CN108289804B - 用于细菌聚集的金属氨基酸络合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了使用包含金属‑氨基酸络合物的口腔护理组合物促进口腔细菌的聚集和/或免疫清除的方法。

Description

用于细菌聚集的金属氨基酸络合物
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2015年12月7日提交的美国专利申请序列号14/960,960的优先权，所述美国专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景技术
金属离子与氨基酸之间的络合物是已知的。其中一些，尤其是二价金属离子和碱性氨基酸之间的络合物，已在口腔护理领域中因其治疗牙本质过敏症的能力而看到用途。已发现某些络合物如卤化双(赖氨酸)-锌、卤化双(精氨酸)-锌和卤化(三甲基甘氨酸)锌形成稳定、均匀的水溶液，所述水溶液在某些条件下可使氢氧化锌、氧化锌和其它锌物种沉淀。这种不溶性盐的沉淀使得包含这些络合物的口腔护理组合物能够有效地堵塞传递过敏症感觉的牙齿的牙本质小管。
二价金属离子，尤其是锌、亚锡和铜的盐一般被称为抗菌剂。尤其是锌盐和亚锡盐已因其抗斑块、抗牙垢和抗恶臭效应而用于口腔护理组合物，所述效应起于连接的锌离子与口腔表面相互作用的增强的生物利用度。过去使用的锌络合物的例子包括氧化锌、柠檬酸锌和氯化锌。这些盐的功效和耐受性由于感觉到的涩味、美容外观和这些制剂中成分之间的相互作用而变化。
在人(或其它动物)体内细菌的聚集是免疫***用于促进有害细菌清除的重要信号。尽管各个细菌细胞对于免疫***难以检测和清除，但更大的聚集体被有效得多地靶向用于去除且清除。事实上，抗体通过其运作的一个重要机制是通过引起细菌聚集，因此标记它们用于通过经过吞噬性免疫细胞的摄取。天然和合成的各种分子已描述为促进细菌聚集，并且因此可在人体中发挥有益的抗菌效应。
游离金属离子包括锌离子已证实促进细菌聚集，但这被认为反映了对生物膜的非特异性作用。事实上，这种效应还对于一些真核细胞得到证实。
虽然现有技术公开了各种金属氨基酸络合物在口腔组合物中的用途以及各种金属离子用于细菌聚集的用途，但仍需要提供选择性细菌聚集的另外的组合物和方法，所述选择性细菌聚集可在口腔护理组合物中具有益处。
发明内容
目前已发现某些二价金属离子可与氨基酸形成高度可溶性络合物，并且这些络合物可有效且选择性地促进细菌的聚集。优选的络合物在锌(II)离子或铜(II)离子与氨基酸，尤其是碱性氨基酸(例如赖氨酸或精氨酸)之间形成。
在一些实施例中，包含锌和氨基酸以及任选的阴离子和/或氧的络合物形成可溶性阳离子部分，其依次又可与卤化物或其它阴离子形成盐。与具有不溶性锌盐的制剂相比，在促进改善的细菌聚集的同时，包含锌-氨基酸络合物的制剂并未显示出与使用可溶性锌盐的常规锌基口腔护理产品相关的差味道和口感、弱氟化物递送以及弱起泡和清洁。
在一个特定实施例中，锌-氨基酸络合物是锌-赖氨酸-HCl络合物，例如指定为ZLC的络合物，其可由氧化锌和盐酸赖氨酸的混合物形成。ZLC具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-，并且可存在于阳离子型阳离子([Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液中，或者可为固体盐例如晶体，任选以一水合物或二水合物的形式。这种ZLC络合物已在WO 2014/098822、WO 2014/098824、WO 2014/098825和WO 2014/098826中公开，所述专利各自的内容在此以引用的方式整体并入。
本公开内容因此提供了口腔护理组合物，例如漱口水、口腔凝胶或洁牙剂组合物，其包含用于促进口腔细菌聚集的金属-氨基酸络合物，例如锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC。组合物还可任选地包含氟化物源和/或另外的磷酸盐源。所述组合物可配制在合适的口腔护理制剂中，例如常规洁牙剂、口腔凝胶或漱口水基质，例如包含一种或多种磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味料和/或着色剂。
本公开内容还提供了使用包含金属-氨基酸络合物例如锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物(ZLC)的口腔护理组合物以促进口腔细菌的免疫清除的方法。这可导致对口腔卫生和口腔健康的多重有利作用，包括减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和斑块、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋齿的形成。该方法包括将本公开内容的组合物施加于牙齿。
本发明的其它适用领域从下文提供的详细说明中将变得显而易见。应了解，详细说明和特定实例虽然指示本发明的优选实施例，但旨在仅用于说明的目的而无意限制本发明的范围。
具体实施方式
以下对优选实施例的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。
在第一个实施例中，本公开内容提供了促进口腔细菌的聚集和/或免疫清除的方法(方法1)，所述方法包括向个人的口腔施用包含金属-氨基酸络合物的口腔护理组合物(组合物1)。在一些实施例中，方法1有效治疗口腔疾病、病症和状况，例如牙龈炎、牙周炎、口臭、牙洞形成、牙釉质侵蚀和口腔感染(例如口腔念珠菌病)，或破坏牙菌斑和细菌生物膜形成。
在第二个实施例中，本公开内容提供了治疗口腔疾病、病症或状况的方法(方法2)，所述方法包括向有此需要的患者施用包含金属-氨基酸络合物的口腔护理组合物(组合物1)，以促进口腔细菌的聚集和/或免疫清除。在具体实施例中，所述患者患有口腔疾病、病症或状况，例如牙龈炎、牙周炎、口臭、牙洞形成、牙釉质侵蚀和/或口腔感染(例如口腔念珠菌病)。
在特定实施例中，方法1或方法2包括口腔护理组合物的施用，其中所述口腔护理组合物是：
1.1.组合物1，其中金属-氨基酸络合物包含二价金属离子(例如锌(II)或铜(II))。
1.2.组合物1或1.1，其中金属-氨基酸络合物包含锌(II)离子。
1.3.组合物1或1.1，其中金属-氨基酸络合物包含铜(II)离子。
1.4.组合物1或1.1-1.3，其中氨基酸是以L-或D-形式的天然氨基酸、或者以L-或D-形式的经修饰的氨基酸(例如N-烷基化氨基酸，例如单-、二-或三-N-烷基化的氨基酸)。
1.5.组合物1或1.1-1.4，其中氨基酸选自赖氨酸、甘氨酸、四甲基甘氨酸(TMG)和精氨酸，以游离或经口可接受的酸加成盐形式，例如盐酸盐形式。
