CN1128025A

CN1128025A - 具有治疗活性的苯并噁嗪酮和苯并噻嗪酮

Info

Publication number: CN1128025A
Application number: CN94192889A
Authority: CN
Inventors: S·莱维; F·比尼迪尼; G·博托利尼; G·格罗莫; J·米兹尔哈; A·萨拉
Original assignee: Italfarmaco SpA
Current assignee: Italfarmaco SpA
Priority date: 1993-07-28
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1996-07-31
Also published as: AU7494594A; TW277061B; FI960342A; WO1995004048A1; HUT74587A; HU9600165D0; IL110473A0; EP0711286A1; ZA945555B; NO960308D0; CA2168099A1; FI960342A0; IT1264812B1; ITMI931678A0; ITMI931678A1; JPH09500878A; NO960308L

Abstract

通式(I)的化合物，其中X是一个氧或硫原子；Y是亚烷基或亚环烷基；A是羟基、烷氧基、酰氧基、硫基、烷基-磺酰氧基、苯基磺酰氧基、(a)或(b)，其中R₃是烷基或被2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-酮-N-基ω-取代的亚烷基基团；R是氢、烷基或苯基；R₁和R₂独立地为氢；卤素、烷氧基、三氟甲基或烷基；和它们的药物上可接受的酸式盐和碱式盐，作为治疗上的活性物质是有用的。

Description

具有治疗活性的苯并噁嗪酮和苯并噻嗪酮

本发明涉及2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮和苯并噻嗪—4—酮的治疗上的应用。

氮原子上未被取代的2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮被B.W.Horrom等人在J.org.chem.72，721(1950)中描述为具有止痛活性。其它的2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮类化合物由R.B.Gammil，在J.org.chem，46，3340，(1981)中公开。

所述的杂环的N—取代的衍生物由J.Finkelstein等人在J.Med.chem.，11，1038(1968)中叙述为抗发炎剂。此外表现出抗发炎活性的6—氨基衍生物由F.Fontanini等人在Riv.Farmacol.Ter.，4(1)119(1973)(chem，Abs.73745n，vol.79，page.40，1073)中公开。

专利申请EP—A—0490183(以申请人的名义)的出版物表明2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—和—苯并噻嗪—4—酮具有一个—ONO₂基团：这些化合物具有良好的心血管活性，特别是抗心绞痛。

专利申请EP—A—0359627的出版物叙述了苯并噁唑嗪—4—酮用作引起心搏缓慢，抗局部缺血和钙拮抗剂。

现已惊人地发现2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—和苯并噻嗪—4—酮，(它们中的一些已知是作为在专利申请EP—A—0490183和EP—A—0359627中所要求的化合物的合成的中间体)是有治疗活性的，特别是在心血管领域中。

因此，本发明涉及通式(I)的化合物其中X是一个氧或硫原子：

Y代表亚甲基，亚乙基，选择性支化的(C_3-6)亚烷基，或亚环戊基，亚环己基或被(C_1-4)烷基选择性取代的亚环庚基；

A是羟基；(C_1-6)烷氧基；甲酰氧基；(C_2-6)酰氧基；巯基；(C_1-6)烷基巯基；甲磺酰氧基；(C_2-6)烷基—磺酰氧基；甲苯磺酰氧基；被(C_2-6)烷基选择性取代的苯基磺酰氧基；R₃或

其中R₃是(C_1-6)烷基，亚甲基，亚乙基或被2、3—二氢—4H—1、3—苯并噁嗪—4—酮—N—基残基ω—取代的(C_3-6)亚烷基：

R代表氢、(C_1-6)烷基或苯基；

R₁和R₂独立地为氢、卤素、(C_1-6)烷氧基，三氟甲基，和(C_1-6)烷基；

和它们的药物上可接受的酸或碱式盐，用作治疗上的活性物质。

具体地说，本发明涉及在心血管领域中作为有用的药剂的式(I)化合物的应用。

如在下文中所意指的，烷基基本上等同于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2—甲基—丙基、正戊基、3—甲基丁基、异戊基、正己基等，而烷氧基较好地是选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2—甲基丁氧基和叔丁氧基。线性或支化的(C_3-6)亚烷基是指，例如2—甲基亚乙基，1、3—亚丙基、1、4—亚丁基、2—乙基亚乙基，3—甲基亚丙基、1、5—亚戊基、2—乙基亚丙基、2—甲基亚丁基、1、6—亚乙基、1—乙基—1—甲基亚丙基、3—甲基亚戊基等。(C_2-6)酰氧基是指，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、己酰氧基，草酰氧基，丙二酰氧基、丁二酰氧基。

本发明的化合物根据本领域专业人员熟知的步骤来制备。例如，式(I)化合物其中X、Y、R、R₁和R₂如上所定义，A是羟基、(C_{1 -6})烷氧基，甲酰氧基或(C_2-6)酰氧基，可以根据专利申请EP—A—0490183的出版物所教导的将式(II)的水杨酰胺或硫代水杨酰胺

