CN112826801B - 一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域,具体公开一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法。所述注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法包括以下步骤:a、向注射用水中加入磷酸特地唑胺和冻干保护剂,得到磷酸特地唑胺药液;b、将药液依次冷却至‑8~‑10℃和‑40~‑50℃,保持特定时间;然后升温至‑15~‑10℃,再冷却至‑40~‑50℃,保持特定时间,得到冻干品;c、在真空条件下,将冻干品升温至‑30~‑10℃和40~50℃,保持特定时间,得到注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。本发明的制备方法操作简单,显著降低了制备注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的时间成本,并可得到杂质和水分含量低的高品质注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法。
背景技术
急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI),包括蜂窝组织炎、丹毒、皮肤脓肿以及伤口感染,因危及生命而需要手术或入院治疗。研究发现,越来越多的ABSSSIs是由耐药性致病原引起,同时一些抗菌剂因其副作用而限制了自身的使用。革兰阳性菌(多数为金黄色葡萄球菌以及溶血性链球菌)是引起ABSSSI的主要病原体。耐甲氧西林的金黄色葡萄菌(MRSA)如今在一些欧洲国家、美国等地也开始蔓延。社区获得性MRSA(CA-MRSA)现已成为引起皮肤及软组织感染的主要病原体,该类感染治疗失败率和复发率都极高,从而严重威胁公共卫生安全。虽然目前有一些治疗MRSA感染的用药方案,但可用药物有限,使临床治疗ABSSSI仍面临着诸多挑战,如药物间的相互作用、用药剂量调整、安全性以及耐药性等问题。因此,临床迫切需要新型抗生素用来治疗急性细菌性皮肤及其附属结构的感染。
磷酸特地唑胺是新一代噁唑烷酮类药物,可通过内源性磷酸酶转化为具有抗菌活性的特地唑胺,再与细菌核糖体50S亚基结合,进而抑制细菌蛋白合成,在体外试验中表现出广谱抗革兰阳性菌的活性,并覆盖了MRSA及耐万古霉素或利奈唑胺的菌株。磷酸特地唑胺与利奈唑胺相比具有非劣效性、治疗周期短、使用剂量小和患者依从性好等优势。目前出现的磷酸特地唑胺药剂有片剂和注射用冻干剂型。其中磷酸特地唑胺冻干制剂的冻干工艺极其复杂,存在耗时长、晶型大小不均、杂质含量高和制备成本高等缺陷,影响注射用特地唑胺冻干制剂的推广使用。
发明内容
针对现有磷酸特地唑胺冻干制剂制备过程中存在的上述问题,本发明提供一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,具有操作简单、耗时短、杂质含量低以及药物晶型大小均匀的优势。
为达到上述发明目的,本发明实施例采用了如下的技术方案:
一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,包括以下工艺步骤:
a、向注射用水中加入磷酸特地唑胺,滴加碱液至磷酸特地唑胺溶解,加入冻干保护剂,调节pH,得到磷酸特地唑胺药液;
a、向注射用水中加入磷酸特地唑胺,滴加碱液至磷酸特地唑胺溶解,加入冻干保护剂,调节pH,得到磷酸特地唑胺药液;
b、将所述磷酸特地唑胺药液冷却至-8~-10℃保持25-35min,继续冷却至-40~-50℃保持35~45min;然后升温至-15~-10℃保持50~70min;再冷却至-40~-50℃保持80~100min,得到冻干品;所述冷却和所述升温的速度均为0.8~1.2℃/min;
c、在真空条件下,将所述冻干品以0.8~1.2℃/min的速度升温至-30~-10℃保持1000~1100min;继续以0.8~1.2℃/min的速度升温至40~50℃保持240~260min,得到所述注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。
现有的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法是将磷酸特地唑胺药液依次进行冷冻和升温,得到冻干产品,该过程用时在2500-5800min,仅解析干燥时间就达到1000-2500min。而本发明提供的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法中穿插设置了三次降温和三次升温过程。其中,将磷酸特地唑胺药液冷先却至-8~-10℃保持25-35min,可以在药液中聚集较大能量、减小过冷温度;继续将药液冷却至-40~-50℃保持35~45min,形成包含大量冰晶的特殊性状的冻干结晶;然后升温至-15~-10℃保持50~70min,进行退火,可使上述冻干结晶中的小冰晶分子向大冰晶分子迁移形成较多的水分升华通道;再冷却至-40~-50℃保持80~100min,可以将大冰晶分子重新进行冻干,形成稳定的玻璃态;再在真空条件下升温至-30~-10℃,保持1000~1100min,可得到包含众多水分升华通道的特定形态的冻干品。通过控制上述降温和升温过程中的终点温度和保持时间,使冻干品最终的升温解析干燥时间由传统的1000-2500min缩短为250min,整个制备过程用时不超过1300min,且制备过程操作简单,显著降低了制备注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的时间成本和人工成本。同时,通过设置三次降温和三次升温过程使最终解析干燥得到的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂形成较大且均匀的晶型,显著提高了注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的质量。
以上述冷却和升温速度进行冷却和升温过程可以在冻干产品中形成大量均匀的水分升华通道,进而有效缩短冻干品的解析干燥时间。
优选的,步骤a中,所述注射用水与所述磷酸特地唑胺的质量比为8~12:1。
优选的,步骤a中,所述碱液为0.5~2mol/L的氢氧化钠溶液。
优选的,步骤a中,所述冻干保护剂为甘露醇,加入量相当于所述磷酸特地唑胺质量的45~55%。
上述优选的特定量的甘露醇的加入,可以保证磷酸特地唑胺在多次升温和降温的冻干过程中保持稳定的活性。
优选的,步骤a中,调节所述pH所用的试剂为氢氧化钠溶液或盐酸。当pH高于预设pH时,用盐酸进行调节;当pH低于预设pH时,用氢氧化钠溶液进行调节。