1.6.组合物1或1.1-1.5，其中氨基酸是以游离或经口可接受的盐形式的碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸。
1.7.前述组合物中的任一种，还包含与金属离子和氨基酸离子结合的卤化物(例如氯化物、溴化物或氟化物)。
1.8.前述组合物中的任一种，其中金属离子∶氨基酸的摩尔比为3∶1至1∶5，例如约1∶2，并且金属离子∶卤化物的摩尔比为3∶1至1∶3，例如约1∶2。
1.9.前述组合物中的任一种，其中金属离子-氨基酸络合物整体或部分地在施加组合物后原位形成。
1.10.前述组合物中的任一种，其中金属离子-氨基酸络合物整体或部分地在配制组合物后原位形成。
1.11.前述组合物中的任一种，其中氨基酸是赖氨酸。
1.12.前述组合物中的任一种，其中金属离子-氨基酸络合物是锌-赖氨酸络合物。
1.13.前述组合物中的任一种，其中金属离子(例如锌)以按组合物的重量计0.05至10％，任选按组合物的重量计至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3、或至少4直到10％，例如按重量计约1-3％，例如约2-2.7％的量存在。
1.14.前述组合物中的任一种，其中氨基酸以按组合物的重量计0.05至30％，任选按重量计至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少10、至少15、至少20直到30％，例如按重量计约1-10％的量存在。
1.15.前述组合物中的任一种，其中锌/氨基酸的摩尔比为2∶1至1∶4，任选为1∶1至1∶4、1∶2至1∶4、1∶3至1∶4、2∶1至1∶3、2∶1至1∶2、或2∶1至1∶1，例如约1∶2或1∶3
1.16.前述组合物中的任一种，包含与锌和氨基酸离子结合的卤化物，其中卤化物选自氟、氯、溴及其混合物。
1.17.前述组合物中的任一种，其中锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物(例如(ZnLys2 Cl)+Cl-或(ZnLys3)2+Cl2)或锌精氨酸氯化物络合物。
1.18.前述组合物中的任何一种，其中锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物，例如ZLC，例如具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，或在阳离子型阳离子(例如[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液中，或以固体盐形式，例如晶体形式，任选以单水合物或二水合物形式。
1.19.以牙膏、凝胶、漱口水、粉末、乳膏、条(例如薄膜)或口香糖形式的前述组合物中的任一种。
1.20.在经口可接受的基质，例如漱口水、凝胶或洁牙剂基质中的前述组合物中的任一种。
1.21.以洁牙剂形式的前述组合物中的任一种，例如其中金属-氨基酸络合物(例如锌-赖氨酸、锌-精氨酸或铜-赖氨酸络合物)以有效量存在于洁牙剂基质中，例如其量为按重量计0.5-4％的金属(例如锌)，例如按重量计约1-3％的金属(例如锌)。
1.22.以洁牙剂形式的前述组合物中的任一种，其中洁牙剂基质包含磨料，例如二氧化硅磨料的有效量，例如10-30％，例如约20％。
1.23.以漱口水形式的前述组合物中的任一种，例如其中金属-氨基酸络合物(例如锌-赖氨酸、锌-精氨酸或铜-赖氨酸络合物)以有效量存在，例如其量为按组合物的重量计0.1至2％，或按组合物的重量计0.5至1.5％、或1-1.3％，或者其中金属-氨基酸络合物以提供按组合物的重量计0.01-0.5％的锌，例如按组合物的重量计0.01-0.25％或0.014-0.14％的锌的量存在。
1.24.前述组合物中的任一种，还包含有效量的氟离子源，例如提供50至3000ppm的氟化物。
1.25.前述组合物中的任一种，还包含有效量的氟化物，例如，其中所述氟化物是选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氟化氢)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合的盐。
1.26.前述组合物中的任一种，包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自碱金属二碱式磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钙、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中两种或更多种中任一种的混合物，例如其量为按组合物的重量计1-20％，例如2-8％，例如约5％。
1.27.前述组合物中的任一种，包含缓冲剂例如磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，例如磷酸钠缓冲液(例如磷酸二氢钠、磷酸二钠和/或磷酸)。
1.28.前述组合物中的任一种，包含例如选自甘油、山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇及其混合物的保湿剂，例如包含至少20％，例如20-40％，例如25-35％的甘油。
1.29.前述组合物中的任一种，包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂及其混合物，例如包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基***硫酸钠及其混合物的表面活性剂，例如其量为按重量计约0.3％至约4.5％，例如1-2％月桂基硫酸钠(SLS)；和/或两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱，例如其量为按重量计约0.1％至约4.5％，例如0.5-2％椰油酰胺丙基甜菜碱。
1.30.前述组合物中的任一种，还包含粘度调节量的一种或多种多糖胶质，例如黄原胶或角叉菜胶、二氧化硅增稠剂及其组合。
1.31.前述组合物中的任一种，包含口香糖条或片段。
1.32.前述组合物中的任一种，还包含调味料、香料和/或着色剂。