其中R₁、R₂、X和Y如上所定义，和R₄的氢、(C_1-6)烷基或(C_{1 -6})酰基，与如式(III)的醛

R—CHO (III)其中R如上所定义，或它的衍生物或前体进行反应来制备。缩合反应通常是在一种酸性环境下，例如，在由一种强的矿物酸和乙酸组成的体系中发生的，如此获得的式(I)化合物其中R₄是乙酰基，或在由分子筛在如对甲苯磺酸，甲磺酸，α—和β—萘磺酸的磺酸、磷酸、酯和它们的类似物存在下组成的体系中进行缩合。缩合反应在一种有机溶剂存在下来实施，优选的是一种惰性有机溶剂如乙酸乙酯、乙腈、苯、硝基苯或氯苯、卤代脂肪烃如二氯甲烷、氯仿、1、2—二氯乙烷或1、1、2—三氯乙烷、环己烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。反应温度可以在相当宽的限度内变化而对反应过程没有损害。优选的温度范围是从大约-10℃至反应混合物的回流温度，在大约2小时至大约30小时的时间范围内完成反应。

对于良好的环化过程式(II)和式(III)的反应试剂的摩尔量不很严格，和可以在最宽的化学计量比范围内使用这样的反应试剂。当需要R是氢或甲基的式(I)化合物时，优选使用如多聚甲醛和仲醛的式(III)的化合物的前体。

式(I)的化合物其中X、Y、R、R₁和R₂如上所定义，和A是氢，可以被用作制备式(I)的其它化合物的反应试剂。

例如，当需要式(I)的化合物其中X、Y、R、R₁和R₂如上所定义，和A代表甲酰氧基、(C_2-6)酰氧基、甲磺酰氧基、(C_2-6)烷基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、被(C_2-6)烷基选择性取代的苯基磺酰氧基，或其中R₃是(C_1-6)烷基、亚甲基、亚乙基或被2，3—二氢—4H—1、3—苯并噁嗪—4—酮—N基残基ω—取代的(C_3-6)亚烷基时，过量使用活化成酸酐、卤化物或咪唑化合物形式的一种适当的羧或磺酸，优选在有机碱如吡啶存在下处理式(I)的化合物其中A是羟基。适用于这类合成的溶剂是，例如，氯仿或二氯甲烷，而反应温度范围是从大约-10℃至室温，反应时间是大约1—20小时，就

或来说，在反应结束时加入适量的所需要的R₃OH醇。

此外，通过式(IV)的中间体

其中X、Y、R、R₁和R₂如上所定义和Halo是卤素原子，优选氯、A是羟基的式(I)化合物可以产生A是巯基或(C_1-6)烷基巯基的式(I)化合物。这样的中间体通过用如，亚硫酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、磺酰溴等的卤化剂处理OH基团来制得。所说的卤化反应在一种有机溶剂，优选在上述式(I)化合物的合成中所用的溶剂中选出的一种惰性有机溶剂中，在从室温至反应混合物的回流温度的温度范围内进行。式(IV)的化合物通过在反应混合物的回流温度下与硫脲的醇溶液反应大约5—12小时，和随后用如碱金属氢氧化物的强有机碱，在回流温度下水解大约2—10小时而转化成式(I)的化合物其中A是巯基。随后，A是巯基的式(I)化合物在如二氮杂双环十一烷的有机碱存在下用适当的酰卤、根据Patai，第二部分，第721—735页所教导的进行处理可以被转化成式(I)的化合物其中A是(C_1-6)烷基—巯基。

根据用适当的酰卤实施的所谓Williamson反应A是羟基的式(I)化合物也可以提供A是(C_1-6)烷氧基的式(I)化合物。

通常，通过改变取代基R₁和R₂的适当的步骤式(I)的化合物可以被转化成式(I)的其它化合物，这些都是本领域专业人员熟知的。总之，按照本领域专业人员所熟悉的常规步骤，可使一种R₁或R₂基团转化成具有式(I)所包含的含义的另一种R₁或R₂基团。这些步骤以及在此公开的制备本发明化合物的方法的明显改进都属于本发明的范围之内。

在下文中提供了一些本发明化合物的制备实施例。除非另外说明¹H—NMR谱图是在二甲基亚砜(DMSO)中实施的。

实施例1

2，3—二氢—3—(2’—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)如在Aust、J.chem.，251797(1972)中所述制备N—(2′—羟基乙基)水杨酰胺。

B)将5.5克(003mole)A)中的化合物和0.57克(0.003mole)的对—甲苯磺酸溶于100毫升苯中，并向形成的混合物中加入2.7克的多聚甲醛。将反应混合物加热至90℃保持3小时，蒸镏除去形成的水和，冷却至室温后，用水洗涤。回收有机相和，蒸发掉溶剂后，获得4.7克剩余物，将其溶于150毫升四氢呋喃和14毫升1NHCl中。将混合物回流8小时，冷却至室温和用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥和真空下蒸发，如此产生3.76克的标题产物。

熔点：59—61℃(二氯甲烷/丙酮1∶9V/V)。

¹H—NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.18(1H，t)

7.07(1H，d)；5.34(2H，s)；3.57(4H，s)。

实施例2

3—(2′—乙酰氧基乙基)—2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

向10克(0.05mole)的实施例1的化合物于200毫升氯仿和4.18毫升(0.05mole)吡啶的溶液中加入19.6毫升(0.207mole)的乙酸酐。将溶液于室温放置12小时，然后用水洗，有机相用硫酸钠干燥和蒸以至干。获得的粗产物用快速色谱纯化(洗脱剂∶乙烷/乙酸乙酯6∶4)，如此产生2.4克的标题产物。

熔点：67℃(乙酸乙酯/己烷)。

¹H—NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.15(2H，m)；5.35(2H，s)；4.17(2H，t)；3.79(2H，t)；2.00(3H，s)。