优选的,步骤a中,调解所述pH至7.7~7.8。
优选的,步骤c中,所述真空条件为400~500毫托。
本发明还提供了利用所述注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法制备得到的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
取的新鲜注射用水500mL于烧杯中,投入126g的磷酸特地唑胺,滴加1mol/L的氢氧化钠溶液至磷酸特地唑胺完全溶解,加入63g的甘露醇,测定pH,用1mol/L的氢氧化钠调节pH至7.7,加入注射用水定容至1260mL,混合均匀,得到磷酸特地唑胺药液。按照2.5ml/支装量进行灌装,灌装500支,半加塞移入冻干机内。
磷酸特地唑胺药液分装后在冻干机内的冻干步骤如下:
将磷酸特地唑胺药液以1℃/min的速度冷却至-9℃保持30min,继续以1℃/min的速度冷却至-45℃保持40min;然后以1℃/min的速度升温至-12℃保持60min;再以1℃/min的速度冷却至-45℃保持90min,得到冻干品;此时冻干机中的腔室排空至真空度达到400毫托,将冻干品以1℃/min的速度升温至-20℃保持1000min;继续以1℃/min的速度升温至45℃保持250min,得到注射用磷酸特地唑胺冻干制剂,压塞,进气出箱,用铝塑组合盖轧口。
实施例2
取的新鲜注射用水500mL于烧杯中,投入125g的磷酸特地唑胺,滴加0.5mol/L的氢氧化钠溶液至磷酸特地唑胺完全溶解,加入57g的甘露醇,测定pH,用0.5mol/L的氢氧化钠调节pH至7.8,加入注射用水定容至1000mL,混合均匀,得到磷酸特地唑胺药液。按照2ml/支装量进行灌装,灌装500支,半加塞移入冻干机内。
磷酸特地唑胺药液分装后在冻干机内的冻干步骤如下:
将磷酸特地唑胺药液以0.8℃/min的速度冷却至-8℃保持25min,继续以0.8℃/min的速度冷却至-40℃保持35min;然后以0.8℃/min的速度升温至-15℃保持50min;再以0.8℃/min的速度冷却至-40℃保持80min,得到冻干品;此时冻干机中的腔室排空至真空度达到500毫托,将冻干品以0.8℃/min的速度升温至-30℃保持1100min;继续以0.8℃/min的速度升温至40℃保持240min,得到注射用磷酸特地唑胺冻干制剂,压塞,进气出箱,用铝塑组合盖轧口。
实施例3
取的新鲜注射用水500mL于烧杯中,投入200g的磷酸特地唑胺,滴加2mol/L的氢氧化钠溶液至磷酸特地唑胺完全溶解,加入110g的甘露醇,测定pH,用1mol/L的盐酸调节pH至7.7,加入注射用水定容至2400mL,混合均匀,得到磷酸特地唑胺药液。按照3ml/支装量进行灌装,灌装800支,半加塞移入冻干机内。
磷酸特地唑胺药液分装后在冻干机内的冻干步骤如下:
将磷酸特地唑胺药液以1.2℃/min的速度冷却至-10℃保持35min,继续以1.2℃/min的速度冷却至-50℃保持45min;然后以1.2℃/min的速度升温至-10℃保持70min;再以1.2℃/min的速度冷却至-50℃保持100min,得到冻干品;此时冻干机中的腔室排空至真空度达到500毫托,将冻干品以1.2℃/min的速度升温至-10℃保持1100min;继续以1.2℃/min的速度升温至50℃保持260min,得到注射用磷酸特地唑胺冻干制剂,压塞,进气出箱,用铝塑组合盖轧口。
检测实施例1-3得到的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂成品与原研样品中的有关物质,检测结果如下表所示:
实施例2和实施例3中各有关物质的含量与实施例1中的基本相当,其中实施例2得到的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂成品中的总杂质含量为0.33%,水分含量为1.28%;实施例3得到的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂成品中的总杂质含量为0.29%,水分含量为1.30%。
通过检验结果对比可知按照本发明的方法所得注射用磷酸特地唑胺冻干制剂产品的性状与原研保持一致,有关物质和水分含量明显优于原研产品。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:包括以下工艺步骤:
a、向注射用水中加入磷酸特地唑胺,滴加碱液至磷酸特地唑胺溶解,加入冻干保护剂,调节pH,得到磷酸特地唑胺药液;
b、将所述磷酸特地唑胺药液冷却至-8~-10℃保持25-35min,继续冷却至-40~-50℃保持35~45min;然后升温至-15~-10℃保持50~70min;再冷却至-40~-50℃保持80~100min,得到冻干品;所述冷却和所述升温的速度均为0.8~1.2℃/min;
c、在真空条件下,将所述冻干品以0.8~1.2℃/min的速度升温至-30~-10℃保持1000~1100min;继续以0.8~1.2℃/min的速度升温至40~50℃保持240~260min,得到所述注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。
2.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,所述注射用水与所述磷酸特地唑胺的质量比为8~12:1。
3.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,所述碱液为0.5~2mol/L的氢氧化钠溶液。
4.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,所述冻干保护剂为甘露醇,加入量相当于所述磷酸特地唑胺质量的45~55%。
5.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,调节所述pH所用的试剂为氢氧化钠溶液或盐酸。
6.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,调解所述pH至7.7~7.8。
7.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤c中,所述真空条件为400~500毫托。
8.利用权利要求1~7任一项所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法制备得到的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。
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