CN112791056A - 一种氟苯尼考固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域,具体公开一种氟苯尼考固体分散体及其制备方法。所述氟苯尼考固体分散体的制备方法包括以下步骤:a、将所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于溶剂中,加入氟苯尼考,得到混合溶液;b、将所述混合溶液加入反溶剂中,经过搅拌和抽滤,得到固体截留物;c、将所述固体截留物依次进行冷冻、干燥和研磨,得到所述氟苯尼考固体分散体。本发明提供的氟苯尼考固体分散体的制备方法制备得到的氟苯尼考固体分散体具有较高的溶解度、溶解速度和体外溶出速率,且兼具较高的稳定性和生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种氟苯尼考固体分散体及其制备方法。
背景技术
氟苯尼考是甲砜霉素的氟化衍生物,是一种酰胺醇类动物专用广谱抗生素。与TAP相比,氟苯尼考的抗菌范围更为广泛,对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有抑制作用,且具有速效、长效、吸收快、体内分布广泛、呈全身性分布、半衰期长和血药浓度高的特点。
临床上氟苯尼考以预混剂、溶液剂、注射剂和粉剂等剂型应用为主。其中预混剂通过混饲给药,但在动物严重感染情况下,由于动物摄食量减少,混饲给药往往难以保证其疗效,不能满足300mg/mL的临床制剂要求,经常需要高剂量给药或频繁给药,这样不仅会给动物带来压力,而且会增加人工成本。注射剂则需加入有机溶剂来增加溶解度,然而这些溶剂会对注射部位产生刺激和毒副作用。口服固体制剂毒副作用小,药效稳定,便于使用与保存,但因氟苯尼考溶解度低的问题极大程度地限制了其口服固体制剂在兽医临床上的应用。
目前公开的氟苯尼考固体制剂通过技术上的改进在一定程度上改善了氟苯尼考固体制剂的吸收速率和溶解度,但是现有的氟苯尼考固体制剂的制备方法复杂并需要高温操作,且提高药物溶解度和血药浓度的能力及其有限,没有很好地解决氟苯尼考本身存在的溶解度低的问题。
发明内容
针对现有氟苯尼考药物制剂存在的上述问题,本发明提供一种氟苯尼考固体分散体及其制备方法,该氟苯尼考固体分散体具有较高的溶解度和体外溶出速率,有效提高了氟苯尼考的生物利用度。
为达到上述发明目的,本发明实施例采用了如下的技术方案:
一种氟苯尼考固体分散体的制备方法。该制备方法,至少包括以下步骤:
a、将醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于溶剂中,加入氟苯尼考,得到混合溶液,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和氯仿中的至少一种;
b、将所述混合溶液加入反溶剂中,经过搅拌和抽滤,得到固体截留物;
c、将所述固体截留物依次进行冷冻、干燥和研磨,得到所述氟苯尼考固体分散体。
相对于现有技术,本发明提供的氟苯尼考固体分散体的制备方法将醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和氟苯尼考加入特定的溶剂中溶解后,再加入反溶剂中过滤,可得到具有较高的溶解度、溶解速度和体外溶出速率的氟苯尼考固体分散体,其溶解度较氟苯尼考原药的溶解度高出6倍以上,且溶解稳定性好。同时,得到的氟苯尼考固体分散体的稳定性较高,其在高温高湿环境下可长期保持无定形态,并可显著提升氟苯尼考在动物体内的生物利用度,增加氟苯尼考的吸收效率。
并且,本发明提供的氟苯尼考固体分散体的制备方法条件温和、操作简单、重现性好且生产成本较低,适合氟苯尼考固体分散体的规模化生产。
优选的,所述氟苯尼考和所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的摩尔比为1-5:5-9。
上述氟苯尼考和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的摩尔比可进一步提高氟苯尼考的溶解度和包合率。
优选的,步骤a中,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和氯仿中的至少一种。