实施例3

3—(2′—乙酰氧基乙基)—2，3—二氢—6—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)将在3.7毫升的2—氨基乙醇中的8.5克的5—甲基水杨酸甲酯(J.Chem.Soc.，661，1961)加热至170℃保持3小时。冷却至室温后反应混合物用乙酸乙酯浸溶，用5％盐酸洗涤和用无水硫酸钠干燥，得到9克的N—(2′—羟基乙基)—5—甲基—水杨酰胺。

熔点：73—75℃(己烷)。

B)向8克(0.041mole)的A)中的化合物于500毫升的氯仿和11毫升的冰醋酸的溶液中加入4克的多聚甲醛。将混合物冷却至0℃并在30分钟内加完10克的气态氢氯酸，然后形成的溶液在室温搅拌24小时。除去油状层，氯仿相用水洗和用硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，形成的粗产物在硅胶柱上用二氯甲烷/丙酮(85∶15V/V)洗脱纯化，如此产生6克的标题产物。

熔点：53—55℃(己烷)。

¹H—NMR(80MHz)：7.61(1H，d)；7.30(1H，dd)；—6.92(1H，d)；

5.30(2H，s)；4.15(2H，t)；3.71(2H，t)；—2.02(3H，s)。

实施例4

2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—6—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

向6克(0.024mole)的实施例3的化合物于120毫升甲醇的溶液中加入1.4克(0.013mole)的碳酸钠，和形成的混合物在室温放置12小时。蒸发溶剂后，形成的粗产物用二氯甲烷浸溶，产生的有机相用水洗和用硫酸钠干燥。蒸发二氯甲烷后，得到4.2克的标题产物。

熔点：59—61℃(***)。

¹H—NMR(80MHz)：7.60(1H，d)；7.30(1H，dd)；6.90(1H，d)；5.30(2H，s)；4.83(1H，t)；3.56(4H，m)；230(3H，s)。

实施例5

3—(2′—乙酰氧基乙基)—7—氯—2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤从20克4—氯水杨酸甲基酯(chem.Abs.81，3624q)和8毫升的2—氨基乙醇开始制备4—氯—N(2′—羟基乙基)—水杨酰胺。

产率：11克；熔点：95—97℃(氯仿)。

B)从11克(0.051mole)的A)中的化合物和4.5克的多聚甲醛开始，按照实施例3，B)的步骤，制得9克的标题产物。

熔点：92—94℃(己烷)。

¹H—NMR(80MHz)：7.82(1H，d)；7.30÷7.08(2H，m)；5.35(2H，s)；4.15(2H，t)；3.70(2H，t)；2.00(3H，s)。

实施例6

7—氯—2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

从8克(0.03mloe)实施例5的化合物开始，按照实施例4的步骤，制得6.1克的标题产物。

熔点：104—106℃(己烷)。

¹H—NMR(80MHz)：7.83(1H，d)；7.30÷7.10(2H，m)；5.36(2H，s)；4.86(1H，t)；3.60(4H，m)。

实施例7

3—(2′—乙酰氯基乙基)—2，3—二氢—7—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)根据实施例3A)的步骤，从20克4—甲基水杨酸甲基酯(chem.Abs.64，6568d)和9毫升的2—氨基乙醇开始，制得N—(2′—羟基乙基)—4—甲基水杨酰胺。产率：16.7克；熔点：78—80℃(己烷)。

B)从16克(0.081mole)A)中的化合物和4.5克的多聚甲醛开始，按照实施例3，B)的步骤，制得13克油状的标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：7.59(1H，d)；6.98(1H，d)；6.91(1H，s)；5.19(2H，s)；4.18(2H，t)；3.68(2H，t)；2.01(3H，s)。

实施例8

2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—7—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

从12克实施例7的化合物开始和按照实施例4的步骤，制得9克的油状标题产物。

¹H—NMR(80MHz)：7.73(1H，d)；6.96—6.63(2H，m)；5.20(2H，s)；3.96÷3.56(4H，m)；2.36(3H，s)。

实施例9

3—(2′-乙酰氧基乙基)—2，3—二氢—2—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

从18.4克(0.101mole)实施例1A)的化合物和8.13毫升(0.061mole)的仲醛开始，按照实施例3，B)的步骤，得到6.7克油状标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：7.74(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.02(1H，d)；5.70(1H，q)；4.22(2H，t)；4.63÷3.83(1H，m)；3.56÷3.23(1H，m)；2.05(3H，s)；1.56(3H，d)。

实施例10

2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—2—甲基—4H—1.3—苯并噁嗪—4—酮

从6克(0.029mole)实施例9的化合物开始和按照实施例4中所述操作，得到3.8克油状标题产物。

¹H—NME(200MHz)：7.74(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.01(1H，d)；5.50(1H.q)；3.90÷3.57(4H，m)；1.52(3H，d)。

实施例11

3—(2′—乙酰氧基乙基)—2，3—二氢—2，7—二甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

从6克(0.03mole)实施例7，A)的化合物和2.4毫升(0.018mole)的仲醛开始并按照实施例3.B)中所述操作，得到2.5克油状标题产物。

^1H—NMR(200MHz)：7.63(d.1H)；6.92(d.1H)；6.88(s.1H)；5.66(q.1H)；4.28(t.2H)；4.08÷3.78(m.1H)；3.52÷3.22(m.1H)；2.35(5，3H)；2.02(s，3H)；1.52(5.3H)。

