CN112839623A - 具有抗微生物活性的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物 - Google Patents

具有抗微生物活性的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物 Download PDF

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Abstract

本文描述了锌‑氨基酸‑月桂基硫酸盐络合物和包含其的口腔护理组合物；并还描述了制备和使用其的方法。

Description

具有抗微生物活性的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物
背景技术
锌和碱性氨基酸已知具有若干益处并且目前被用作口腔护理组合物中的活性材料。锌已在牙菌斑和龋齿研究中证实具有抗菌性质。精氨酸和其他碱性氨基酸在对抗牙洞形成和牙齿敏感性方面具有益处。精氨酸最初作为添加剂引入到口腔护理组合物中以治疗牙齿敏感。当与钙结合使用时，精氨酸已被临床证明可通过堵塞和密封牙本质小管来有效治疗牙本质敏感。碱性氨基酸也已知具有显著的防龋益处。
锌-氨基酸络合物将形成可溶性阳离子部分，其进而可与卤化物或其他阴离子形成盐。现有技术(例如，WO 2014/098813)中已描述了具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌-赖氨酸络合物(“ZLC”)。当置于口腔护理制剂中时，该络合物将为牙釉质提供有效浓度的锌离子，从而防止侵蚀，减少细菌定植和生物膜形成，并为牙齿提供增强的光泽(WO2014/098824)。此外，在使用时，该制剂会提供可堵塞牙本质小管的沉淀物，从而降低牙齿的敏感性。
在含有锌和氨基酸的口腔护理制剂中，制剂中存在的其他成分潜在地会与锌和氨基酸相互作用而在最终产品中形成新的物种并影响其性能。本发明涉及由锌-氨基酸络合物与月桂基硫酸钠的相互作用形成的新络合物的识别。
发明内容
本发明描述了锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物。在一些实施方案中，络合物中的氨基酸为碱性氨基酸。在一个优选的实施方案中，锌-碱性氨基酸-月桂基硫酸盐络合物为具有化学结构[Zn(Arg)2](LS)2或[Zn(Lys)2](LS)2的锌-精氨酸(Arg)-月桂基硫酸盐(LS)或锌-赖氨酸(Lys)-月桂基硫酸盐。在一个实施方案中，锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物呈粉末形式。
本发明还提供了通过在水溶液中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物来产生锌-碱性氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的方法，例如在pH为6至9、例如6.5-8.5、或7至8的水溶液中。在一些实施方案中，所述方法还包括过滤和干燥锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的步骤。
本发明还提供了口腔护理组合物，其包含锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物，例如锌-碱性氨基酸-月桂基硫酸盐络合物，例如锌-精氨酸-月桂基硫酸盐或锌-赖氨酸-月桂基硫酸盐。在一些实施方案中，将锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物作为预制的络合物添加到组合物中。在一些实施方案中，锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物可以组合物的0.1-10重量％的量存在。
本发明还提供了呈粉末形式的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物用于制造口腔护理组合物的用途，所述口腔护理组合物用于减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和牙洞形成以及减轻牙本质超敏反应。
本公开的其他适用领域将因下文中所提供的详细描述而变得显而易见。应理解，虽然详细描述和具体实施例指示了本公开的优选实施方案，但意在仅出于说明的目的而非意在限制本公开的范围。
附图说明
从具体实施方式和附图，本发明将得到更充分的理解。
图1示出了样品1A、样品1B、L-精氨酸和SLS粉末的红外光谱。阴影区域为SLS和精氨酸对应谱带的实例，其可用于样品1A和1B中这些组分的识别。为了清楚起见，已将光谱偏移。
图2示出了溶解于氘代甲醇中的样品1A、样品1B、L-精氨酸和SLS的1H NMR波谱。峰归属于LS和精氨酸的相应1H。
图3示出了25℃下样品1A和1B中精氨酸和LS的扩散系数与甲醇中纯精氨酸和SLS的扩散系数的比较。
图4a示出了样品1A在正检测模式下在410.7/412.7/414.7下的质谱。三重峰是精氨酸锌的典型峰。图4b示出了精氨酸锌结构和计算的m/z道尔顿。
图5示出了样品1A在负检测模式下的质谱。
图6与SLS和L-精氨酸粉末相对地示出了样品2A、2B和2C的红外光谱。阴影区域为SLS和赖氨酸相关谱带的实例，其可用于样品2A、2B和2C中这些组分的识别。为了清楚起见，已将SLS和赖氨酸光谱偏移。
图7示出了样品2A、2B和2C、SLS和L-赖氨酸在d-甲醇中的1HNMR波谱及其峰归属。
图8示出了样品2A、2B和2C在甲醇中在正检测模式下的质谱。
图9示出了样品2A、2B和2C在甲醇中在负检测模式下的质谱。
图10a、b和c示出了锌、赖氨酸、SLS体系([Zn]：[Lys]：[SLS]＝1∶1∶5(a)、1∶1∶10(b)或1∶1∶20(c))的实验电位滴定曲线(圆圈)和拟合(实线)。图10d示出了锌、赖氨酸、SLS体系在0.2M离子强度和pH＝8下随SLS浓度变化的物种形成图。
具体实施方式
以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本公开、本公开的应用或用途。
通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。
如本文所用，术语“预制的络合物”指的是锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物不是在口腔护理组合物中例如通过锌、氨基酸和月桂基硫酸盐的反应原位形成的。
除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。
本发明涉及锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物。一些市售口腔护理产品含有锌-氨基酸络合物(例如，ZLC)或含有锌离子源(例如，氧化锌或柠檬酸锌)和氨基酸(例如，赖氨酸或精氨酸)两者。锌和氨基酸潜在地会与口腔护理产品中存在的其他成分相互作用形成新的化合物，从而影响产品中锌、氨基酸或锌-氨基酸络合物的稳定性。本发明人已发现，锌-氨基酸络合物(例如，ZLC和精氨酸锌)会与月桂基硫酸钠这种也具有抗菌活性的表面活性剂相互作用形成水不溶性的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物。与ZLC和精氨酸锌[Zn(Arg)2]2+相反，锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物不溶于水。因此，本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物提供了提供三种活性物质(锌、氨基酸和月桂基硫酸盐)的缓慢释放的机会，同时避免了令人不愉快的金属味和可溶性锌化合物的后味。水不溶性的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物也可阻塞牙本质小管。因此，锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物可用作口腔护理产品中的牙本质小管阻塞剂。另外，已发现本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物与相应的锌-氨基酸络合物(例如，ZLC和精氨酸锌)相比具有更好的抗菌活性。由于锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物在制备时是不溶性的，故可将它们制成为干粉来用于制造包含锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的口腔护理产品。干燥粉末的使用将允许节省起始材料的量和为达到给定的最终浓度所需要添加到产品中的总液体含量。