1.33.前述组合物中的任一种，包含有效量的一种或多种抗菌剂，例如包含选自下述的抗菌剂：卤化二苯醚(例如三氯生)、草药提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、厚朴酚、和厚朴酚、百里香酚、薄荷脑、桉油精、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、牙刷树(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍类防腐剂(例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如西吡氯铵(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如锌盐，例如柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单肽酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛波醇和其它哌啶基衍生物、nicin制剂、亚氯酸盐；以及前述中任一种的混合物；例如包含三氯生或十六烷基氯化吡啶或厚朴酚或和厚朴酚。
1.34.前述组合物中的任一种，还包含增白剂，例如选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。
1.35.前述组合物中的任一种，还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、碳酸钠过氧化物、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；
1.36.前述组合物中的任一种，还包含干扰或防止细菌粘附的试剂，例如，solbrol或脱乙酰几丁质。
1.37.前述组合物中的任一种，还包含选自以下的钙和磷酸盐源：(i)钙-玻璃复合物，例如磷硅酸钠钙，和(ii)钙-蛋白质复合物，例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙
1.38.前述组合物中的任一种，还包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合。
1.39.前述组合物中的任一种，还包含其量有效降低牙本质敏感性的生理学或经口可接受的钾盐，例如硝酸钾或氯化钾。
1.40.前述组合物中的任一种，还包含阴离子聚合物，例如合成的阴离子聚合物聚羧酸盐，例如其中阴离子聚合物选自马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，例如其中阴离子聚合物是平均分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000，例如约300,000至约800,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物，例如其中阴离子聚合物为组合物重量的约1-5％，例如约2％。
1.41.前述组合物中的任一种，还包含非离子聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如线性或交联PVP。
1.42.前述组合物中的任一种，还包含口气清新剂、香料或调味料。
1.43.前述组合物中的任一种，其中组合物的pH为近似中性，例如pH 6至pH 8，例如约pH 7。
1.44.以漱口水形式的前述组合物中的任一种，其中氨基酸是赖氨酸，并且锌和赖氨酸形成具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌-赖氨酸-氯化物络合物，其量为提供按重量计0.5-2％，例如约1％的锌，该组合物还包含例如其量为10-25％，例如约15-20％的保湿剂，例如山梨糖醇、丙二醇及其混合物，例如其量为0.1-1％的非保湿剂-离子表面活性剂，例如泊洛沙姆，以及甜味剂、调味料和水，例如漱口水包含
Figure GDA0003273262250000081
1.45.以口腔凝胶形式的前述组合物中的任一种，其中氨基酸是赖氨酸，并且锌和赖氨酸形成具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌-赖氨酸-氯化物络合物，其量为提供按重量计0.1-2％，例如约0.5％的锌，并且还包含例如其量为45-65％，例如约50-60％的保湿剂，例如山梨糖醇、丙二醇及其混合物，例如其量为0.1-2％的增稠剂，例如纤维素衍生物，例如选自羧甲基纤维素(CMC)、三甲基纤维素(TMC)及其混合物，甜味剂和/或调味料以及水，例如口腔凝胶包含
Figure GDA0003273262250000091
在一些实施例中，通过本文公开的用途和方法聚集的口腔细菌包括粘液放线菌(A.viscous)、干酪乳杆菌(L.casei)、口腔链球菌(S.oralis)、小韦荣氏球菌(V.parvula)和具核梭杆菌(F.nucleatum)中的一种或多种。在一些实施例中，本文公开的用途和方法有效聚集革兰氏阴性口腔细菌。在一些实施例中，施用根据方法1或方法2的组合物的患者已证实在其口腔中存在粘液放线菌、干酪乳杆菌、口腔链球菌、小韦荣氏球菌和具核梭杆菌中的一种或多种。在一些实施例中，施用根据方法1或方法2的组合物的患者已诊断有口腔细菌疾病或病症，例如由粘液放线菌、干酪乳杆菌、口腔链球菌、小韦荣氏球菌和具核梭杆菌中的一种或多种引起的口腔细菌感染。在一些实施例中，施用根据方法1或2的组合物的患者患有状况或从使其倾向于口腔细菌感染(例如牙周炎、牙龈炎、口腔外科手术、拔牙、根管治疗)的治疗中恢复，所述口腔细菌感染例如通过革兰氏阴性菌的感染，或者通过粘液放线菌、干酪乳杆菌、口腔链球菌、小韦荣氏球菌和具核梭杆菌中的一种或多种的感染。
在一些实施例中，方法1或2还提供了减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和斑块、减少牙龈炎、抑制龋齿和牙洞形成以及减少牙本质过敏的有效性。在一个方面，方法1或2与牙齿刷洗方案结合使用，使得刷洗从口腔结构(例如，牙齿和牙龈)中逐出口腔细菌，并且由此本方法帮助聚集和清除这些逐出和自由浮动的细菌。在一些实施例中，该方法允许在口腔细菌可重新粘附到口腔中的固体结构之前，从口腔表面暂时释放的口腔细菌(例如，牙齿的细菌生物膜)的聚集和破坏。
在一些实施例中，本公开内容提供了根据方法1或2的方法，其对于下述中的一种或多种是有效的：(i)减少牙齿的超敏反应，(ii)减少斑块积聚，(iii)减少或抑制脱矿物质并且促进牙齿的再矿物质化，(iv)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中的溃疡或切口的愈合，(vii)减少产酸细菌的水平，(viii)增加非致龋和/或非斑块形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修复或抑制牙釉质的龋前侵蚀，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)检测的，(xi)治疗、缓解或减少口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)增白牙齿；(xv)减少牙垢积聚，(xvi)清新呼吸和/或治疗或预防口臭，和/或(xvii)促进全身健康包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织的全身感染的可能性，所述方法包括向有需要的个人的口腔施加如上所述的组合物1等中的任一种，例如每天一次或多次。本公开内容还提供了用于这些方法中的任一种中的组合物1等。