实施例12

2，3—二氢—2，7—二甲基—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

从2.3克(0.009mole)实施例11的化合物开始，按照实施例4的步骤，得到2.1克油状标题产物。

¹H—NMR(80MHz)：7.63(1H，d)；7.00÷6.76(2H，m)；5.66(1H，q)；4.86(1H，t)；3.70÷3.43(4H，m)；2.36(3H，s)；1.50(3H，d)。

实施例13

3—(2′—乙酰氧基乙基)—6—氯—2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3.A)的步骤，从19克的5—氯水杨酸甲基酯(Arch.Pham.296(10)，714，1963)和7.5毫升的2—氨基乙醇开始制得5—氯—N—(2′—羟基乙基)—水杨酰胺。产率：13.8克。

熔点：100—102℃(己烷)。

B)从13克(0.06mole)A)中的化合物和4.5克的多聚甲醛，按照实施例3，B)的方法，制得11克的标题产物。

熔点：93—95℃(己烷)。

¹H—NMR(80MHz)：7.73(1H，d)；7.53(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.35(2H，s)；4.16(2H，t)；3.71(2H，t)；2.02(3H，s)。

实施例14

6—氯—2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

从10克(0.037mole)实施例13的化合物开始和如实施例4中所述操作，制得7克的标题产物。

熔点：88—90℃(***)。

¹H—NMR(80MHz)：7.73(1H，d)；7.53(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.36(2H，s)，3.56(4H，m)。

实施例15

N—(5′—乙酰氧基戊基)—2，3—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从17.6克的水杨酸甲基酯和8.5毫升的5—氨基戊醇开始制得N—(5′—羟基戊基)水杨酰胺。产率11克。该化合物是一种油状物，在随后的步骤中照此使用。

B)从11.4克(0.051mole)的A)中的化合物和4.5克多聚甲醛开始并按照实施例3，B)的步骤，制得9克油状的标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：7.79(1H，dd)；7.51(1H，dt)；7.14(1H，t)；7.04(1H，t)；5.29(2H，s)；4.03(2H，t)；3.44(2H，t)；2.04(3H，s)；1.60÷1.19(6H，m)。

实施例16

2，3—二氢—3—(5′—羟基戊基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

从8.5克(0.031mole)的实施例15的化合物开始，和按照在实施例4中所述操作，制得5.3克油状的标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：7.79(1H，dd)；7.51(1H，dt)；7.14÷7.04(2H，m)；5.29(2H，s)；3.44(4H，m)；1.60÷1.19(6H，m)。

实施例17

2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—7—甲氧基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照在实施例3，A)中所述的步骤，从16.9克的4—甲氧基水杨酸甲基酯(J.Org.chem.，23，7.56，1958)和7毫升的2—氨基乙醇开始，制得N—(2′—羟基乙基)—4—甲氧基—水杨酰胺。

产率：9.5克。

熔点：92—94℃(己烷)。

B)将9克(0.042mole)A)中的化合物和0.81克(0.004mole)的对甲苯磺酯溶于130毫升的苯中，和向形成的溶液中加入4A分子筛和1.55克的多聚甲醛，将混合物回流2小时和，冷却至室温后，加入300毫升的乙酸乙酯。过滤除去分子筛，溶液用水洗和回收有机相并用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后获得10.3克剩余物，将其在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷—8∶2(V/V)洗脱纯化。产率：2.1克油状的标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：7.83(1H，d)；6.63(1H，dd)；6.42(1H，d)；5.36(2H，s)；4.88(1H，t)；3.62÷3.47(4H，m)；3.81(3H，s)。

实施例18

2，3—二氢—N—(2—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噻嗪—4—酮

A)将5克(0.03mole)的硫代水杨酸甲基酯(Synthesis，59，1974)在4毫升(0.06mole)的乙醇胺中的溶液加热至140℃同时蒸发除去甲醇。2小时后，将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥和真空下蒸发，如此产生4.2克(0.01mole)的二—[2—(2—羟基乙基)甲酰氨基苯基]二硫化物，将其照此溶于32毫升乙醇中。将溶液加热至65℃并滴加0.4克(0.01mole)的硼氢化钠在21毫升乙醇中的溶液。将溶剂温度保持在65℃1小时，然后冷却至室温。将蒸发除去溶液得到的剩余物在硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱进行色谱纯化，制得1.4克的N—(2—羟基乙基)—2—巯基苯甲酰胺油状物，在随后步骤中将其照此使用。

B)向3.5克(0.017mole)A)中的化合物于50毫升二噁烷的溶液中加入1.59克(0.053mole)的多聚甲醛。将溶液冷却至0℃和用气态氢氯酸饱合，然后升至室温并搅拌3天。用水稀释后，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥和在真空下蒸发，形成的剩余物在硅胶柱上色谱[洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷8∶2(V/V)]，制得1.5克油状的标题产物。

¹H—NMR(80MHz)：7.93÷7.80(1H，m)；7.50÷7.13(3H，m)；4.83(2H，s)；3.63(4H，m)。

实施例19

2，3—二氢—反式—3—(2′羟基环己基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从16克水杨酸甲酯和12克的反式—2—氨基环己醇开始，制得反式—N—(2′—羟基环己基)水杨酰胺。产率：9.1克。