优选的,步骤a中,所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于所述溶剂中的浓度为0.05-0.1g/mL。
优选的,步骤b中,所述反溶剂为pH值为1-4的酸性水溶液。
以pH值为1-4的酸性水溶液作为反溶剂,可以进一步提高氟苯尼考固体分散体的原料利用率和产物收率。
优选的,步骤b中,所述混合溶液与所述反溶剂的体积比为1-10:10-100。
优选的,步骤b中,所述混合溶液加入所述反溶剂中的速率为1-30mL/min。
所述混合溶液以1-30mL/min速率注入反溶剂中可以进一步提高氟苯尼考固体分散体的均匀度,利于提高纳米级氟苯尼考固体分散体的收率和活性。
优选的,步骤c中,所述搅拌的转速为1200-1600r/min、时间为10-20min。
优选的,步骤c中,所述冷冻干燥的时间为4-8h。
本发明还提供了利用所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法制备得到的氟苯尼考固体分散体。
本发明还提供了一种药物组合物,包括所述氟苯尼考固体分散体以及药学上可接受的载体。
附图说明
图1是本发明实施例4中得到的氟苯尼考固体分散体的粉末X射线衍射图;
图2是本发明实施例4中得到的氟苯尼考的粉末X射线衍射图;
图3是本发明实施例4中得到的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的粉末X射线衍射图;
图4是本发明实施例4中得到的氟苯尼考固体分散体的热重分析(TG)图;
图5是本发明实施例4中得到的氟苯尼考的热重分析(TG)图;
图6是本发明实施例4中得到的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的热重分析(TG)图;
图7是本发明实施例4中得到的氟苯尼考无定形固体分散体的差示扫描量热分析(DSC)图;
图8是本发明实施例4中得到的氟苯尼考的差示扫描量热分析(DSC)图;
图9是本发明实施例4中得到的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的差示扫描量热分析(DSC)图;
图10是本发明实施例4中得到的氟苯尼考固体分散体的扫描电子显微镜照片;
图11是本发明实施例4中得到的氟苯尼考的扫描电子显微镜照片;
图12是本发明实施例4中稳定性试验中得到的氟苯尼考固体分散体的粉末X射线衍射图;
图13是本发明实施例4中稳定性试验中得到的氟苯尼考固体分散体的差示扫描量热分析图;
图14是本发明实施例4中得到的氟苯尼考固体分散体的体外溶解度曲线;
图15是本发明实施例4中药物代谢动力学试验中得到的氟苯尼考固体分散体的血药浓度变化曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
一种氟苯尼考固体分散体,以醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯为载体包合氟苯尼考制备而成。氟苯尼考和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的摩尔比为1:9。
上述氟苯尼考固体分散体的制备方法为:
将2.574g的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于51.5mL的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中,搅拌过夜至溶解,然后加入0.358g氟苯尼考,得到混合溶液;将混合溶液以1mL/min的速率注入52mL的pH为1的盐酸水溶液中,1200r/min搅拌10min,进行抽滤,得到固体截留物;固体截留物在-80℃条件下冷冻4h,再使用冷冻干燥机干燥处理12h,最后研磨过80目筛,得到纳米级氟苯尼考固体分散体。
实施例2
一种氟苯尼考固体分散体,以醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯为载体包合氟苯尼考制备而成。氟苯尼考和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的摩尔比为1:5。
上述氟苯尼考固体分散体的制备方法为:
将1.43g的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于20mL的DMSO(二甲基亚砜)中,搅拌过夜至溶解,然后加入0.358g氟苯尼考,得到混合溶液;将混合溶液以10mL/min的速率注入200mL的pH为2的盐酸水溶液中,1400r/min搅拌15min,进行抽滤,得到固体截留物;固体截留物在-80℃条件下冷冻6h,再使用冷冻干燥机干燥处理24h,最后研磨过80目筛,得到纳米级氟苯尼考固体分散体。
实施例3
一种氟苯尼考固体分散体,以醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯为载体包合氟苯尼考制备而成。氟苯尼考和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的摩尔比为1:1。
上述氟苯尼考固体分散体的制备方法为:
将2.86g的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于28.6mL的二氯甲烷中,搅拌过夜至溶解,然后加入3.58g氟苯尼考,得到混合溶液;将混合溶液以30mL/min的速率注入2860mL的pH为4的盐酸水溶液中,1600r/min搅拌20min,进行抽滤,得到固体截留物;固体截留物在-80℃条件下冷冻8h,再使用冷冻干燥机干燥处理48h,最后研磨过80目筛,得到纳米级氟苯尼考固体分散体。
实施例4
1、样品测定和结构表征
对实施例1制备得到的氟苯尼考固体分散体进行了测定和结构表征,具体方法如下:
粉末X射线衍射(PXRD)采用德国布鲁克D8 Advance衍射仪,测定样品前使用硅样品校准,符合要求后测定样品。
测定条件:CuKα(λ=0.15418nm)辐射,管电压为40kV,管流40mA,扫描范围5-35°,扫描步进间距为0.02°,扫描速度为1sec每步。
实施例1中的氟苯尼考固体分散体的粉末X射线衍射如图1所示;
利用同样条件测试的氟苯尼考的粉末X射线衍射如图2所示,其粉末X射线衍射在衍射角度2θ=8.0±0.2、16.2±0.2、19.7±0.2、20.1±0.2、21.0±0.2、22.4±0.2、23.5±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、26.9±0.2、28.9±0.2、31.7±0.2、32.4±0.2、35.7±0.2、38.6±0.2度处具有特征峰。
利用同样条件测试的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的粉末X射线衍射如图3所示。
对比图1-3可知,实施例1中制得的产物为一种无定形药物,即氟苯尼考无定形固体分散体。
2、热重分析(TG)
对实施例1制备得到的氟苯尼考固体分散体进行热重分析(TG),具体方法如下:
将4mg的氟苯尼考固体分散体放置于标准热重分析铝盘中,热重分析仪(美国TA公司SDT Q500)在氮气的保护下,氮气流速为20mL/min,由25℃升温至210℃,升温速度为10℃/min。得到的热重分析(TG)图如图4所示。
利用同样条件测试的氟苯尼考的热重分析(TG)图如图5所示。
利用同样条件测试的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的热重分析(TG)图如图6所示。
3、差示扫描量热分析(DSC)
对氟苯尼考、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和实施例1制备得到的氟苯尼考固体分散体进行差示扫描量热分析(DSC)。
采用配置有冷却***的差示扫描量热分析仪(美国TA公司Q2000),预先用金属铟作为校正后再测定样品。分别将4mg样品(氟苯尼考、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、氟苯尼考固体分散体)放置于密封的铝盘后,在氮气的保护下,氮气流速为50mL/min,由25℃升温至210℃,升温速度为10℃/min。
得到的氟苯尼考固体分散体的差示扫描量热分析(DSC)图如图7所示。
氟苯尼考的差示扫描量热分析(DSC)图如图8所示。
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的差示扫描量热分析(DSC)图如图9所示。