在一个方面，本发明提供了锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物。如本文所用，术语“锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物”或“锌-氨基酸-月桂基硫酸盐”是指包含锌、氨基酸和月桂基硫酸盐的水不溶性络合物。在本公开中，月桂基硫酸盐有时被称为“LS”。锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物通过在水溶液中合并锌-氨基酸络合物(例如，ZLC或精氨酸锌)与月桂基硫酸钠(SLS)来形成。市售SLS产品通常是具有各种长度的碳链(例如，C12-C18，主要是月桂基)的烷基硫酸钠的混合物。因此，本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物可含有具有各种长度的碳链(例如，C12-C18)的烷基硫酸盐的混合物。如本文所用，术语“月桂基硫酸盐”或“LS”是指具有C12碳链的烷基硫酸盐或具有各种长度的碳链的烷基硫酸盐(例如，C12-C18烷基硫酸盐)的混合物。在一些实施方案中，月桂基硫酸盐为C12-C18烷基硫酸盐的混合物。
在一些实施方案中，本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物具有化学结构[Zn(氨基酸)2](LS)2。络合物中Zn∶氨基酸∶LS的理论摩尔比为1∶2∶2。然而，本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物可包含少量的杂质如SLS(月桂基硫酸钠)、ZnO和Zn(OH)2，例如小于10％、小于5％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、或小于0.01％的量。
在一些实施方案中，本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物呈粉末形式。
本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物中氨基酸的实例包括但不限于常见的天然氨基酸，例如：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在优选的实施方案中，所述氨基酸为碱性氨基酸。如本文所用，术语“碱性氨基酸”是指天然存在的碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，以及分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸，其是水溶性的并提供pH为约7以上的水溶液。相应地，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一些实施方案中，所述氨基酸为赖氨酸或精氨酸。在某些实施方案中，所述氨基酸为赖氨酸。在其他实施方案中，所述氨基酸为精氨酸。
本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物可通过包括在水溶液中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物的方法来制备。在一些实施方案中，在其中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物的溶液的pH为6至9，例如6.5-8.5或7至8。在其他实施方案中，不调节在其中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物的溶液的pH。在一些实施方案中，可将制得的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物进一步过滤并干燥成粉末。
在一些实施方案中，与月桂基硫酸钠合并的锌-氨基酸络合物为[Zn(Lys)2Cl]+Cl-(ZLC)或([Zn(Arg)2Cl]+Cl)。可通过在水溶液中合并ZnO、赖氨酸-HCl(或精氨酸)和HCl来制备这些锌-氨基酸络合物，如WO 2014/098813中所述。在合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物后立即发生包含锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的白色沉淀物的形成。
或者，可通过在水溶液中合并锌离子源与氨基酸来制备与月桂基硫酸钠-月桂基硫酸盐化合的锌-氨基酸络合物。在一些实施方案中，所述锌离子源为水溶性锌离子源，例如氯化锌。在一些实施方案中，所述氨基酸为碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸。在一些实施方案中，在其中合并锌离子源与氨基酸的溶液的pH为6至9，例如6.5-8.5或7至8。在其他实施方案中，不调节在其中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物的溶液的pH。在向通过在水溶液中合并锌离子源与氨基酸所制得的锌-氨基酸络合物溶液中添加月桂基硫酸钠后立即发生包含锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的白色沉淀物的形成。
在一个方面，本发明因此提供了锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物(化合物1)。
在各种方面，化合物1包括以下：
1.1化合物1，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐具有化学结构[Zn(氨基酸)2](LS)2。
1.2化合物1或1.1，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐在水溶液中例如在pH 7-8的水中不可溶，例如其中锌-氨基酸-月桂基硫酸盐在水溶液中例如在pH 7-8的水中将沉淀。
1.3任何前述化合物，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐为锌-碱性氨基酸-月桂基硫酸盐。
1.4化合物1.3，其中所述氨基酸为精氨酸或赖氨酸。
1.5化合物1.4，其中所述氨基酸为精氨酸。
1.6化合物1.5，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐具有化学结构[Zn(Arg)2](LS)2。
1.7化合物1.4，其中所述氨基酸为赖氨酸。
1.8化合物1.7，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐具有化学结构[Zn(Lys)2](LS)2。
1.9任何前述化合物，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐呈粉末形式。
1.10任何前述化合物，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐通过包括在水溶液中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物的方法来制备。
1.11化合物1.10，其中所述锌-氨基酸络合物为锌-碱性氨基酸络合物，例如[Zn(Lys)2Cl]+Cl-(ZLC)或[Zn(Arg)2Cl]+Cl-。