熔点：91—96℃(己烷)。

B)根据实施例17，B)的步骤，从8.1克(0.0319mole)的A)中的化合物开始制得标题产物。产率：1.5克。

熔点：87—89℃(己烷)。

¹H—NMR(80MHz)：7.90(1H，dd)；7.33(1H，dt)；7.0÷5.70(2H，m)；3.56(2H，m)；2.10÷1.15(8H，m)。

实施例20

2，3—二氢—3—(1′—甲基—2′羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从18克(0.118mole)的水杨酸甲基酯和18.8毫升的2—氨基—1—丙醇开始制得N—(1′—甲基—2′—羟基乙基)水杨酰胺。产率：19克。该化合物是一种油状物，在随后的步骤中照此使用。

B)按照实施例1，B)的步骤和从19克(0.973mole)A)中的化合物开始，得到7.76克油状的标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：7.82(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.05(1H，d)；5.30(2H，m)；4.50(2H，m)；2.50(2H，m)；1.20(3H，d)。

实施例21

2，3—二氢—N—(2′—羟基乙基)—6—甲氧基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从25克(0.137mole)的5—甲氧基水杨酸甲基酯和9.94毫升的2—氨基乙醇开始，制得N(2′—羟基乙基)—5—甲氧基水杨酰胺。

产率：25克，该化合物在随后的步骤中照此使用。

B)根据在实施例1，B)中所述从20克(0.094mole)的A)中的化合物开始，制得标题化合物。产率：17.2克油状物。

¹H—NMR(80MHz)：7.30÷6.90(3H，m)；5.30(2H，s)；3.80(3H，s)；3.60(4H，s)。

实施例22

2，3—二氢—N—(2′—羟基乙基)—7—三氟甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从26克(0.118mole)的4—三氟甲基水杨酸甲基酯[J.Am.Chem.Soe.，76，1051—4，(1954)]和100毫升的2—氨基乙醇开始，制得N—(2′—羟基乙基)—4—三氟甲基水杨酰胺。产率：24克。所得化合物在随后的步骤中照此使用。

B)如在实施例1，B)中所述，从20克(0.08mole)A)中的化合物开始，制得标题产物，产率：13克。

熔点：63—65℃(己烷)。

¹H—NMR(80MHz)：7.92(1H，d)；7.40(1H，d)；7.36(1H，s)；5.36(2H，s)；3.53(4H，s)。

实施例23

N—(2′—乙酰氧基乙基)—2，3—二氢—7—三氟甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

按照实施例2的步骤和从5.1克(0.019mole)实施例22的化合物开始，制得4.7克标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：8.00(1H，d)；7.50(1H，d)；7.48(1H，s)；5.43(2H，s)；4.17(2H，t)；3.72(2H，t)；2.00(3H，s)。

实施例24

2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—8—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从24.2克(0.145mole)的3—甲基水杨酸甲基酯和100毫升的2—氨基乙醇开始，制得N—(2′—羟基乙基)—3—甲基水杨酰胺。产率：28.9克。该化合物在随后的步骤中照此使用。

B)如在实施例1，B)中所述，从28.3克(0.145mole)A)中的化合物开始，制得标题化合物。产率：15克油状物。

¹H—NMR(80MHz)：7.59(1H，d)；7.34(1H，d)；7.00(1H，t)；5.33(2H，s)；3.58(4H，m)；2.23(3H，s)。

实施例25

2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—5—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从18.8克(0.113mole)的6—甲基水杨酸甲基酯和78毫升的2—氨基乙醇开始，制得N—(2′—羟基乙基)—6—甲基水杨酰胺。产率19.3克。

熔点：134—135℃(己烷)。

B)如在实施例1，B)中所述，从13.6克(0.069mole)A)中的化合物开始，制得标题产物。产率6.6克油状物。

¹H—NMR(80MHz)：7.30(1H，t)；6.86(2H，m)；5.23(2H，s)；3.56(4H，m)；2.63(3H，s)。

实施例26

2，3—二氢—N—(3′—羟基丙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从20克(0.131mole)的水杨酸甲基酯和13.2毫升的3—氨基丙醇开始，制得N—(3′羟基丙基)水杨酰胺。产率24克油状物，在随后的步骤中照此使用。

B)如在实施例1，B)中所述，从17克(0.087mole)A)中的化合物开始，制得标题产物。得到7.75克油状标题产物。

¹NMR(80MHz)：7.76(1H，dd)；7.50(1H，dt)；7.10(2H，m)；5.33(2H，s)；3.52(4H，m)；1.73(2H，m)。

实施例27

2，3—二氢—N—(2′—羟基—1′—甲基—1′—丙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)将31.24克(0.146mole)的水杨酸甲基酯和13克(0.146mole)的3—氨基—2—丁醇加热至80℃保持4小时，然后冷却至室温。得到的粗产物用己烷洗和在硅胶柱上色谱纯化[洗脱剂：氯仿/丙酮10/1V/V]。得到12克的N—(1′—甲基—2′—羟基—1′—丙基)水杨酰胺油状物，在随后的步骤中照此使用。

B)如在实施例1，B)中所述，从11克(0.052mole)A)中的化合物开始制备化合物，得8.13克油状的标题产物。

¹H—NMR(80MHz)：7.76(1H，dd)；7.46(1H，dt)；7.10(2H，m)；5.33(2H，s)；4.30(1H，m)；3.76(1H，m)；1.30(6H，dd)。

实施例28

2，3—二氢—3—(2′—羟基—1′—丙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从18克(0.118mole)的水杨酸甲基酯和18.3毫升的1—氨基—2—丙醇开始，制得N—(2′—羟基—1′—丙基)水杨酰胺。产率：24克油状物，在随后的步骤中照此使用。