本公开内容还提供了包含金属-氨基酸络合物的口腔护理组合物(例如组合物1等)促进口腔细菌聚集和/或促进口腔细菌的免疫清除的用途(用途1)。在一些实施例中，组合物1等促进口腔细菌的聚集和/或免疫清除的用途有效治疗口腔疾病、病症或状况(例如牙龈炎、牙周炎、口臭、牙洞形成、牙釉质侵蚀或口腔感染)或破坏斑块和细菌生物膜的形成。在具体实施例中，所述用途有效减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌生成的生物膜和斑块、减少牙龈炎、抑制蛀牙和牙洞形成、和/或减少牙本质超敏反应。在一些实施例中，所述用途对有此需要的患者执行，例如证实在其口腔中具有粘液放线菌、干酪乳杆菌、口腔链球菌、小韦荣氏球菌和具核梭杆菌中的一种或多种的存在的患者，或者诊断有口腔细菌疾病或病症，例如由粘液放线菌、干酪乳杆菌、口腔链球菌、小韦荣氏球菌和具核梭杆菌中的一种或多种引起的口腔细菌感染的患者。
在特定实施例中，用途1包括使用根据组合物1或1.1-1.45的口腔护理组合物中的任一种的用途。在特定实施例中，用途1还包括：
1.1用途1，其中金属-氨基酸络合物是锌(II)-氨基酸络合物或铜(II)-氨基酸络合物。
1.2用途1或1.1，其中氨基酸是碱性氨基酸。
1.3任何前述用途，其中氨基酸选自赖氨酸、甘氨酸、三甲基甘氨酸和精氨酸。
1.4任何前述用途，其中金属-氨基酸络合物还包含卤化物，例如氯化物。
1.5任何前述用途，其中络合物是锌-赖氨酸-氯化物络合物或锌-精氨酸氯化物络合物。
1.6任何前述用途，其中络合物是具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，或在阳离子型阳离子(例如[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液中，或以固体盐形式，任选以单水合物或二水合物形式。
1.7任何前述用途，其中锌的量为按重量计0.05-4％。
1.8任何前述用途，其中组合物为牙膏、凝胶、漱口水、粉末、乳膏、条或口香糖形式。
1.9任何前述用途，其中组合物为漱口水的形式。
1.10任何前述用途，其中所述用途是有效治疗口腔疾病、病症或状况(例如牙龈炎、牙周炎、口臭、牙洞形成、牙釉质侵蚀或口腔感染)或破坏斑块和细菌生物膜的形成。
本公开内容中使用的口腔护理组合物可为任何口腔护理制剂的形式，包括牙膏、凝胶、漱口水、粉末、乳膏、条、口香糖或本领域已知的任何其它形式。在一些实施例中，本公开内容中使用的口腔护理组合物是漱口水。
在另一个方面，本公开内容提供了金属-氨基酸络合物例如锌-氨基酸络合物或铜-氨基酸络合物在制造用于方法1或方法2的口腔护理组合物中的用途，例如用于促进口腔细菌的聚集和/或促进口腔细菌的免疫清除。如本文其它地方所述，这种用途对于治疗和/或预防由所述口腔细菌引起的口腔疾病或病症可能是有益的。这样的金属-氨基酸络合物包括本文自始至终描述的那些，例如锌-氨基酸络合物、锌-氨基酸-卤化物络合物、锌-赖氨酸-卤化物络合物、锌-精氨酸卤化物络合物、锌-赖氨酸-氯化物络合物和锌-精氨酸-氯化物络合物。在特定实施例中，这样的络合物是在本文中称为ZLC的锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，或在阳离子(例如[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液中，或者以固体盐形式，例如晶体形式，任选以一水合物或二水合物形式。因此，例如，本公开内容提供了ZLC，例如具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物在制造用于方法1或方法2的口腔护理组合物中的用途，例如用于促进口腔细菌的聚集和/或促进口腔细菌的免疫清除。
在另一个方面，本公开内容还提供了用于使用的金属-氨基酸络合物例如锌-氨基酸络合物或铜-氨基酸络合物的用途。如本文其它地方所述，这种用途对于治疗和/或预防由所述口腔细菌引起的口腔疾病或病症可能是有益的。根据方法1或方法2，本公开内容还提供了金属-氨基酸络合物，例如锌-氨基酸络合物用于促进口腔细菌聚集和/或促进口腔细菌的免疫清除的用途。这样的金属-氨基酸络合物包括本文自始至终描述的那些，例如锌-氨基酸络合物、锌-氨基酸-卤化物络合物、锌-赖氨酸-卤化物络合物、锌-精氨酸卤化物络合物、锌-赖氨酸-氯化物络合物和锌-精氨酸-氯化物络合物。在特定实施例中，这样的络合物是在本文中称为ZLC的锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，或在阳离子型阳离子(例如[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯阴离子的溶液中，或者以固体盐形式，例如晶体形式，任选以一水合物或二水合物形式。因此，例如，根据方法1或方法2，本公开内容提供了ZLC，例如具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物用于促进口腔细菌的聚集和/或促进口腔细菌的免疫清除的用途。
在一些实施例中，本文公开的方法和用途(方法1、方法2和用途1)还可包括施加抗菌剂，以提供抗菌效应的协同增加。这种协同效应可起于金属-氨基酸络合物促进细菌聚集和生物膜破坏的能力，因此增加了抗菌剂接近细菌细胞的能力。本文公开的任何抗菌剂均可用于所述协同效应，包括但不限于季铵化合物(例如十六烷基吡啶鎓氯化物)、卤化二苯醚(例如三氯生)和木兰提取物(例如厚朴酚、和厚朴酚)。
用于本公开内容的口腔护理组合物可包括金属-氨基酸络合物或可包括其前体。例如，当金属-氨基酸络合物是锌-氨基酸-卤化物络合物时，可与水原位反应以形成锌氨基酸卤化物络合物的前体包括：(i)锌和氨基酸氢卤化物，或(ii)氯化锌和氨基酸，或(iii)锌离子源、氨基酸和卤酸，或(iv)(i)、(ii)和/或(iii)的组合。在一个实施例中，锌氨基酸卤化物可通过在室温下在溶液如水中混合前体进行制备。原位形成提供了配制的容易性。可使用前体而不是首先必须形成锌氨基酸卤化物。在另一个实施例中，允许从前体形成锌氨基酸卤化物的水来自在施加后与组合物接触的唾液和/或冲洗水。
可用于本公开内容中使用的口腔护理组合物的金属-氨基酸络合物中的氨基酸的例子包括但不限于常见的天然氨基酸，例如：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在一些实施例中，氨基酸是中性或酸性氨基酸，例如甘氨酸。在一些实施例中，氨基酸是烷基化氨基酸，例如三-N-烷基化氨基酸，例如三甲基甘氨酸。