1.12化合物1.10，其中所述锌-氨基酸络合物通过在水溶液中合并锌离子源与氨基酸来制备。
1.13化合物1.12，其中所述氨基酸为碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸。
1.14化合物1.12或13，其中所述锌离子源为水溶性锌盐，例如氯化锌。
1.15任何前述化合物，其中所述月桂基硫酸盐为C12-C18烷基硫酸盐的混合物。
在另一个方面，本发明提供了用于制备锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物(化合物1以及下列等等中的任何一种)的方法(方法2)，其包括在水溶液例如水中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物。
在各种方面，化合物1包括以下：
2.1方法2，其中在其中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物的溶液的pH为6至9，例如6.5至8.5或7至8。
2.2方法2，其中不调节在其中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物的溶液的pH。
2.3任何前述方法，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐为锌-碱性氨基酸-月桂基硫酸盐。
2.4方法2.3，其中所述锌-氨基酸络合物为[Zn(Lys)2Cl]+Cl-(ZLC)或[Zn(Arg)2Cl]+Cl-。
2.5方法2.3，其中所述锌-氨基酸络合物通过在水溶液例如水中合并可溶性锌盐(例如，氯化锌)与碱性氨基酸(例如，精氨酸或赖氨酸)来制备。
2.6方法2.5，其中在其中合并锌钠盐与碱性氨基酸的溶液的pH为6至9，例如6.5至8.5或7至8。
2.7方法2.5，其中不调节在其中合并锌钠盐与碱性氨基酸的溶液的pH。
2.8任何前述方法，其中所述方法还包括过滤和干燥锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的步骤。
2.9任何前述方法，其中所述月桂基硫酸钠为C12-C18烷基硫酸钠的混合物。
在另一个方面，本发明提供了包含锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物(化合物1以及下列等等中的任何一种)的口腔护理组合物(组合物3)，其中将所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物作为预制的络合物添加到组合物中。
在各种方面，组合物3包括：
3.1.组合物3，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐以组合物的0.1重量％至10重量％、0.5重量％至10重量％、1重量％至10重量％、2重量％至10重量％、2重量％至8重量％、2重量％至4重量％、4重量％至6重量％、6重量％至8重量％、8重量％至10重量％、或5重量％至6重量％的量存在。
3.2.组合物3或3.1，其中所述口腔护理组合物为洁齿剂。
3.3.任何前述组合物，其中将所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐以粉末形式添加到组合物中。
3.4.任何前述组合物，其中所述组合物的pH为4.5-10.5，例如6-9、6.5-8.5、7.0-8.5、7.0-8.0、7.5-8.0、或8.0-8.5。
3.5.任何前述组合物，其中所述组合物包含一种或多种可溶性磷酸盐，例如选自焦磷酸四钠(TSPP)、三聚磷酸钠(STPP)及其组合。
3.6.任何前述组合物，其中所述组合物包含有效量的氟化物离子源，例如提供500至3000ppm的氟化物。
3.7.组合物3.6，其中所述氟化物为选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合的盐。
3.8.任何前述组合物，其中所述组合物包含保湿剂，例如选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇及其混合物，例如包含组合物的至少30重量％(例如，30-50重量％)的甘油。
3.9.任何前述组合物，其中所述组合物还包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂及其混合物，例如以组合物的0.01重量％至5重量％、0.01重量％至2重量％、1重量％至2重量％、或约1.5重量％的量。
3.10.任何前述组合物，其中所述组合物还包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基***硫酸钠及其混合物的表面活性剂，例如以组合物的约0.3重量％至约4.5重量％、1-2重量％、或约1.5重量％的量。
3.11.任何前述组合物，其中所述组合物包含两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如以组合物的0.1重量％至4.5重量％、例如0.5-2重量％的量包含椰油酰胺基丙基甜菜碱。
3.12.任何前述组合物，其中所述组合物包含胶条或片段。
3.13.任何前述组合物，其中所述组合物包含调味剂、芳香物和/或着色剂。
3.14.任何前述组合物，除锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物外，其中所述组合物还包含有效量的一种或多种抗菌剂，例如包含选自以下的抗菌剂：卤代二苯醚(例如，三氯生)、药草提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、和厚朴酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奧替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如，锌盐(例如柠檬酸锌)、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、烟酸制剂、亚氯酸盐；以及任何前述各项的混合物；例如，包含三氯生或十六烷基氯化吡啶。
3.15.任何前述组合物，其中所述组合物包含磨料。
3.16.组合物3.15，其中所述磨料选自：氧化硅磨料；磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O，本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或磨料如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料；及其组合。
3.17.任何前述组合物，其中所述组合物包含增白剂，例如选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。
3.18.任何前述组合物，其中所述组合物包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；
3.19.任何前述组合物，其中所述组合物包含将干扰或防止细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸酯或壳聚糖。
3.20.任何前述组合物，其中所述组合物包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合。
3.21.任何前述组合物，其中所述组合物包含生理学上或口腔可接受的钾盐，例如硝酸钾或氯化钾，以有效减少牙本质敏感的量。
3.22.任何前述组合物，其中所述组合物包含口气清新剂、芳香物或调味剂。
3.23.任何前述组合物，其用来减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和牙洞形成以及减轻牙本质超敏反应。
本发明中使用的口腔护理组合物可呈任何口腔护理制剂的形式，包括洁齿剂、牙膏、凝胶、漱口水、粉末、乳膏、条、口香糖、珠粒、膜、牙线或本领域已知的任何其他形式。在一些实施方案中，本发明中使用的口腔护理组合物为洁齿剂。