B)如在实施例1，B)中所述，从20克(0.102mole)A)中的化合物开始，制备标题产物得到18克油状物。

¹H—NMR(200MHz)：7.83(1H，dd)；7.50(1H.dt)；7.33÷7.00(2H，m)；5.40(2H，s)；4.00÷3.10(3H，m)；1.10(3H，d)。

实施例29

2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—7—异丙氧基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从25.3克(0.166mole)的4—异丙氧基水杨酸甲酯[用甲醇和硫酸处理根据synthesis758—60(1984)制备的4—异丙氧基水杨酸而制得]和100毫升的2—氨基乙醇开始，制备N—(2′—羟基乙基)—4—异丙氧基水杨酰胺，产率：22克。该化合物在随后的步骤中照此使用。

B)如在实施例1，B)中所述，从5克(0.028mole)A)中的化合物开始，制备标题产物，得到3.1克油状物。

¹H—NMR(200MHz)：7.70(1H，d)；6.69(1H，dd)；6.58(1H，d)；5.31(2H，s)；4.88(1H，bs)；4.71(1H，m)；3.53(4H，m)；1.29(6H，d)。

实施例30

2，3—二氢—3—(2′—巯基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)向9克(0.046mole)实施例1的化合物于70毫升氯仿的溶液中加入3.54毫升(0.048mole)的二氯甲烷。将溶液加热至70℃保持3小时，然后再冷却至室温，用5％碳酸氢钠的溶液洗涤，然后用水洗。有机相用硫酸钠干燥和蒸发，得到9.3克的2，3—二氢—3—(2′—氯乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮。

B)向1 5克(0.071mole)A)中的化合物于500毫升的乙醇的溶液中加入16.1克(0.2mole)的硫脲。将混合物回流8小时，然后冷却至室温，用42毫升109.NaOH处理和再回流5小时。将溶液蒸发至干，粗产物用水浸溶和和氯枋萃取。有机相用硫酸钠干燥和蒸发。粗产物用快速色谱纯化(洗脱剂∶氯仿)，得到2.3克的标题产物。

熔点：44—46℃(氯仿)。

¹H—NMR(200MHz)；7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，d)；5.38(2H，s)；3.63(2H，t)；2.72(2H，q)；2.46(1H，t)。

实施例31

2，3—二氢—3—(2′—甲氧基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)向10克水杨酸甲酯于15毫升的乙腈的溶液中加入5.5毫升的2—甲氧基乙基胺，和然后回流24小时。在加热结束时，于真空下将溶液蒸发至干，用乙酸乙酯浸溶和用1N盐酸洗涤接着用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥和浓缩至较小体积。将形成的固体过滤和在真空下干燥，如此产生9克的N—(2′—甲氧基乙基)水杨酰胺。

B)按照实施例1，B)的步骤和从9克(0.046mole)A)中的化合物开始，制得8.3克的标题产物。

¹H—NMR(200MHz，DMSO)：7.82(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，d)；5.32(2H，s)；3.67(2H，m)；3.51(2H，m)；3.29(3H，s)。

实施例32

2，3—二氢—3—(2’—甲苯磺酰氧基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

向3克(0.015mole)的实施例1的化合物于15毫升的氯仿的溶液中加入3.7毫升(0.046mole)的吡啶和8.88克(0.046mole)的甲苯磺酰氯。2小时后将反应混合物用1NHCl洗涤。有机相用硫酸钠干燥和蒸发。形成的粗产物用快速色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)，如此产生3.34克的标题产物。

熔点：122—124℃(二氯甲烷)。

¹H—NMR(200MHz)；7.77÷7.71(3H，m)，7.55(1H，dt)；7.33(2H，m)；7.17(1H，t)；7.06(1H，d)；5.20(2H，s)；4.23(2H，t)；3.72(2H，t)；2.32(3H，s)。

实施例33

2，3—二氢—3—(2′—甲磺酰氧基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

将5克(0.026mole)实施例1的化合物在80毫升氯仿和5.8毫升(0.072mole)的吡啶中的溶液冷却至0℃，向其中加入5.6毫升(0.072mole)甲磺酰氯溶于20毫升氯仿的溶液。6小时后将溶液用1NHCl洗，用5％碳酸氢钠洗和最后用水洗。有机相用硫酸钠干燥，在真空下蒸发，得到2.7克的标题产物。

熔点：76—78℃(二氯甲烷)。

¹H—NMR(200MHz)：7.83(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.18(1H，t)；7.09(1H，d)；5.36(2H，d)；4.39(2H，t)3.83(2H，d)；3.22(3H，s)。

实施例34

2—(2′，3′—二氢—4′—氧代—1′，3′—苯并噁嗪—3—基)乙基亚硫酸甲基酯

向冷却至-15℃的10克(0.05mole)实施例1的化合物于200毫升氯仿的溶液中加入3.77毫升(0.051mole)的二氯甲烷。1小时后加入2.1毫升的甲醇。使反应混合物升至室温，5小时后蒸发，形成的粗产物用快速色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到4克油状标题产物。

¹H—NMR(200MHz：7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，d)；5.35(2H，s)；4.14(2H，m)；3.77(2H，m)，3.59(3H，s)。

实施例35

双—2′—(2，3—二氢—4—氧代—1，3—苯并噁嗪—3—基)乙基碳酸酯

向4克(0.02mole)实施例1的化合物于200毫升二氯甲烷的溶液中加入120毫克((0.002mole)的甲醇钠和1.92克(0.012mole)的碳酰二咪唑。将溶液在室温放置23小时，然后用水洗。有机相用硫酸钠干燥和蒸发至干。粗产物用快速色谱纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯6∶4)，如此产生2.5克的标题产物。