当络合物由碱性氨基酸形成时，金属-氨基酸络合物例如锌-氨基酸络合物促进口腔细菌聚集的能力是最显著的。“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，以及分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是水溶性的且提供具有约7或更大的pH的水溶液。相应地，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在某些实施例中，氨基酸是赖氨酸。在其它实施例中，氨基酸是精氨酸。
卤化物可为氯、溴或碘，最通常为氯。氨基酸和卤酸(例如HCl、HBr或HI)的酸加成盐在本文中有时称为氨基酸氢卤化物。因此氨基酸氢卤化物的一个例子是盐酸赖氨酸。另一个是盐酸甘氨酸。
在某些实施例中，本公开内容中使用的口腔护理组合物中的锌氨基酸卤化物的量为按组合物的重量计0.05至10％。在某些实施例中，前体例如锌和氨基酸氢卤化物以这样的量存在，使得当组合成锌氨基酸卤化物时，锌氨基酸卤化物以按组合物的重量计0.05至10％的量存在。在这些实施例的任一中，锌氨基酸卤化物的量可出于所需目的而变化，例如洁牙剂或漱口水。在其它实施例中，锌氨基酸卤化物的量为按组合物的重量计至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3、或至少4直到10％。在其它实施例中，氨基酸卤化锌的量为按组合物的重量计小于9、小于8、小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5至0.05％。在其它实施例中，所述量为按组合物的重量计0.05至5％、0.05至4％、0.05至3％、0.05至2％、0.1至5％、0.1至4％、0.1至3％、0.1至2％、0.5至5％、0.5至4％、0.5至3％或0.5至2％。
在某些实施例中，锌以按组合物的重量计0.05至10％的量存在于本公开内容中使用的口腔护理组合物中。在其它实施例中，锌的量为按组合物的重量计至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3或至少4直到10％。在其它实施例中，锌的量为按组合物的重量计小于9、小于8、小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5至0.05％。在其它实施例中，所述量为按组合物的重量计0.05至5％、0.05至4％、0.05至3％、0.05至2％、0.1至5％、0.1至4％、0.1至3％、0.1至2％、0.5至5％、0.5至4％、0.5至3％或0.5至2％。
在某些实施例中，氨基酸氢卤化物以按重量计0.05至30％的量存在于本公开内容中使用的口腔护理组合物中。在其它实施例中，该量为按重量计至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少10、至少15、至少20直到30％。在其它实施例中，该量为按组合物的重量计小于30、小于25、小于20、小于15、小于10、小于5、小于4、小于3、小于2或小于1下至小于0.05％。
当在本公开内容中使用的口腔护理组合物中存在前体材料时，它们优选以近似生产所需的锌氨基酸卤化物需要的摩尔比存在，尽管过量的一种材料或另一种材料在某些制剂中可能是期望的，例如以针对其它制剂组成成分平衡pH，提供另外的抗菌锌，或提供氨基酸缓冲剂。然而，优选地，卤化物的量是有限的，因为限制卤化物的水平略微促进锌和氨基酸之间的相互作用。
在一些实施例中，本公开内容中使用的口腔护理组合物中锌的总量为按组合物的重量计0.05至8％。在其它实施例中，锌的总量为按组合物的重量计至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、或至少1直到8％。在其它实施例中，组合物中锌的总量为按组合物的重量计小于5、小于4、小于3、小于2或小于1至0.05％。
在某些实施例中，本公开内容中使用的口腔护理组合物中锌/氨基酸的摩尔比为至少2∶1。在其它实施例中、摩尔比为至少1∶1、至少1∶2、至少1∶3、至少1∶4、2∶1至1∶4、1∶1至1∶4、1∶2至1∶4、1∶3至1∶4、2∶1至1∶3、2∶1至1∶2、2∶1至1∶1或1∶3。高于1∶4预期锌将完全溶解。
在某些实施例中，本公开内容中使用的口腔护理组合物是无水的。无水为按重量计小于5％的水，任选按重量计小于4、小于3、小于2、小于1、小于0.5、小于0.1下至0％的水。
本公开内容中使用的口腔护理组合物中的载体代表组合物中除锌氨基酸卤化物络合物或其前体外的所有其它材料。然后通过加入包括任何前体的锌氨基酸卤化物的重量，载体量达到100％。
活性剂：本公开内容中使用的口腔护理组合物可包含各种活性剂，所述活性剂用于保护和增强牙釉质和牙齿结构的强度和完整性和/或减少细菌和相关的龋齿和/或牙龈疾病，包括或加上锌-金属-卤化物络合物。本文中使用的活性成分的有效浓度将取决于所使用的特定试剂和递送***。应当理解的是，例如，牙膏将典型地在使用时用水稀释，而口部清洗液典型地不会用水稀释。因此，在牙膏中活性剂的有效浓度将通常为口部清洗液所需的浓度的5-15倍。浓度也将取决于所选择的确切的盐或聚合物。例如，在以盐形式提供活性剂的情况下，抗衡离子将影响盐的重量，以使得如果抗衡离子较重，则将需要以重量计更多的盐来在最终产品中提供相同浓度的活性离子。当存在时，精氨酸可以例如约0.1至约20重量％(表示为游离碱的重量)，例如对于消费者牙膏约1至约10重量％，或者对于专业或处方治疗产品约7至约20重量％的水平存在。当存在时，氟化物可以例如约25至约25,000ppm，例如对于消费者牙膏约750至约2,000ppm，或者对于专业或处方治疗产品约2,000至约25,000ppm的水平存在。抗菌剂的水平可类似地改变，其中牙膏中使用的水平例如比漱口水中使用的高约5至约15倍。例如，三氯生牙膏可含有约0.3重量％的三氯生。