本发明的口腔护理组合物含有口腔可接受的载体。如本文所用，“口腔可接受的载体”是指可安全用于本发明的组合物中、具有合理的收益/风险比的材料或材料组合。此类材料包括但不限于例如水、保湿剂、离子活性成分、缓冲剂、防牙结石剂、研磨抛光材料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、风味剂体系、甜味剂、抗微生物剂、草药剂、脱敏剂、减渍剂以及它们的混合物。此类材料在本领域中为人所熟知，并且本领域的技术人员根据待制备组合物所需的物理、美感特性易于对其选择。
除了锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物中存在的碱性氨基酸外，本发明的口腔护理组合物可还包含碱性氨基酸，例如精氨酸。可用于组合物中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为约7或更高的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐或它们的组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在一些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。
本发明的口腔护理组合物可包含牙本质小管阻塞剂。此类牙本质小管阻塞剂包括但不限于精氨酸-碳酸钙络合物、氧化硅、聚甲基乙烯基醚-马来酸(PMV/MA)共聚物、草酸盐、锶盐及其组合。
本发明的口腔护理组合物可包含脱敏剂。此类脱敏剂包括但不限于钾盐如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、酒石酸钾和草酸钾、辣椒素、丁香酚、锶盐、锌盐、氯化物盐及其组合。此类试剂可以有效的量添加，取决于所选的试剂，其优选基于组合物的总重量计在约0.01重量％至约10重量％之间变化。在一些实施方案中，脱敏剂为钾盐，量为基于组合物的总重量计至少约5重量％的钾盐，例如基于组合物的总重量计约5重量％至约10重量％的钾盐。在一些实施方案中，脱敏剂为硝酸钾。
本发明的口腔护理组合物可包含一种或多种氟化物离子源，例如可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟化物离子的材料作为本组合物中的可溶性氟化物源。代表性氟化物离子源包括(但不限于)氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和其组合。在某些实施方案中，氟化物离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及它们的混合物。在某些实施方案中，本文所述的口腔护理组合物还可以足以提供约25ppm至约25,000ppm氟化物离子、通常至少约500ppm、例如约500至约2000ppm、例如约1000至约1600ppm、例如约1450ppm的量含有氟化物离子源或提供氟的成分。氟化物的适宜含量将取决于特定的应用。供一般消费者使用的牙膏将通常具有约1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可具有多达5,000ppm或甚至约25,000ppm的氟化物。在一个实施方案中可以组合物的重量的约0.01重量％至约10重量％、或在另一个实施方案中约0.03重量％至约5重量％、在另一个实施方案中约0.1重量％至约1重量％的水平向本文所述的组合物中添加氟化物离子源。用来提供适当水平的氟化物离子的氟化物盐的重量将基于盐中抗衡离子的重量明显变化。
本发明的口腔护理组合物可包含其他活性成分。活性成分包括例如锌离子源、抗菌活性剂、抗牙垢剂、抗龋剂、抗炎剂、抗敏剂、碱性氨基酸例如精氨酸、酶、营养素等。本文可用的活性物任选地以安全且有效的量存在于本发明的组合物中，该量足以在施用该活性物的人或低等动物受试者中具有所需的治疗或预防作用而不会产生不适当的不良副作用(如毒性、刺激或过敏反应)，当以本发明的方式使用时具有合理的风险/收益比。活性物具体的安全有效量将随因素如所治疗的特定状况、受试者的身体状况、并行疗法(如果有的话)的性质、使用的具体活性物、具体剂型、采用的载体和所需的剂量方案等而异。
也可在本发明的口腔护理组合物中包含一种或多种磨料或抛光材料。磨料或抛光材料可以是可接受用于洁齿剂中、不会过度磨耗牙本质并且与口腔护理组合物的其他组分相容的任何材料。示例性的磨料或抛光材料包括但不限于：氧化硅磨料、磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O，本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或磨料如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料；及其组合。
本发明的口腔护理组合物可包含在刷涂口腔时将增加所产生的泡沫的量的试剂。将增加泡沫的量的试剂的示意性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加由组合物的口腔护理载体组分产生的泡沫的量和泡沫的厚度。聚氧乙烯还通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚环氧乙烷。适合于该组合物的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施方案中约800,000至约1,000,000。
Figure BDA0003017979420000101
是联合碳化物公司(Union Carbide)生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量的约1％至约90％、在一个实施方案中约5％至约50％、在另一个实施方案中约10％至约20％的量存在。当存在时，口腔护理组合物中发泡剂的量(即，单次剂量)为约0.01至约0.9重量％、约0.05至约0.5重量％，在另一个实施方案中约0.1至约0.2重量％。
除了可从本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物释放的月桂基硫酸盐外，本发明的口腔护理组合物还可包含至少一种表面活性剂或增溶剂。合适的表面活性剂包括中性表面活性剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油或糖的脂肪酸)、阴离子表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(如铵阳离子表面活性剂)或两性离子表面活性剂。这些表面活性剂或增溶剂可以组合物的通常0.01重量％至5重量％、0.01重量％至2重量％、或1重量％至2重量％、或约1.5重量％的量存在。这些量不包括可从本发明的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物释放的月桂基硫酸盐。因此，口腔护理组合物中表面活性剂或增溶剂的实际量可更高。
本发明的口腔护理组合物可包含一种或多种保湿剂。保湿剂可减少蒸发并还通过降低水活度而有助于保存，此外还可赋予组合物所需的甜味或风味。合适的保湿剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。其他可用的材料还可包括口腔可接受的醇类或聚合物，如聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或者多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。在一些实施方案中，保湿剂可以组合物的20重量％至60重量％、例如30重量％至50重量％、例如40重量％至45重量％的量存在。
本发明的口腔护理组合物可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、甲基异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸酯防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯以及它们的混合物。