熔点：74—75℃(己烷/乙酸乙酯1∶1)。

¹H—NMR(200MHz)：7.82(2H，dd).7.54(2H，dt)；7.18(2H，t)；7.07(2H，d)；5.30(4H，s)；4.25(4H，t)；3.70(4H，t)。

实施例36

2，3—二氢—3—(2′—乙氧基乙基)—4H—1，3—苯并恶嗪—4—酮

如在实施例31中操作，从12克的2—乙氧基乙胺开始，制得1.4克标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：7.83(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.15(1H，t)；7.05(1H，d)；5.32(2H，s)；3.65(2H，m)；3.54(2H，m)；3.45(2H，q)；1.10(3H，t)。

实施例37

2—(2′，3′—二氢—4′—氧代—1′，3′—苯并噁嗪—3′—基)乙基亚硫异丙基酸酯

如在实施例34中所述，从10克(0.051mole)的实施例1的化合物，3.78毫升(0.051mole)的亚硫酰氯和398毫升(5.17mole)的异丙醇开始，制备标题产物，得到1.2克油状标题产物。

¹H—NMR(200MHz)：7.82(1H.dd)；7.55(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.08(1H，d)；5.35(2H，s)；4.71(1H，m)；4.13(2H，m)；3.78(2H，m)；1.24(3H，d)；1.21(3H，d)。

实施例38

6，8—二氯—2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)按照实施例3，A)的步骤，从20.9克(0.094mole)的3，5—二氯水杨酸甲基酯和6.85毫升(0.113mole)的2—氨基乙醇开始，制备3，5—二氯—N—(2′—羟基乙基)水杨酰胺。产率：14克。

熔点：137—139℃(己烷)。

B)从14克(0.055mole)A)中的化合物和3.07克的多聚甲醛开始，如在实施例3，B)中所述操作，制得2.7克的标题产物。

熔点：98—100℃(己烷)。

¹H—NMR(200MHz)：7.88(1H，d)；7.72(1H，d)；5.47(2H，s)；4.91(1H，t)；3.57(4H，m)。

实施例39

2，3—二氢—4，5—二甲氧基—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)通过将23克(0.108mole)的4，5—二甲氧基水杨酸甲基酯(如在synthesis，758，1984中所述制得)与100毫升的2—氨基乙醇在170℃反应3小时。冷却至室温后，将混合物浸溶于乙酸乙酯中，用5％盐酸水溶液洗和用硫酯钠干燥。来制备4，5—二甲氧基—N—(2′—羟基乙基)水杨酰胺。产率：18克。在随后的步骤中化合物照此使用。

B)根据在实施例17，B)中所述的步骤，从15克(0.062mole)A)中的化合物开始，制得标题产物。产率13克。

¹H—NMR(200MHz)：7.21(1H，s)；6.67(1H，s)；5.27(2H，s)；4.84(1H，7)；3.81(3H，s)；3.76(3H，s)；5.52(4H，m)。

实施例40

2，3—二氢—6—氟—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)如在实施例3，A)中所述，从4.9克(0.03mole)的5—氟水杨酸甲基酯和2.08毫升(0.034mole)的2—氨基乙醇开始，制备5—氟—N—(2′—羟基乙基)水杨酰胺。

产率：5.29克。

B)根据在实施例17，B)中所述的步骤，从5.2克(0.026mole)A)中的化合物和2.37克的多聚甲醛开始，制备标题产物。产率：3.1克。

熔点：128—130℃(己烷)。

¹H—NMR(200MHz)：7.52(1H，dd)；7.42(1H，dt)7.15(1H，dd)；5.32(2H，s)；4.90(1H，t)；3.57(4H，m)。

实施例41

2，3—二氢—6—乙基—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)如在实施例3，A)中所述，从26.8克(0.148mole)的5—乙基水杨酸甲基酯(如在Synthesis，758，1984中所述制得)和10.7毫升(0.178mole)的2—氨基乙醇开始，制备5—乙基—N—(2′—羟基乙基)水杨酰胺。产率：29.8克。

B)根据在实施例17，B)中所述的步骤，从25克(0.119mole)A)中的化合物和10.7克的多聚甲醛开始，制备标题产物。产率：11.9克。

¹H—NMR(200MHz)：7.62(1H，d)；7.37(1H，dd)；6.97(1H，d)；5.32(2H，s)；4.87(1H，t)；3.57(4h，m)；2.62(2H，q)；1.20(3H，t)。

实施例42

2，3—二氢—6，7—二甲基—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)如在实施例3，A)中所述，从33.6克(0.186mole)的4，5—二甲基水杨酸甲基酯(如在Synthesis，758，1984中制得)和13.5毫升(0.223mole)的2—氨基乙醇开始，制备4，5—二甲基—N—(2′—羟基乙基)水杨酰胺。产率：34.4克。

B)根据在实施例17，B)中所述的步骤，从30.5克(0.146mole)A)中的化合物和13.14克的多聚甲醛开始制备标题产物。产率：17.7克。

熔点：89—91℃(己烷)。

¹H—NMR(200MHz)：7.55(1H，s)；6.85(1H，s)；5.27(2H，s)；4.87(1H，t)；3.55(4H，m)；2.25(3H，s)；2.20(3H，s)。

