CN112812016A - 一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法 - Google Patents
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Abstract
针对现有通过硝化制备6‑硝基藜芦酸的方法存在稀硝酸使用量大，放热不易控制，酸性废水多，生产效率低下，且反应异位硝化产物较多导致产品收率低、纯度低等问题，本发明提供一种微通道反应器由藜芦酸制备6‑硝基藜芦酸的方法。该方法以乙酸为溶剂，藜芦酸和浓硝酸为原料，微通道反应器进行反应，实现连续化生产，反应放热容易控制，大大缩短了生产周期，6‑硝基藜芦酸收率可达85％以上，纯度99％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法。
背景技术
6-硝基藜芦酸，是一种重要的医药中间体和化工原料，主要用作合成喹唑啉类药物的医药中间体(CN201910962926.1、CN201510279335.6、CN201510279465.X)。6-硝基藜芦酸，化学名称：4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸，其分子式：C9H8NO6，结构式如下：
现有的6-硝基藜芦酸的合成方法，一般由藜芦酸与稀硝酸在加热的条件下反应得到，反应方程式如下：
该法需要使用较多的稀硝酸(摩尔量5倍以上)，后期处理酸性废水多，处理成本较大。反应时间长，在10h以上，放热不易控制，难以实现连续化生产。且异位硝化产物较多，导致产品摩尔收率只有75％左右，产品纯度约98％。
发明内容
针对现有通过硝化制备6-硝基藜芦酸的方法存在稀硝酸使用量大，放热不易控制，酸性废水多，生产效率低下，且反应异位硝化产物较多导致产品收率低、纯度低等问题，本发明提供一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法。该方法以乙酸为溶剂，藜芦酸和浓硝酸为原料，微通道反应器进行反应，实现连续化生产，反应放热容易控制，大大缩短了生产周期，6-硝基藜芦酸收率可达85％以上，纯度99％以上。
本发明的技术方案是：一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法，其特征，包括以下步骤：
1)开启微通道反应器的加热***，使反应***温度70℃～100℃；
2)将藜芦酸溶于乙酸，然后将藜芦酸的乙酸溶液和浓硝酸计量后加入到微通道反应器中，反应压力控制在常压～2.0MPa。
3)步骤2)通入的物料在微通道反应器中反应5min～20min，收集得到含6-硝基藜芦酸的反应液(包含乙酸及剩余的浓硝酸)；
4)步骤3)得到的反应液降温析出6-硝基藜芦酸，过滤，水洗、干燥，得到6-硝基藜芦酸。
优选的，所述步骤2)中藜芦酸与浓硝酸的摩尔比为1:1.0～2.0。
优选的，所述步骤2)中藜芦酸与乙酸重量比为1:1.0～5.0。
优选的，所述步骤2)中反应压力控制在常压～1.5MPa。
优选的，所述步骤3)中反应时间为5～10min。
优选的，所述步骤4)中降至的温度为15℃～30℃，干燥温度为50～70℃。
本发明的优点在于以下几点：
1、本发明采用乙酸和微通道反应器二者有机结合
本发明使用乙酸作为溶剂，大大减少了硝酸的使用量(硝酸与藜芦酸的摩尔比由5倍以上减少到1～2倍)，有效的减少了异位硝化杂质的产生量，但是还有放热不易控制，生产不连续的问题。
微通道反应器有着极好的传热和传质能力，可以实现物料的瞬间均匀混合和高效的传热，并可以实现连续生产。本发明在使用微通道反应器后不仅解决了反应放热不易控制的问题，实现连续流生产，同时由于藜芦酸与浓硝酸瞬间均匀混合，反应时间短，进一步避免了异位硝化杂质的产生，提高了产品的收率和纯度。
2、在微通道反应器相应工艺条件控制下，实现了6-硝基藜芦酸的连续化生产，大大缩短了生产周期，反应时间从10h以上缩短到了5-15min，节能降耗。
3、本发明基于以上两点，以藜芦酸、乙酸、浓硝酸为原料合成6-硝基藜芦酸，实现连续化生产，反应放热容易控制，大大缩短了生产周期，减少了酸性废水量，摩尔收率85％以上(比传统硝化工艺提高约10％)，产品纯度99％以上。
附图说明
图1为本发明实施例6得到的6-硝基藜芦酸的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合实例，进一步阐述本发明，但本发明的实施方式不限于此，凡基于本发明内容所实施的技术均属于本发明的范围。
以下实施例中使用的微通道反应器均为微井RPTFE微通道反应器。
实施例1
开启微通道反应器的加预热***，使***升温至反应温度70℃。将1000g藜芦酸溶于2000g乙酸中，通过计量器将藜芦酸的乙酸溶液和65％硝酸加入到微通道反应器中，其中流速：藜芦酸的乙酸溶液为30g/min，65％硝酸6.38g/min，反应压力为常压。
通入的物料在微通道反应器中停留时间为5min，收集得到的6-硝基藜芦酸的乙酸溶液，包含剩余的浓硝酸。HPLC检测藜芦酸含量﹤0.5％，反应液搅拌中降温至15℃～20℃，过滤，少量水洗，干燥，得到1061g 6-硝基藜芦酸，收率85.1％，纯度99％以上。
实施例2