本发明的口腔护理组合物可包含甜味剂，如例如糖精，例如糖精钠、安赛蜜、纽甜、甜蜜素或三氯蔗糖；天然高强度甜味剂如奇异果甜蛋白、甜菊苷或甘草甜素；或如山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇或甘露糖醇。一种或多种这样的甜味剂可以组合物的0.005重量％至5重量％、例如0.01重量％至1重量％、例如0.01重量％至0.5重量％的量存在。
本发明的口腔护理组合物可包含调味剂。合适的调味剂包括但不限于精油和各种调味的醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。化学品如薄荷脑、香芹酮和茴香脑也是可用的。调味剂通常以0.01重量％至3重量％的浓度掺入口腔组合物中。
本发明还提供了减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和牙洞形成以及减轻牙本质超敏反应的方法，其包括向牙齿施用有效量的本发明组合物，例如组合3以及下列等等中的任何一种。
例如，在各种实施方案中，本发明提供了(i)减轻牙齿的超敏反应，(ii)减少牙菌斑积聚，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(viii)提高非致龋和/或非牙菌斑形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(xi)治疗、缓解或减轻口干症，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少腐蚀，(xiv)美白牙齿；(xv)减少牙垢积聚，和/或(xvi)例如通过减少经由口腔组织的全身性感染的潜在可能而促进全身健康(包括心血管健康)的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施用如上所述组合物3以及下列等等中的任何一种，例如每天一次或多次。本发明还提供了组合物3以及下列等等在任何这些方法中的使用。
本发明还提供了呈粉末形式的锌-碱性氨基酸-月桂基硫酸盐络合物(化合物1以及下列等等中的任何一种)用于制造口腔护理组合物的用途，所述口腔护理组合物用于减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和牙洞形成以及减轻牙本质超敏反应。
实施例
实施例1-锌-精氨酸-月桂基硫酸盐络合物的制备和表征。
样品1A：将SLS粉末溶解在20g H2O中，随后用HCl将pH调节至pH≈7。将精氨酸和ZnCl2一起溶解在大约47.9g H2O(表1)中，得到澄清溶液。用HCl将此混合物的pH调节至pH＝7，随后将其加到先前制备的SLS溶液中。立即发生白色沉淀物的形成。过滤沉淀物，用大约200mL去离子水洗涤并于室温下干燥。
样品1B：将SLS粉末溶解在20g H2O中，随后用HCl将pH调节至pH＝8。将精氨酸和ZnCl2一起溶解在大约47.9g H2O(表1)中，得到澄清溶液。用HCl将此混合物的pH调节至pH=8，随后将其加到先前制备的SLS溶液中。立即发生白色沉淀物的形成。过滤沉淀物，用大约200mL去离子水洗涤并于室温下干燥。
表1.样品1A和1B的制备中使用的原材料及其量。
Figure BDA0003017979420000131
除了样品1A和1B外，还制备了不含ZnCl2且不含精氨酸的对照溶液。成分之间的比率保持与表1中所示相同。精氨酸-SLS溶液在pH＝7和8下保持澄清。没有明显的沉淀的视觉迹象，从而确认需要锌离子才能发生沉淀物形成。ZnCl2与SLS的合并由于Zn-LS相互作用/沉淀和氢氧化锌形成的竞争反应而在pH＞6下产生白色沉淀物。
为了表征在合并ZnCl2、精氨酸和SLS时形成的沉淀物的组成，进行了红外光谱分析。使用配备有GladiATR diamond ATR附件(Pike technologies(威斯康星州麦迪逊))的Bruker Vertex 70FTIR光谱仪(Bruker Optics(马萨诸塞州比尔里卡))采集红外光谱。光谱范围为80-4000cm-1并使用4cm-1的分辨率。所有测量都在室温下进行。红外光谱示于图1中。将样品1A和1B的振动光谱与纯精氨酸和SLS吸收曲线进行了比较。在样品1A和1B的光谱中，精氨酸和SLS的指纹清晰可见。例如，在样品1A和1B中清楚地观察到对应于SO2不对称振动(vas(SO2))的1200cm-1附近的谱带(Viana et al.(2012)，Adv.Phys.Chem.，2012，1-14)。2900cm-1附近强的C-H伸缩模式(vas(CH))是月桂基硫酸盐组分的另一个明显指标。1600cm-1附近的一簇谱带是精氨酸的独特指纹，这是由于氨基基团的弯曲模式及羧酸根和胍基团的伸缩振动的组合产生的(Barth(2000)，Prog.Biophys.Mol.Biol.，74，141-173；Hernáándezet al.(2010)，J.Phys.Chem.B 114(2)，1077-1088)。固相中精氨酸和LS两种组分的存在证实了样品1A和1B中沉淀物的主要组分不能归因于氢氧化锌或月桂基硫酸锌形成。重要的是，样品1A和1B中精氨酸和月桂基硫酸盐的谱带在其强度、形状/宽度分布和峰位置方面与纯精氨酸和SLS化合物的那些基本上不同。这表明了由于相互作用而对其局部结构的修饰，这不能仅从化合物的物理混合物实现。样品1A和1B的FTIR光谱实际上是相同的，表明它们的局部结构相似并且至少在pH 7-8范围内pH对络合物的形成没有显着影响。
为了确定锌、精氨酸和月桂基硫酸盐之间的比率以及识别样品中其他潜在离子的存在，按标准规程进行了Zn、N、S、Na和Cl的元素分析。分析的结果在表2中示出。
表2.样品1A和1B的元素分析汇总。
Figure BDA0003017979420000141
*对Zn(Arg)2(LS)2的Zn、N和S的计算值
样品1A和1B中的实验值接近Zn(Arg)2(LS)2的理论值。与理论/计算值相比较低的实验值可能是由于样品中存在水合/配位水或残留水分。这些数据表明，在合并ZnCl2、精氨酸和SLS时形成的沉淀物是Zn(Arg)2(LS)2。使用PHI VersaProbe II Scanning XPSMicroprobe(Ulvac PHI(明尼苏达州钱哈森))通过X-射线光电子能谱(XPS)进一步测定了样品1A和1B的组成。对每个样品进行了重复分析。使用200微米的分析区域，以粉末形式分析两个样品。表3中示出了每个样品的元素组成(以原子百分数计)以及精氨酸、月桂基硫酸盐、Zn和Na的摩尔百分数和摩尔比。样品1A和1B的元素组成是相同的，表明pH对沉淀的固体的组成没有显著影响。样品1A和1B的Arg/Zn摩尔比与Zn(Arg)2(LS)2一致。样品的Arg/LS和LS/Zn摩尔比与Zn(Arg)2(LS)2的那些不同，表明固体中存在残留的SLS。Na的检测还表明存在少量的SLS。当从数据减去残留SLS的摩尔数后，每个样品的摩尔分数与Zn(Arg)2(LS)2的那些匹配。因此，XPS结果表明两个样品均由Zn(Arg)2(LS)2组成，固体中存在少量残留的SLS。
表3：样品1A和1B的XPS分析。
Figure BDA0003017979420000151
为了了解Zn(Arg)2(LS)2络合物的结构，在氘代甲醇溶液中对1重量％的样品进行了1H NMR测量。所有NMR波谱均在Bruker Avance光谱仪(Bruker-Biospin(美国马萨诸塞州比尔里卡)上采集，使用在500.0MHz下工作的针对1H的5mm BBI探针在25℃下进行。分子的扩散系数通过1H脉冲场梯度NMR波谱法使用观察到的z轴梯度线圈的最大梯度强度为72G/em的宽带探针来测量。使用具有双极梯度脉冲和两个破坏梯度的双重刺激回波脉冲序列。扩散时间为0.1秒。场梯度脉冲的持续时间调整为4毫秒。脉冲梯度以线性斜坡从最大梯度强度的5％递增到95％，总实验时间为30分钟。图2示出了样品1A和1B的1H NMR波谱以及纯L-精氨酸和SLS在甲醇中的波谱。样品1A和1B的NMR波谱相同。LS的质子化学位移在样品1A和1B中保持恒定，而在两个样品中，精氨酸中α、β、γ和δ质子的化学位移与纯化合物相比均显示出显著的变化。这表明在样品1A和1B中精氨酸与锌配位，而LS则不。另外，样品1A和1B中NMR波谱的峰积分确认精氨酸与LS之间的化学计量比为1∶1。