实施例43

6—溴—2，3—二氢—3—(2′—羟基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮

A)如在实施例3，A)中所述，从5.2克(0.022mole)的5—溴水杨酸甲基酯和1.63毫升(0.027mole)的2—氨基乙醇开始，制备5—溴—N—(2′—羟基乙基)水杨酰胺。产率：5.53克。

B)根据在实施例17，B)中所述的步骤，从5.4克(0.021mole)A)中的化合物和1.87克多聚甲醛开始，制备标题化合物。产率：1.84克。

熔点：78—81℃(己烷)。

¹H—NMR(200MHz)：7.87(1H，d)；7.70(1H，d)；7.07(1H，d)；5.37(2H，s)；4.90(1H，t)；3.57(4H，m)。

如上所说，本发明的化合物具有心血管活性。尤其是它们在试验动物中表现出显著的抗心绞痛和抗局部缺血活性。

通常这些有利的生物学性质伴有可以忽略的血压过低效应。因此，本发明的化合物可以被考虑作为具有特异的抗心绞痛活性的潜在的药物。

活体内的抗心绞痛活性是用麻醉的Sprague Dawiey大鼠(平均重量—350—400克)根据M.Leitolol等人在Arzneim.Forsch.36，1454，1986中所述的方法测定的。试验通过给动物静脉注射1U.I/Kg(相当于3mg/kg的精氨酸加压素，它能诱发一种能再现的和通过T—波的增加可用心电图检测的冠状痉挛来实施。然后用4个增加剂量的本发明代表性的化合物经静脉处理动物以测量它们的ED₅₀，即，对T—波的增加产生50％抑制作用的剂量。本发明的化合物表明具有范围在大约1至大约300μg/kg的ED₅₀。具体地说实施例1，2和34的化合物相应地具有87，215和10.5μg/kg的ED₅₀。此外，如上口服试验了一些化合物。例如，实施例1的化合物显示出ED₅₀为0.23mg/kg。

用Sakai K.等人在Parmacol.Met.，5，325—336，1981中所述的由介胆碱诱发的心绞痛试验也测试了所要求的化合物的抗心绞痛活性。静脉注射本发明的化合物后测定由介胆碱(0.8μg/kg i.v)诱发的ST—波增加的抑制百分数，结果列于下面的表1中。

表1实施例在3μg/kg时抑制％

1分钟 10分钟 30分钟4 60.0 45.06 57.1 51.0 28.68 31.114 71.4 54.7 73.817 45.1 39.218 37.2 28.021 25.0 38.6 34.122 29.3 22.0 34.130 30.2 48.8 37.231 30.0 20.438 40.639 23.0 52.3

按照相同的方法测得实施例1的化合物的ED₅₀是73.5μg/kg。

口服0.3mg/kg所要求的化合物重复上述试验，结果列于下面的表2中。

表2实施例抑制％

30分钟 120分钟4 52.614 71.2 73.134 46.8 21.821 28

同样的试验表明本发明的化合物具有的ED₅₀(口服)范围为从大约100至大约0.01mg/kg。

上述有利的生物学性质也伴有较低的毒性。根据Lichtfield和Wilcooon，J.Pharm，Expt.Ther，96，99，1949，的方法计算的LD50值事实上在小鼠中高于500mg/kg(i.p)和在大鼠中高于800mg/kg(p.o)。

本发明的目的也是所要求的化合物作为抗心痛药剂和在局部缺血性心脏病的治疗中有用的药剂的应用，与全部的工业方面和所说的应用方面相联系，包括将它们掺入药物组合物中。这些组合物的实例是片剂，糖衣和薄膜衣片剂，糖浆和小药瓶，后面这些即适于口报也适于肌内或静脉内给药。它们含有单独的有效成分或与普通的药物上可接受的载体和赋形剂相合用。

在抗心绞痛的疗法或局部缺血性心脏病的治疗中所使用的有效成分的剂量依据所用的具体化合物可以在很宽的限度内变化，所选的剂量应给病人提供有效的治疗上的保护作用。例如，根据病人的需要(预防、治疗、紧急情况)可以每天服用从大约0.01至大约1mg的单位剂量1至4次。

Claims

1.通式(I)的化合物

其中X是一个氧或硫原子；

Y是亚甲基，亚乙基，选择性支化的(C_3-6)亚烷基，或亚环戊基、亚环己基或被(C_1-4)烷基选择性取代的亚环庚基；

A是羟基、(C_1-6)烷氧基、甲酰氧基、(C_2-6)酰氧基，巯基、(_C1-6)烷基巯基、甲磺酰氧基、(C_2-6)烷基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，被(C_2-6)烷基选择性取代的苯基磺酰氧基；

其中R₃是(C_1-6)烷基，亚甲基，亚乙基或被2.3—二氢—4H—1.3—苯并噁嗪—4—酮—N—基残基—取代的(C_3-6)亚烷基；

R是氢，(C_1-6)烷基或苯基；

R₁和R₂独立地为氢、卤素、(C_1-6)烷氧基，三氟甲基，或(C_1-6)烷基；

和它们的药物上可接受的酸式盐和碱式盐，作为治疗上的活性物质是有用的。

2.根据权利要求1的化合物用于制备在心血管领域中有用的药物。

3.根据权利要求1的化合物用于制备在抗心绞痛疗法中有用的。

4.含有一种要求权利要求1的化合物和一种药物上惰性的赋形剂的药物组合物。

5.一种在心血管疗法中有用的物质，含有一种根据权利要求1的化合物及一种药物上惰性的赋形剂。