氟离子源：本公开内容中使用的口腔护理组合物还可包括一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化盐。可采用多种产氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产氟离子的物质的实例见于授予Briner等人的美国专利号3,535,421；授予Parran，Jr等人的美国专利号4,885,155和授予Widder等人的美国专利号3,678,154。代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施例中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施例中，本文所述的口腔护理组合物还可含有氟离子源或提供氟的成分，其量足以供应约25ppm至约25,000ppm的氟离子，一般为至少约500ppm，例如约500至约2000ppm，例如约1000至约1600ppm，例如约1450ppm。氟化物的适当含量将取决于特定应用。供一般消费者使用的牙膏将典型地具有约1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可以具有多达约5,000或甚至约25,000ppm的氟化物。氟离子源可以在一个实施例中按组合物的重量计约0.01重量％至约10重量％，或在另一个实施例中约0.03重量％至约5重量％，并且在另一个实施例中约0.1重量％至约1重量％的水平加入本公开内容的组合物中。用于提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将基于盐中的抗衡离子的重量计明显地变化。
磨料：本公开内容中使用的口腔护理组合物，例如，组合物1等可包括二氧化硅磨料，并且可包含另外的磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O，在本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或磨料如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料或其组合。
可用于本文的其它二氧化硅磨料抛光材料以及其它磨料一般具有范围为约0.1至约30微米、约5至约15微米的平均粒度。二氧化硅磨料可来自沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶，例如在授予Pader等人的美国专利号3,538,230和授予Digiulio的美国专利号3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.Davison ChemicalDivision以商标名
Figure GDA0003273262250000161
出售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商标名
Figure GDA0003273262250000162
出售的那些，包括带有标示Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅磨料在授予Wason的美国专利号4,340,583中描述。在某些实施例中，用于制备本文所述的口腔护理组合物的研磨材料包括硅胶和沉淀的无定形二氧化硅，其吸油值小于约100cc/100g二氧化硅且在约45cc/100g至约70cc/100g二氧化硅的范围内。吸油值使用ASTA Rub-OutMethod(擦掉法)D281来测量。在某些实施例中，二氧化硅是具有约3微米至约12微米和约5微米至约10微米的平均粒度的胶态颗粒。特别用于制备本文所述组合物的低吸油二氧化硅磨料由W.R.Grace&Co.，Baltimore，Md.21203的Davison Chemical Division以商品名Sylodent
Figure GDA0003273262250000171
出售。Sylodent 650
Figure GDA0003273262250000172
由具有按重量计29％的水含量、平均直径约7至约10微米和小于约70cc/100g二氧化硅的吸油值的胶体二氧化硅颗粒构成的二氧化硅水凝胶，是可用于本公开内容实践中的低吸油二氧化硅磨料的例子。
发泡剂：本公开内容中使用的口腔护理组合物还可包括增加当刷洗口腔时产生的泡沫量的试剂。增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加由组合物的口腔护理载体组分产生的泡沫的量和泡沫的厚度。聚氧乙烯也通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适合于该组合物的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施例中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施例中约800,000至约1,000，000。
Figure GDA0003273262250000173
是由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商标名。聚氧乙烯可以按口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量计约1％至约90％，在一个实施例中约5％至约50％，并且在另一个实施例中约10％至约20％的量存在。当存在时，口腔护理组合物中发泡剂的量(即单一剂量)为按重量计约0.01至约0.9％、按重量计约0.05至约0.5％，并且在另一个实施例中按重量计约0.1至约0.2％。
表面活性剂：用于本公开内容的口腔护理组合物可含有阴离子表面活性剂，例如：
i.高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，
ii高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，
iii.高级烷基醚硫酸盐，例如，具有式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或K，例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)。
iv.高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)
v.高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(月桂基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。