为了进一步确认样品1A和1B中精氨酸与锌的结合，进行了脉冲场梯度NMR实验以测量样品1A和1B中精氨酸和LS在甲醇中的扩散系数。图3显示，与纯精氨酸相比，两个样品中的精氨酸扩散系数均减小了约45％。相比之下，游离在溶液中以及样品1A和1B中的LS的扩散系数未显示出显著的变化。这些结果提供了强有力的证据，表明了精氨酸与锌结合，而LS是锌-精氨酸络合物在甲醇中的抗衡离子。
为了确认Zn(Arg)2(LS)2络合物结构，使用配备有ESI接口和Agilent1260毛细管LC***(型号Agilent 1260，Agilent Technologies(美国加利福尼亚州帕罗奥多))的ABSciex串联质谱仪(AB Sciex LLC(美国马萨诸塞州弗雷明汉))对样品1B进行了LC-MS分析。该毛细管LC***配备有毛细管二元泵(型号G1376A)、DAD检测器(G1315C)、微型真空脱气器(型号G4225A)、恒温柱室(型号G1316A)。将毛细管泵设置为微流模式。样品通过旁路进样器直接引入到MS检测器中。流速为70μL/min，进样量为5μL。AB Sciex串联质谱仪在以下条件下以正离子模式运行。对于帘气，在10psi下使用氮气(＞99.99％)，对于离子源气体1和2，分别在10和10psi下使用。对于正模式，将ESI接口中ESI离子喷雾电压设置为5.5kV，而对于负模式设置为4.5kV。将去簇电位和入口电位分别设置为80v和5.5v。离子化接口的温度保持在350℃。对于样品分析，使用总离子计数(TIC)模式，并且MS筛选范围为50至1500m/z。用Analyst软件1.6.2***(AB Sciex LLC(美国马萨诸塞州弗雷明汉))获取数据。图4a和b表明一个锌离子与两个精氨酸分子配位，而图5示出了具有链分布的游离LS的存在。具有不同的28道尔顿质量单元的四个峰表明[(CH2)2]从C12至C18变化的LS分布。在MS检测器上在正或负模式下均未识别到Zn-Arg-LS络合物。
NMR和MS数据中均存在游离LS，这表明Zn(Arg)2(LS)2化合物在甲醇中解离。这表明LS可充当[Zn(Arg)2]2+络合物的抗衡离子，整体化合物结构可表示为[Zn(Arg)2](LS)2。
使用SMD溶剂化模型在水溶液中于B3LYP/BS1水平下进行几何优化和谐波频率计算，BS1指定锌的SDD和其他原子的6-31G(d，p)的混合基本集。由于M06泛函包括非共价相互作用并为金属-有机络合物提供精细的能量，故在M06/BS2水平下对所有B3LYP/BS1-优化结构计算单点能量，并通过在水溶液中的SMD对溶剂化作用建模，BS2代表锌的SDD和其他原子的6-311++G(d，p)的混合基本集。使用B3LYP/BS1-计算的谐波频率来获得298.15K和1atm下的零点能量校正吉布斯自由能。密度泛函理论(DFT)计算如下所示。
[Zn(H2O)6]2+(aq)+2Arg(aq)→[Zn(Arg)2]2+(aq)+6H2O(l) ΔG0＝-53.2kcal/mol
DFT结果(ΔG：-53.2kcal/mol)表明[Zn(Arg)2]2+是存在于水溶液中的稳定物种。
实施例2-锌-赖氨酸-月桂基硫酸盐络合物的制备和表征。
本研究中制备了锌-赖氨酸-月桂基硫酸盐络合物的三个样品。使用如表3中所示的ZLC：SLS：H2O比率从ZLC预混物和SLS制备样品2A和2B。样品2C由ZnCl2+赖氨酸和SLS制备并设计为模仿实施例1中描述的[Zn(Arg)2](LS)2络合物的制备。除了样品2A、2B和2C外，还制备了不含锌的对照溶液(样品2D)。赖氨酸-SLS溶液在pH＝8下保持澄清；没有明显的沉淀的视觉迹象，从而确认需要锌离子才能发生沉淀物形成。
表4.样品2A、2B、2C和2D的制备中使用的原材料及其量。
Figure BDA0003017979420000171
样品2A(无pH调节)：通过合并ZnO、L-赖氨酸-HCl、HCl(浓)和15g H2O来制备ZLC预混物(表4)。将混合物搅拌一天以让所有的ZnO溶解。在单独的容器中将SLS粉末溶解在15gH2O中。一旦泡沫沉降，就在恒定搅拌下将SLS溶液缓慢添加到ZLC预混物中。立即发生白色沉淀物的形成。将混合物搅拌数小时并让其平衡1天。过滤沉淀物，用大约250mL去离子水洗涤并于室温下干燥。
样品2B(pH＝8)：通过合并ZnO、L-赖氨酸-HCl、HCl(浓)和16.5g H2O来制备ZLC预混物(表4)。将混合物搅拌一天以让所有的ZnO溶解。在单独的容器中将SLS粉末溶解在15gH2O中并让泡沫沉降。在合并ZLC和SLS之前，将两个溶液的pH均调节至pH＝8。将ZLC预混溶液通过0.45微米过滤器过滤以除去在此pH下部分地形成的氢氧化锌。在合并ZLC和SLS后，立即发生白色沉淀物的形成。将混合物搅拌数小时并让其平衡1天。过滤沉淀物，用大约250mL去离子水洗涤并于室温下干燥。
样品2C(pH＝8)：将SLS粉末溶解在20g H2O中，随后用HCl将pH调节至pH=8。将赖氨酸和ZnCl2一起溶解在大约48g H2O(表4)中，得到澄清溶液。用HCl将此混合物的pH调节至pH=8，随后将其加到先前制备的SLS溶液中。立即发生白色沉淀物的形成。将混合物搅拌数小时并让其平衡1天。过滤沉淀物，用大约250mL去离子水洗涤并于室温下干燥。
样品2D(对照)：将SLS粉末溶解在20g H2O中，随后用HCl将pH调节至pH=8。将赖氨酸溶解在大约48g H2O(表4)中，并将pH调节至pH=8。向SLS中加入赖氨酸溶液产生澄清溶液而无沉淀物形成的迹象。
为了表征样品2A、2B和2C的组成，如实施例1中所述进行红外光谱分析。图6示出了样品2A、2B和2C的振动光谱以及纯精氨酸和SLS吸收曲线。在样品2A、2B和2C的光谱中，赖氨酸和SLS的指纹清晰可见。例如，在样品2A、2B和2C中清楚地观察到对应于SO2不对称振动(vas(SO2))的1200cm-1附近的谱带(Viana et al.(2012)，Adv.Phys.Chem.，2012，1-14)。2900cm-1附近强的C-H伸缩模式(vas(CH))是月桂基硫酸盐组分的另一个明显指标。1600cm-1附近的一簇谱带是赖氨酸的独特指纹，这是由于氨基基团的弯曲模式及羧酸根基团的伸缩振动的组合产生的(Barth(2000)，Prog.Biophys.Mol.Biol.，74，141-173；Hernández etal.(2010)，J.Phys.Chem.B114(2)，1077-1088)。固相中赖氨酸和LS两种组分的存在证实了样品2A、2B和2C的主要组分不是氢氧化锌和/或月桂基硫酸锌形成的结果。重要的是，样品2A、2B和2C中赖氨酸和月桂基硫酸盐的谱带在其强度、形状/宽度分布和峰位置方面与纯赖氨酸和SLS材料的那些基本上不同。这表明了由于化学相互作用而对化合物的局部结构的修饰，这不能仅从两种化合物的物理混合物实现。样品2A、2B和2C的FTIR光谱相似，表明它们的局部结构相似并且pH或起始材料对络合物形成没有显著影响。样品2B的低频范围中的宽背景可能是由于该样品中存在额外的水/水分或由于造成背景的杂质。还发现样品2A、2B和2C的拉曼光谱彼此密切相似，与红外数据一致。
为了确定锌、精氨酸和月桂基硫酸盐之间的比率以及识别样品中其他潜在离子的存在，按标准规程进行了Zn、N、S、Na和Cl的元素分析。分析的结果在表5中示出。
表5.样品2A、2B和2C的元素分析汇总。
Figure BDA0003017979420000191
*假定式为Zn(Lys)2(LS)2，对Zn、N和S的计算值
*假定式为Zn(Lys)2Cl(LS)，对Zn、N、S和Cl的计算值