开启微通道反应器的加预热***，使***升温至反应温度70℃。将1000g藜芦酸溶于2000g乙酸中，通过计量器将藜芦酸的乙酸溶液和65％硝酸加入到微通道反应器中，其中流速为藜芦酸的乙酸溶液30g/min，65％硝酸10.6g/min，反应压力为常压。
通入的物料在微通道反应器中停留时间为5min，收集得到的6-硝基藜芦酸的乙酸溶液，包含剩余的浓硝酸。HPLC检测藜芦酸﹤0.2％，反应液搅拌中降至15℃～20℃，过滤，少量水洗，干燥，得到1080g 6-硝基藜芦酸，收率86.7％，纯度99％以上。
实施例3
开启微通道反应器的加预热***，使***升温至反应温度80℃。将1000g藜芦酸溶于2000g乙酸中，通过计量器将藜芦酸的乙酸溶液和65％硝酸加入到微通道反应器中，其中流速为藜芦酸的乙酸溶液30g/min，65％硝酸6.38g/min，反应压力为1MPa。
通入的物料在微通道反应器中停留时间为5min，收集得到的6-硝基藜芦酸的乙酸溶液，包含剩余的浓硝酸。HPLC检测藜芦酸﹤0.5％，反应液搅拌中降至15℃～20℃，过滤，少量水洗，干燥，得到1069g 6-硝基藜芦酸，收率85.8％，纯度99％以上。
实施例4
开启微通道反应器的加预热***，使***升温至反应温度80℃。将1000g藜芦酸溶于2000g乙酸中，通过计量器将藜芦酸的乙酸溶液和65％硝酸加入到微通道反应器中，其中流速为藜芦酸的乙酸溶液30g/min，65％硝酸10.6g/min，反应压力为1MPa。
通入的物料在微通道反应器中停留时间为5min，收集得到的6-硝基藜芦酸的乙酸溶液，包含剩余的浓硝酸。HPLC检测藜芦酸﹤0.2％，反应液搅拌中降至15-20℃，过滤，少量水洗，干燥，得到1070g 6-硝基藜芦酸，收率85.9％，纯度99％以上。
实施例5
开启微通道反应器的加预热***，使***升温至反应温度90℃。将1000g藜芦酸溶于2000g乙酸中，通过计量器将藜芦酸的乙酸溶液和65％硝酸加入到微通道反应器中，其中流速为藜芦酸的乙酸溶液30g/min，65％硝酸6.38g/min，反应压力为1.5MPa。
通入的物料在微通道反应器中停留时间为5min，收集得到的6-硝基藜芦酸的乙酸溶液，包含剩余的浓硝酸。HPLC检测藜芦酸﹤0.5％，反应液搅拌中降至15℃～20℃，过滤，少量水洗，干燥，得到1082g，收率86.8％，6-硝基藜芦酸，纯度99％以上。
实施例6
开启微通道反应器的加预热***，使***升温至反应温度90℃。将1000g藜芦酸溶于2000g乙酸中，通过计量器将藜芦酸的乙酸溶液和65％硝酸加入到微通道反应器中，其中流速为藜芦酸的乙酸溶液30g/min，65％硝酸10.6g/min，反应压力为1.5MPa。
通入的物料在微通道反应器中停留时间为5min，收集得到的6-硝基藜芦酸的乙酸溶液，包含剩余的浓硝酸。HPLC检测藜芦酸﹤0.2％，反应液搅拌中降至15℃～20℃，过滤，少量水洗，干燥，得到1092g 6-硝基藜芦酸，收率87.6％，6-硝基藜芦酸的HPLC谱图如图1所示，其纯度为99.57％。
对比例1
将1kg藜芦酸加入到10kg水中，开启搅拌，升温至85℃，在8h内缓慢将2.66kg 65％硝酸滴加入反应体系中，滴加完后，保温反应4h，HPLC检测藜芦酸﹤0.5％，降温至15℃～20℃，过滤，水洗，干燥，得到930g 6-硝基藜芦酸，收率74.6％。
在使用水做溶剂的情况下，藜芦酸有较多不溶于水，有固体存在则不能使用微通道反应器。
Claims (6)
1.一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法，其特征，包括以下步骤：
1)开启微通道反应器的加热***，使反应***温度70℃～100℃；
2)将藜芦酸溶于乙酸，然后将藜芦酸的乙酸溶液和浓硝酸计量后加入到微通道反应器中，反应压力控制在常压～2.0MPa。
3)步骤2)通入的物料在微通道反应器中反应5min～20min，收集得到含6-硝基藜芦酸的反应液；
4)步骤3)得到的反应液降温析出6-硝基藜芦酸，过滤，水洗、干燥，得到6-硝基藜芦酸。
2.如权利要求1所述的一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法，其特征，所述步骤2)中藜芦酸与浓硝酸的摩尔比为1:1.0～2.0。
3.如权利要求1所述的一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法，其特征，所述步骤2)中藜芦酸与乙酸重量比为1:1.0～5.0。
4.如权利要求1所述的一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法，其特征，所述步骤2)中反应压力控制在常压～1.5MPa。
5.如权利要求1所述的一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法，其特征，所述步骤3)中反应时间为5～10min。
6.如权利要求1-5中任一项所述的一种微通道反应器由藜芦酸制备6-硝基藜芦酸的方法，其特征，所述步骤4)中降温至15℃～30℃，干燥温度为50～70℃。
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