansol C、expansol D和/或cordyol C，所述的海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11，其保藏编号为GDMCC No：61265。
优选，包括以下步骤：
将海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11的发酵培养物用丙酮提取，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后得到粗浸膏，粗浸膏经采用中压硅胶柱色谱进行分离，先用石油醚：乙酸乙酯从体积比100︰0到1︰1梯度洗脱，再用石油醚︰乙酸乙酯∶甲醇从体积比20︰20︰1到0︰0︰100梯度洗脱，通过薄层色谱法检识合并相同的馏分；收集石油醚︰乙酸乙酯体积比85︰15洗脱的部位Fr.4经反相中压色谱，流动相为甲醇/水，从体积比20︰80到100︰0梯度洗脱，收集甲醇/水体积比60︰40洗脱的部位Fr.4-8经HPLC纯化后得到化合物expansol F，收集甲醇/水体积比70︰30洗脱的部位Fr.4-9经HPLC纯化后得到化合物expansol C和化合物expansolD；收集石油醚︰乙酸乙酯体积比75︰25洗脱的部位Fr.5经反相中压色谱，流动相为甲醇/水，从体积比20︰80到100︰0梯度洗脱，收集甲醇/水体积比50︰50洗脱的部位Fr.5-3经HPLC纯化后得到化合物cordyol C。
优选，所述的海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11的发酵培养物是通过以下方法制备得到：将海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11接入MB培养基中，温度27℃，200rpm，培养72个小时制得种子液，将种子液接入大米培养基中，在温度27℃，静置条件下培养70天，获得海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11的发酵培养物。
本发明的第四个目的是提供海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11在制备二苯醚类化合物中的应用，所述的二苯醚类化合物为如式(Ⅰ)所示的化合物expansol D、expansol E、expansol F和/或cordyol C，所述的海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11，其保藏编号为GDMCC No：61265。
本发明从海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11的发酵培养物中分离得到化合物expansol F(1)、expansol C(2)、expansol D(3)和cordyol C(4)。这四个化合物对乙酰胆碱酯酶具有显著的抑制活性，为开发新的乙酰胆碱酯酶抑制剂提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。
本发明的海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11于2020年11月3日保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，地址：广州市先烈中路100号大院59号楼5楼，广东省微生物研究所，保藏编号：GDMCC No：61265。
附图说明：
图1为expansol F与重组人乙酰胆碱酯酶(PDB ID：4EY7)的分子对接分析。
图2为expansol C与重组人乙酰胆碱酯酶(PDB ID：4EY7)的分子对接分析。
图3为expansol D与重组人乙酰胆碱酯酶(PDB ID：4EY7)的分子对接分析。
图4为cordyol C与重组人乙酰胆碱酯酶(PDB ID：4EY7)的分子对接分析。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：expansol F、expansol C、expansol D和cordyol C的制备和结构鉴定
一、如式(Ⅰ)所示的expansol F(1)、expansol C(2)、expansol D(3)和cordyol C(4)的制备
Figure BDA0002912370220000041
1.微生物培养条件：
将海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11接入100mL三角瓶中，每瓶含种子培养基(MB培养基)20mL，27℃，200rpm，培养72个小时制得种子液，将种子液接入装有大米培养基的1000mL三角瓶中，共培养30瓶，在温度27℃，静置条件下培养70天，获得海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11大米培养产物(即海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11的发酵培养物)。所述的种子培养基为MB培养基：麦芽浸膏15g，精海盐10g，蒸馏水1000mL，其配制方法是将各组分混合均匀，调pH值7.0，分装到100mL三角瓶，每瓶20mL，121℃高压灭菌30min。大米培养基的配制方法为：每1000mL三角瓶中装大米200g、精海盐2g和蒸馏水200mL，121℃高压灭菌30min。
2.提取分离：
将海洋真菌Aspergillus sp.BH4-11大米培养产物用两倍体积丙酮浸泡2天，然后将大米捣碎，超声频率40KHZ，超声功率360w，超声15分钟，用8层纱布进行减压过滤。滤液减压浓缩以除去丙酮，然后再用两倍体积乙酸乙酯萃取3次，萃取液浓缩后得到乙酸乙酯相粗浸膏。滤渣用乙酸乙酯萃取3次，萃取液浓缩后合并以上乙酸乙酯相粗浸膏得总粗浸膏(120g)，将总粗浸膏用250mL甲醇溶解后用100～200目硅胶拌样，采用中压硅胶柱色谱进行分离，流动相为石油醚∶乙酸乙酯，从体积比100∶0到1∶1(流速50mL·min-1)梯度洗脱得到第一部分馏分，再用石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇从体积比20∶20∶1到0∶0∶100(流速50mL·min-1)梯度洗脱得到第二部分馏分。第一部分馏分和第二部分馏分通过薄层色谱法(TLC)检识合并相同的馏分得7个洗脱部位Fr.1-7。