在表5中，将样品2A、2B和2C中的实验值与对两个可能的式：(i)Zn(Lys)2Cl(LS)和(ii)Zn(Lys)2(LS)2的计算/理论值进行了比较。在样品2A、2B和2C中，氯仅以小量存在(可能是杂质)，因此，Cl/Zn比率远小于1，在样品2B和2C中实际上为零。这表明可以排除沉淀物的Zn(Lys)2Cl(LS)组成。所有三个样品的LS/Lys比率均接近于1，与Zn(Lys)2(LS)2组成更好地吻合。对于样品2A和2C，Lys/Zn和LS/Zn比率也更接近于Zn(Lys)2(LS)2的理论组成，尽管在样品2A中存在一些过量的锌。类似地，样品2B相对于赖氨酸和LS显示出过量的锌，从而导致显著较低的Lys/Zn和LS/Zn比率。这表明在此pH下可能还会形成某种形式的Zn(OH)2并存在于沉淀物中。不能基于元素分析排除样品2B的其他组成例如Zn(Lys)(LS)(OH)，但FTIR/拉曼数据不支持该组成，在其中，所有三个样品显示出相似的光谱特征，表明局部结构相似。
通过XPS进一步确定样品2A、2B和2C的组成，这如实施例1中所述进行。表6中示出了对每个样品检测到的元素及其相应的原子百分数。表6中还示出了脂族(CH2)和羧酸根C(COO-)官能团的百分数。既检测到了带电化学状态的N，也检测到了不带电化学状态的N，表6中示出了两者的百分数。如表7中所示，还根据组成数据计算了原子比率以确定检测到的元素的化学计量并将其与Zn(Lys)2(LS)2的理论值进行比较。
表6.由XPS确定的样品2A、2B和2C的原子百分数组成。
Figure BDA0003017979420000201
表7.由XPS确定的样品2A、2B和2C的原子比率。
Figure BDA0003017979420000202
所有三个样品的组成均与Zn(Lys)2(LS)2的理论组成相似。C、O、N和S以及相应的C和N官能的存在清楚地反映了样品中Lys和LS的存在。还在所有三个样品中观察到Zn。然而，样品2B的Zn浓度略高于Zn(Lys)2(LS)2的理论值。如表7中所示，每个样品的有机组分的各种原子比率均与Zn(Lys)2(LS)2的理论值很好地吻合。结果表明，Lys与LS的化学计量关系为1∶1，跟预测的一样。对于样品2A和2C，N/Zn和S/Zn比率与Zn(Lys)2(LS)2的理论值非常吻合并反映了2∶1的Lys或LS对Zn的化学计量关系。对于样品2B，N/Zn和S/Zn比率小于理论值，表明Zn相对于Lys和LS过量。N/Zn和S/Zn比率均低的事实可能表明该样品中存在少量的ZnO或Zn(OH)2杂质。总体而言，XPS数据与元素分析结果一致并表明所有三个沉淀物均由Zn(Lys)2(LS)2组成，只有样品2B含有一些Zn杂质。
还使用XPS峰位置数据来确定样品中元素的化学键合环境。表8中示出了三个样品的XPS N、S和Zn峰数据以及Lys和SLS的相应数据。对于所有三个样品，N以不带电(N)和带正电(N+)的化学状态存在。样品2A、2B和2C的N和N+峰位置与固体赖氨酸的那些不同，表明了不同的N化学键合环境。在固体赖氨酸中，α-C胺带正电，而尾胺不带电(Williams et al.(2015)，Angew.Chem.Int.Ed.，54(13)，3973-7)。在Zn(Lys)2(LS)2中，α-C胺与Zn配位且不带电，但尾胺带正电并推测与LS配位。Lys与Zn(Lys)2(LS)2之间键合的这些差异解释了这两种材料之间N峰位置的差异。另外，三个样品的S峰位置与SLS的略有不同。这表明LS在样品中的键合也可能与SLS中不同并可能反映硫酸盐与带正电的Lys尾胺的键合。因此，三个样品的N和S XPS峰位置数据与新的化学键合排列的形成一致并支持Zn(Lys)2(LS)2络合物的形成。另外，所有三个样品的Zn峰位置均相似，表明每个沉淀物的Zn主要处于相同的化学环境中。光谱中看不到次级Zn物种。
表8.样品2A、2B和2C的XPS N、S和Zn峰位置。
Figure BDA0003017979420000211
为了进一步了解Zn-Lys-LS络合物的结构，在甲醇中对样品2A、2B和2C应用了1HNMR波谱法。如实施例1中所述进行1H NMR波谱法。因为这些样品未完全溶解在甲醇中，故对上清液采样并通过NMR分析。如图7中所示。三个样品的1H NMR波谱在甲醇中相同，未检测到结构差异。样品2A、2B和2C中对应于LS的化学位移未显示明显变化，这表明LS与Zn之间的相互作用弱，如果存在的话。相反，三个样品中对应于赖氨酸的1H化学位移显示出可检测的变化。特别地，络合物中α质子峰显示出显著的谱线展宽并从3.55ppm移位至3.8ppm，这可能是由于锌结合。事实上，已在水中的Zn-赖氨酸络合物(ZLC)中观察到这样的谱线展宽。此外，基于图7中示出的1H NMR波谱中的峰积分，可得出结论，样品2A、2B和2C中LS与赖氨酸之间的摩尔比为1∶1。
还进行了13C NMR波谱法来分析这些样品中的分子相互作用。13CNMR波谱在BrukerAvance III HD光谱仪(Bruker-Biospin(美国马萨诸塞州比尔里卡)上采集，使用在75.4MHz下工作的5mm BBI探针在25℃下进行。与1H NMR数据一致，样品2A中174ppm处赖氨酸的羰基碳由于交换效应而显著展宽，从而支持赖氨酸与锌相互作用。该结果与该络合物中赖氨酸的α质子已交换展宽的1H NMR发现相吻合。然而，样品2A中对应于LS和赖氨酸的化学位移在13C NMR波谱中没有显示出显著的变化。化学位移差异可能受13C NMR波谱法中样品在甲醇中的溶解度限制。
为了进一步研究Zn(Lys)2(LS)2络合物结构，对样品2A、2B和2C进行了LC-MS分析。LC-MS分析如实施例1中所述进行。图8和9示出了样品2A、2B和2C在甲醇中在正和负检测模式下的质谱数据。因为这些络合物不完全溶于甲醇，故在所有情况下均测量上清液。正检测模式下的MS揭示了若干锌物种，包括(Zn(Lys)2)2+(355Da)、(Zn(Lys)LS)+(475Da)、(Zn(Lys)2LS)+(621Da)和Zn(Lys)2(LS)2(887Da)。此结果与元素分析和光谱数据一致。发现所有三个样品的光谱相似，不同的是样品2A不显示为(Zn(Lys)2)2+络合物，这可能是由于其强度低，因为样品2A在三个样品中表现出最低的MS信号。由于LS链分布(C12至C18)，所有含LS的物种均呈现为由28道尔顿分开的一簇峰。最后，正如预期的那样，负检测模式下的MS识别到了游离LS(图9)。300Da附近具有28道尔顿质量差异的四个峰对应于游离的LS并表明[(CH2)2]从C12至C18变化的LS分布。
电位滴定是测定金属-配体结合常数最常用的技术之一(Martell et al.(1992)，Determination and Use of Stability Constants，2nd ed.Wiley.New York)。该技术基于pH滴定过程中氢离子浓度对给定溶液中的质子化状态及配体和金属的结合常数敏感的原理。通过进行适当的滴定实验并应用曲线拟合技术，可以计算出金属-配体稳定常数。进行了一系列滴定实验来测定与锌/赖氨酸/SLS体系相关的结合常数。使用带有pH电极的Metrohm Titrando902自动滴定装置进行滴定实验。在50：50的甘油：去离子水混合物中现制备0.25M KOH的溶液。分别地，在50∶50的甘油：去离子水混合物中制备含有Zn(NO3)26H2O、SLS、KNO3和赖氨酸-HCl的溶液。所有溶液均以100mM KNO3和5mM Zn的浓度制备。调节赖氨酸-HCl和SLS的浓度以实现Zn∶赖氨酸∶SLS的各种摩尔比。在进行滴定实验之前，使用HNO3将每个溶液调节至pH＝1.0。在带夹套的容器中进行滴定，温度保持在25℃。在快速搅拌下，以0.5mL/min的加料速率向每个测试溶液中加入0.25M的KOH，直至达到12的最终pH。每隔10s记录一次溶液pH。每次滴定收集250个数据点。使用SUPERQUAD分析滴定曲线以拟合稳定常数。通过引入式为Zn(HLys)2(LS)2的物种获得对实验数据的最佳拟合(图10a-10c)。其中赖氨酸侧链氨基基团在所研究的pH条件下质子化的Zn(HLys)2(LS)2与上述Zn(Lys)2(LS)2相同。表9中示出了通过电位滴定对Zn、赖氨酸、SLS体系测得的稳定常数。
表9：通过电位滴定对Zn、赖氨酸、SLS体系测得的稳定常数。
Figure BDA0003017979420000231
测得Zn(HLys)2(LS)2的稳定常数为log(B)＝32.86。Zn(HLys)2与两当量SLS的反应的逐级稳定常数为log(K)＝4.53。该络合物相对较大的稳定常数表明形成是高度优选的。对含有0.1M Zn、0.2M赖氨酸、pH＝8、I＝0.1M并具有不同浓度的SLS的***进行的物种形成计算(图10d)表明，SLS与Zn(HLys)2几乎定量反应形成Zn(HLys)2(LS)2。