“高级烷基”意思是例如C6-30烷基。在特定实施例中，阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效的(例如，大于配方的0.01重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，小于10％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定配方和特定表面活性剂。例如，用于漱口水的浓度典型地为用于牙膏的浓度的大约十分之一。在一个实施例中，阴离子表面活性剂以约0.3重量％至约4.5重量％(例如，约1.5重量％)存在于牙膏中。用于本公开内容的口腔护理组合物可任选含有表面活性剂的混合物，例如包含阴离子表面活性剂和可为阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂。通常，表面活性剂是在宽的pH范围内合理稳定的那些表面活性剂。表面活性剂更全面地例如在授予A gricola等人的美国专利号3,959,458；授予Haefele的美国专利号3,937,807；以及授予Gieske的美国专利号4,051,234中更全面地描述。在某些实施例中，适用于本文中的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有约10至约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐以及具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基单甘油酯磺酸钠为这一类型的阴离子表面活性剂的实例。在一个特定实施例中，本文描述的组合物，例如组合物1等包含月桂基硫酸钠。
表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计约0.1％至约5.0％，在另一个实施例中约0.3％至约3.0％，并且在另一个实施例中约0.5％至约2.0％存在于本文所述的组合物中。
牙垢控制剂：在各种实施例中，本公开内容中使用的口腔护理组合物可包含防牙垢剂(牙垢控制剂)。合适的抗牙结石剂非限制地包括磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二磷酸盐。该组合物因此可包含磷酸盐。在特定实施例中，这些盐是碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文使用的，“磷酸盐”包括经口可接受的单磷酸盐和多磷酸盐，例如P1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐如一元磷酸盐、二元磷酸盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，选定的磷酸盐选自碱金属二元磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中的任何两种或更多种的混合物。在一个特定实施例中，例如组合物包含焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)的混合物，例如，以约3-4％的磷酸氢二钠和约0.2-1％的每种焦磷酸盐的量。在另一个实施例中，组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na5P3O10)的混合物，例如以约1-2％TSPP和约7％至约10％STPP的比例。此类磷酸盐以能够有效地减少牙釉质的侵蚀，以便有助于清洁牙齿，和/或减少牙垢积聚于牙齿上的量提供，例如以组合物的重量计，其量为2-20％，例如大约5-15％。
聚合物：本公开内容中使用的口腔护理组合物还可包括另外的聚合物，以调节制剂的粘度或增强其它成分的溶解度。此类另外的聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。
在水性介质中形成聚合物结构或凝胶的二氧化硅增稠剂可存在于本公开内容中使用的口腔护理组合物中。注意到这些二氧化硅增稠剂在物理和功能上不同于也存在于组合物中的微粒二氧化硅磨料，因为二氧化硅增稠剂非常精细地分开并提供很少的研磨作用或没有研磨作用其它增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可掺入天然树胶如刺梧桐树胶、***树胶和黄蓍树胶胶体硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分，以进一步改善组合物的质地。在某些实施例中，使用以按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。
用于本公开内容的口腔护理组合物可包括阴离子聚合物，例如以约0.05至约5％的量。可用于本文所述组合物的这类试剂公开于美国专利号5,188,821和5,192,531中；并且包括合成的阴离子聚合多羧酸盐，例如马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000，最优选约300,000至约800,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如作为Gantrez获得，例如，可得自ISP Technologies，Inc.，Bound Brook，N.J.08805的AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选的S-97药物级(M.W.700,000)。增强剂当存在时以范围为按重量计约0.05至约3％的量存在。其它起作用的聚合物包括例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。
水：本公开内容中使用的口腔护理组合物可包含显著水平的水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。组合物中该量的水包括所添加的游离水加上与其它材料一起引入的量的水。
保湿剂：在某些实施例中，还期望在本公开内容中使用的口腔护理组合物中掺入保湿剂，以防止组合物在暴露于空气时硬化。某些保湿剂也可对洁牙剂组合物赋予期望的甜味或风味。合适的保湿剂包括可食用的多元醇如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些保湿剂的混合物。在本文所述组合物的一些实施例中，主要保湿剂是甘油，其可以大于25％，例如，25-35％、约30％的水平存在，伴随5％或更少的其它保湿剂。
除非另外说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分比均基于100％的总组合物或制剂重量按重量计。
如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。
除非另外规定，否则本文和在本说明书中其它处表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量是基于材料的有效重量计。
实例
实例1
用于形成锌-赖氨酸-氯化物络合物(ZLC)的一般反应如下：
ZnO+2(赖氨酸·HCl)->[Zn(赖氨酸)2Cl]Cl·2H2O(ZLC)