其中Fr.4(石油醚∶乙酸乙酯体积比85∶15洗脱的部位)经反相中压色谱(ODS)，流动相为甲醇/水，从体积比20∶80到100∶0梯度洗脱得10个子洗脱部位Fr.4-1-Fr.4-10，Fr.4-8(甲醇/水体积比60∶40洗脱的部位)经半制备高效液相纯化，选用YMC半制备柱(ODS-A,12nm,S-50μm)，柱温27℃，流动相为甲醇/水体积比55∶45，流速3mL/min，收集保留时间为48min的馏分得到化合物1(2.1mg)，Fr.4-9(甲醇/水体积比70∶30洗脱的部位)经半制备高效液相纯化，选用YMC半制备柱(ODS-A,12nm,S-50μm)，柱温27℃，流动相为甲醇/水体积比60∶40，流速3mL/min，收集保留时间为25min的馏分得到化合物2(1.7mg)，收集保留时间为33min的馏分得到化合物3(3.3mg)。Fr.5(石油醚∶乙酸乙酯体积比75∶25洗脱的部位)经反相中压色谱(ODS)，流动相为甲醇/水，从体积比20∶80到100∶0梯度洗脱得8个洗脱部位Fr.5-1-Fr.5-8，Fr.5-3(甲醇/水体积比50∶50洗脱的部位)经半制备高效液相纯化，选用YMC半制备柱(ODS-A,12nm,S-50μm)，柱温27℃，流动相为甲醇/水体积比50:50，流速3mL/min，收集保留时间为37min的馏分得化合物4(18.5mg)。
二、化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的结构鉴定
化合物1：淡棕色油状，1H-NMR、13C-NMR(表1)和已报道的expansol F数据比对一致，低分辨率质谱(LR-ESIMS)给出准分子离子峰m/z 447.2([M+H]+)，该数据与expansol F的分子量288.1相一致，因此确定为expansol F。
化合物2：淡棕色油状，1H-NMR、13C-NMR(表1)和已报道的expansol C数据比对一致，低分辨率质谱(LR-ESIMS)给出准分子离子峰m/z 447.2([M+H]+)，该数据与expansol C的分子量288.1相一致，因此确定为expansol C。
化合物3：淡棕色油状，1H-NMR、13C-NMR(表1)和已报道的expansol D数据比对一致，低分辨率质谱(LR-ESIMS)给出准分子离子峰m/z 447.2([M+H]+)，该数据与expansol D的分子量288.1相一致，因此确定为expansol D。
化合物4：淡棕色油状，1H-NMR、13C-NMR(表2)和已报道的cordyol C数据比对一致，低分辨率质谱(LR-ESIMS)给出准分子离子峰m/z 247.1([M+H]+)，该数据与cordyol C的分子量288.1相一致，因此确定为cordyol C。
表1.化合物1-3的1H NMR和13C NMR数据
Figure BDA0002912370220000071
Figure BDA0002912370220000081
表2.化合物4的1H NMR和13C NMR数据
Figure BDA0002912370220000082
实施例2：化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定一、如式(Ⅰ)所示的化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的计算机分子对接
使用
Figure BDA0002912370220000092
软件通过高性能计算机的分子对接分析对多个二苯醚类天然产物进行筛选，具体操作按照文献描述进行操作(Dai,Y.；Li,K.；She,J.；Zeng,Y.；Wang,H.；Liao,S.；Lin,X.；Yang,B.；Wang,J.；Tao,H.；Dai,H.；Zhou,X.；Liu,Y.LipopeptideEpimers and a Phthalide Glycerol Ether with AChE Inhibitory Activities fromthe Marine-Derived Fungus Cochliobolus Lunatus SCSIO41401.Marine drugs 2020,18.)。化合物1-4与乙酰胆碱酯酶靶点(PDB ID：4EY7)进行对接并评估其相互作用，研究分析配体结合域与化合物之间的分子相互作用，结果如表3和图1-4。可以看出筛选得到的化合物1-4均与靶点蛋白产生了较好的相互作用，预示着这几个化合物具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中化合物3具有最好的结合评分(分值越负，结合更好)，表现了较高的结合能，与晶体复合物中原有的小分子配体E20的打分相近。
表3.化合物1-4与乙酰胆碱酯酶靶点(PDB ID：4EY7)计算机分子对接评估
Figure BDA0002912370220000091
二、如式(Ⅰ)所示的化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的乙酰胆碱酯酶抑制活性测定
使用Ellman法进一步对化合物1-4的乙酰胆碱酯酶抑制活性评价，具体操作按照文献描述进行操作(Dai,Y.；Li,K.；She,J.；Zeng,Y.；Wang,H.；Liao,S.；Lin,X.；Yang,B.；Wang,J.；Tao,H.；Dai,H.；Zhou,X.；Liu,Y.Lipopeptide Epimers and a PhthalideGlycerol Ether with AChE Inhibitory Activities from the Marine-Derived FungusCochliobolus Lunatus SCSIO41401.Marine drugs 2020,18.)。结果显示化合物1-4对乙酰胆碱酯酶具有显著的抑制活性，活性结果如表4，他克林是阳性对照。
表4.化合物1-4对乙酰胆碱酯酶具有显著的抑制活性
化合物 1 2 3 4 他克林
IC<sub>50</sub>(μg/ml) 5.15 15.08 1.74 4.87 0.05455

Claims (1)

1.二苯醚类化合物或其药用盐在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用；
所述的二苯醚类化合物为化合物expansol F、expansol D或cordyol C；
所述的化合物expansol F的结构式如1所示、所述的化合物expansol D的结构式如3所示，所述的化合物cordyol C的结构式如4所示；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式（Ⅰ）。
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