进行密度泛函理论(DFT)计算以检查其中LS与锌直接结合的Zn-Lys-LS络合物的形成是否在能量上有利。如实施例1中所述进行DFT计算。
结果示于下面。
Figure BDA0003017979420000232
Figure BDA0003017979420000241
计算数据证实，上述每个反应都是不利的。LS-体积庞大，会导致大的空间位阻和低的配位数。在具有两个LS配体的实例中，第二个LS离子经由氢键与一个赖氨酸配体上的NH2基团相互作用。在输入结构中，LS-直接与Zn配位，但由于空间位阻效应而在优化过程中发生位移，因此比6-配位络合物更倾向于5-配位。在所有四个产物中，LS-均充当单齿配体而不形成螯合环。
实施例3-抗菌试验
锌的螯合可能改变其作为抗菌剂的功效。为了确定锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的抗菌活性，进行实验以测定在用Zn(NO3)2、ZLC、Zn(Lys)2(LS)2(实施例2中制备，样品2C)、[Zn(Arg)2]2+、Zn(Arg)2(LS)2(实施例1中制备，样品1B)和SLS处理后对变形链球菌的代谢抑制。变形链球菌是口腔中普遍存在的细菌之一。用已知浓度的锌盐处理变形链球菌在135mM KCl中的浓缩悬浮液以获得2.5ppm的最终锌浓度。在SLS情况下，添加等摩尔量的SLS以匹配Zn(Lys)2(LS)2样品中LS的浓度。使用配备有0.01M KOH溶液的自动滴定仪(MethromTitrando902)，将细菌悬浮液平衡至pH＝7。平衡后，向溶液中加入葡萄糖。自动滴定仪通过精确添加KOH溶液将pH保持在7。让实验进行30分钟并以10秒的间隔记录所加碱的体积。30分钟后，获得碱的添加随时间的生长曲线。将该曲线下的面积与仅含细菌的对照样品的曲线下面积进行比较并用来计算降低％值。从与测试样品相同的细菌悬浮液分析对照样品并在彼此的3小时内分析两个样品。为了包括进来自变形链球菌的给定悬浮液的数据，对照样品必须在30分钟的时间段内消耗至少5mL的碱溶液。表10中示出了每个样品的降低％。
表10：在用各种化合物处理后变形链球菌代谢活性的降低。
Figure BDA0003017979420000242
Figure BDA0003017979420000251
抗菌试验结果显示，尽管溶解度低，但与ZLC相比，Zn(Lys)2(LS)2表现出更好的抗菌性能。类似地，与[Zn(Arg)2]2+相比，Zn(Arg)2(LS)2显示出定向改善的抗菌性能。
虽然已结合具体的实例(包括实施本公开的当前优选模式)描述了本公开，但本领域技术人员应理解，上文所述***和技术存在许多变型和置换。应了解，可以利用其他实施方案并且可以在不脱离本公开的范围的情况下作出结构修改和功能修改。因此，本公开的范围应广义地理解为如附随的权利要求书中所陈述。

Claims (19)

1.一种锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物。
2.根据权利要求1所述的络合物，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐具有化学结构[Zn(氨基酸)2](LS)2。
3.根据权利要求1或2所述的络合物，其中所述络合物呈粉末形式。
4.根据前述权利要求中任一项所述的络合物，其中所述络合物是水不溶性的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的络合物，其中所述氨基酸为碱性氨基酸。
6.根据权利要求5所述的络合物，其中所述碱性氨基酸为精氨酸或赖氨酸。
7.根据权利要求6所述的络合物，其中所述碱性氨基酸为精氨酸并且所述络合物具有化学结构[Zn(Arg)2](LS)2。
8.根据权利要求6所述的络合物，其中所述碱性氨基酸为赖氨酸并且所述络合物具有化学结构[Zn(Lys)2](LS)2。
9.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物作为预制的络合物添加到所述组合物中。
10.根据权利要求9所述的口腔护理组合物，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物以所述组合物的0.1重量％至10重量％的量存在。
11.根据权利要求9或10所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为洁齿剂。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含氟化物离子源。
13.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的方法，所述方法包括在水溶液中合并月桂基硫酸钠与锌-氨基酸络合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物为锌-碱性氨基酸-月桂基硫酸盐络合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述锌-氨基酸络合物为[Zn(Lys)2Cl]+Cl-(ZLC)或[Zn(Arg)2Cl]+Cl-。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述锌-氨基酸络合物通过在水溶液中合并可溶性锌盐与碱性氨基酸例如精氨酸或赖氨酸来制备。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述方法还包括过滤和干燥所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物的步骤。
18.呈粉末形式的锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物用于制造口腔护理组合物的用途，所述口腔护理组合物用于减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和牙洞形成以及减轻牙本质超敏反应。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述锌-氨基酸-月桂基硫酸盐络合物为锌-碱性氨基酸-月桂基硫酸盐络合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5104644A (en) * 1990-02-07 1992-04-14 7-L Corporation Mouthrinse composition
IT1400707B1 (it) * 2010-06-25 2013-06-28 Farmaceutici Dott Ciccarelli S P A Uso di composti antibatterici per l'igiene del cavo orale
KR20150094651A (ko) 2012-12-19 2015-08-19 콜게이트-파아므올리브캄파니 아연-아미노산 착체를 포함하는 경구 겔
WO2014098813A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Colgate-Palmolive Company Zinc amino acid/trimethylglycine halide
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MY182744A (en) * 2015-07-01 2021-02-04 Colgate Palmolive Co Oral care compositions and methods of use
US20170157013A1 (en) 2015-12-07 2017-06-08 Colgate-Palmolive Company Metal Amino Acid Complexes for Bacterial Aggregation

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