2∶1摩尔比的ZnO∶赖氨酸·HCl悬浮液伴随在室温下约12小时的搅拌制备。将混合物离心。将1ml上清液转移到NMR管内。然后将NMR管置于填充有乙醇的封闭试管中用于晶体生长。一周后形成许多无色立方晶体。ZLC晶体的晶体结构通过单晶X射线衍射确定。这种复杂分子的尺寸是1.7nm*7.8nm*4.3nm。在该络合物中，Zn阳离子由两个赖氨酸配体配位，具有来自NH2基团的两个N原子和来自赤道平面的羧基的O原子。它展示扭曲的正方形-金字塔形几何结构，其顶点位置由Cl原子占据。这种新型结构产生正阳离子部分，Cl阴离子与其结合以形成离子盐。
纯ZLC粉末的实验室按比例放大合成：将2摩尔赖氨酸HCl在室温下伴随搅拌溶解于1000ml去离子水中，伴随搅拌将1摩尔固体ZnO缓慢加入赖氨酸HCl溶液中，并且继续在室温下搅拌过夜(约12小时)。将悬浮溶液以高速离心15分钟。将上清液缓慢倾入乙醇内。立即形成沉淀。需要大约5-8ml乙醇以得到1g粉末。过滤含有粉末的乙醇溶剂，并且获得灰白色粉末。将粉末置于50℃烘箱中用于干燥，并且获得88％产率的产物。PXRD证实了与ZLC晶体相比ZLC粉末的纯度。
ZLC的低pH制备 在替代方法中，在室温下伴随搅拌将赖氨酸HCl(2摩尔当量)溶解于去离子水中。将等于大约0.5摩尔当量的浓盐酸加入反应混合物中。然后向反应混合物中加入ZnO(1摩尔当量)，并且搅拌混合物直至完全溶解发生，通常在几分钟至几小时内。反应的pH保持在6或以下。ZLC络合物可在澄清的最终反应混合物的溶液中保持在微酸性pH(即＜pH 7)下超过3个月，而无ZnO沉淀。可替代地，可将反应混合物喷雾干燥以得到ZLC粉末，或者可将反应混合物调节至接近中性的pH(例如6.8)，并且可在浓缩的ZLC反应混合物缓慢蒸发时分离ZLC的结晶盐。
实例2
表1A和1B中呈现的是含有ZLC作为锌-氨基酸络合物的示例性漱口水制剂。
表1A
Figure GDA0003273262250000211
Figure GDA0003273262250000221
表1B
Figure GDA0003273262250000222
实例3
配制具有ZLC作为活性成分的口腔凝胶牙膏。锌离子浓度为约0.5％(w/w)。
表2
Figure GDA0003273262250000223
Figure GDA0003273262250000231
实例4
如表3所述制备包含锌-赖氨酸、1450ppm氟化物和磷酸盐的示例性洁牙剂：
表3
Figure GDA0003273262250000232
Figure GDA0003273262250000241
实例5
口腔细菌的聚集：收集来自人志愿者的受刺激的整体唾液，并且如本公开内容中所述，与未处理的对照(水)、金属盐溶液(0.2％氧化锌或0.1％氧化锌/0.05％柠檬酸锌混合物)、氨基酸溶液(0.3％精氨酸、1％精氨酸或0.94％赖氨酸)、或金属-氨基酸络合物溶液(1.2％锌-赖氨酸络合物、1.33％锌-精氨酸络合物或1％铜-赖氨酸络合物)混合。将溶液在室温下在培养皿中温育15分钟，然后拍摄照片。对于金属盐，每个皿仅显示未溶解和/或沉淀的金属盐。对于氨基酸，与阴性对照相比，未观察到变化。对于每个金属-氨基酸络合物孔，材料的大聚集体缓慢形成并且沉降到皿底部。这些结果在目视和在低倍放大下均得到确认。
使用圆底试管代替培养皿重复上述实验。对于在温育过程中的30分钟，每个试管的拍照以5分钟的间隔进行。这些实验确认了仅在含有金属-氨基酸络合物的溶液中大聚集体的时间依赖性形成。
为了确认观察到的聚集现象是由于细菌聚集，与宿主细胞介导的聚集相反，人唾液样品首先被过滤灭菌(0.2微米真空过滤器)，以去除宿主细胞、细胞碎片、口腔细菌和大蛋白质。向该唾液样品中加入常见口腔细菌的5物种混合物(粘液放线菌、干酪乳杆菌、口腔链球菌、小韦荣氏球菌和具核梭杆菌)。在该实验中观察到的聚集现象与对于整体唾液实验观察到的相同。
为了定量评估聚集，将口腔链球菌细菌悬浮于加盖的培养管中的无菌0.9％NaCl培养基中。向每个管中加入不同的测试样品，并且经过约一小时的时期监测培养基在610nM处的吸光度。在重力下沉降之前，这种尺寸的细菌保持在溶液中悬浮几小时。这给予这种溶液均匀的朦胧或不透明度，其可通过测量溶液在610nm处的吸光度来量化。细菌聚集导致细菌物质团块，这最初提高吸光度，随后为当细菌物质沉淀出来时吸收率中的急剧下降，留下越来越透明的溶液。因此，吸光度的降低表明细菌聚集体的形成。结果显示于下表4中：
Figure GDA0003273262250000242
Figure GDA0003273262250000251
所得到的结果显示，向培养物中添加不含添加剂，含有1.5％精氨酸、5％精氨酸、0.94％赖氨酸或0.35％氯化锌的测试溶液结果实验过程未显示OD(610nm)中的可观变化或OD(610nm)中的升高。相比之下，作为添加剂的1.33％锌-精氨酸络合物导致吸光度的短暂升高，其在约28分钟时达到峰值，随后为到约55分钟时吸光度中的显著下降。类似地，1.2％锌-赖氨酸络合物的使用导致在约21分钟时吸光度的峰值，随后为到约55分钟时的显著下降。这些结果证实金属-氨基酸络合物促进口腔细菌快速聚集的明确能力。使用粘液放线菌获得甚至更显著的结果，并且这些显示于下表5中。仅在使用锌-赖氨酸或锌-精氨酸络合物的情况下，最终测试结果在610nm处的吸光度接近零：
Figure GDA0003273262250000252
虽然已关于特定示例(包括实行本发明的当前优选模式)描述了本发明，但是本领域的技术人员应了解，存在上文所述的***和技术的众多变型和置换。应了解，可利用其它实施例，并且可在不脱离本发明的范围的情况下进行结构和功能修改。因此，本发明的范围应该如所附权利要求中所阐述的宽泛地解释。

Claims (3)

1.金属-氨基酸络合物在制备用于在通过促进口腔细菌的聚集和/或免疫清除来治疗口腔疾病、病症或状况的方法中使用的口腔护理组合物中的用途，所述方法包括向有此需要的患者施用包含所述金属-氨基酸络合物的所述口腔护理组合物的步骤，其中所述络合物是具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的氯化赖氨酸锌络合物，或在阳离子型阳离子[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+和氯阴离子的溶液中，或处于固体盐形式，任选地处于单水合物或二水合物形式，其中所述口腔细菌是粘液放线菌，其中所述口腔疾病、病症或状况选自牙龈炎、牙周炎、口臭、牙洞形成、牙釉质侵蚀和口腔感染。
2.根据权利要求1所述的用途，其中锌的量为按所述组合物的重量计0.05-4％。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物以牙膏、凝胶、漱口水、粉末、乳膏、条或口香糖的形式。
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