图8的结果显示,氟苯尼考在154.96℃可见一尖锐吸收峰,说明其熔点为154.96℃。
图9的结果显示,醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯在升温过程中没有吸热峰出现,说明其为非晶态。
由图7可知而,氟苯尼考无定形固体分散体中氟苯尼考的晶体熔点峰完全消失,并存在单一的玻璃化转变温度。
4、扫描电子显微镜分析(SEM)
将实施例1制备得到的氟苯尼考固体分散体样品粘在导电胶带上,喷金后测试,拍摄的扫描电子显微镜照片如图10所示。
利用同样条件拍摄的氟苯尼考的扫描电子显微镜照片如图11所示。
对比图10和图11可以看出,氟苯尼考为大小不一的块状晶体,表面光滑,比表面积小;氟苯尼考固体分散体中块状药物结构消失、无明显的晶体存在,呈疏松多孔的形式,并且得到的纳米级氟苯尼考固体分散体的粒径均一,分散良好。
5、稳定性试验
对实施例1制备的氟苯尼考固体分散体进行稳定性试验,具体方法如下:
精密称取适量样品,平铺于同样规格的容器中,放置在温度为40℃、湿度为RH70%的恒温恒湿箱中,于0d、7d、14d、30d、60d、90d测定粉末X射线衍射和差示扫描量热分析,粉末X射线衍射图如图12所示,差示扫描量热分析图如图13所示。
由图12和13的结果显示,实施例1制备得到的氟苯尼考固体分散体在3个月内均无结晶峰和吸热峰出现,仍保持无定形态,稳定性良好。
6、过饱和体外溶出实验
对氟苯尼考和实施例1制备得到的氟苯尼考固体分散体进行过饱和体外溶出实验,具体方法如下:
精密称取氟苯尼考原料药200mg和实施例1制备得到的氟苯尼考固体分散体(等同于200mg的氟苯尼考)进行体外溶出度的测定,使用D-800LS智能药物溶出仪(天津大学无线电厂制造)进行过饱和体外溶出实验。溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液,溶出介质的体积为20mL,温度为(37±0.5)℃,于不同时间点取样后用0.45μm微孔水相滤膜过滤,使用紫外-可见分光光度计6850UV(美国JENWAY公司)测得吸光度,重复三次。
由测定结果如图14所示,氟苯尼考和氟苯尼考固体分散体在2h内均达到溶解平衡,氟苯尼考固体分散体的饱和溶解度为7.73mg/mL,较氟苯尼考原药(1.15mg/mL)增加了6.72倍。同时,在30min时氟苯尼考固体分散体达到最大溶解度7.60mg/mL,较此时FF溶解度(1.09mg/mL)增加了5.97倍。
可见实施例1制备得到的氟苯尼考无定形固体分散体显著增加了氟苯尼考的溶解度和溶解速度,且该氟苯尼考固体分散体较稳定,能保持120min内溶解度无明显变化。
7、药物代谢动力学试验
试验动物的选择
选择15只220-250g雄性SD大鼠随机分为3组,每组5只大鼠。实验前将大鼠禁食过夜,可自由饮水。
给药与采样
选择CMC-Na水溶液(0.1%)作为悬浮剂,向氟苯尼考和实施例1得到的氟苯尼考固体分散体中分别加入1mL悬浮剂(按大鼠体重确定药量,氟苯尼考给药剂量为20mg/kg,氟苯尼考固体分散体的给药剂量等同于20mg/kg的氟苯尼考原料药),并进行涡旋处理均匀分散。然后,通过胃内给药。给药后,在用肝素预处理的离心管中收集0.5mL血液。并于0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24h时采血。在6000rpm下离心10min,分离采集血液的上清液以获得血浆,放在-20℃冰箱中备用。(其中第一组和第二组进行氟苯尼考固体分散体给药,第三组进行氟苯尼考给药。)
血浆样品预处理后进行HPLC检测,根据得出的峰面积制作标准曲线,如图15所示。
由图15的结果显示,氟苯尼考在大鼠体内吸收迅速,在1.1h达到最大血药浓度,而氟苯尼考固体分散体的达峰时间为2.8h;氟苯尼考的Cmax为3.89μg/mL,而氟苯尼考固体分散体的Cmax为6.58μg/mL,氟苯尼考固体分散体的达峰浓度是氟苯尼考达峰浓度的1.69倍;氟苯尼考的MRT为15.03h,而氟苯尼考固体分散体的MRT为7.52h;氟苯尼考的AUC为29.84μg·h/mL,而氟苯尼考固体分散体的AUC为40.94μg·h/mL。结果表明,实施例1制备的氟苯尼考固体分散体的生物利用度比氟苯尼考提高了37.2%。
分别对实施例2和实施例3制备得到的氟苯尼考固体分散体进行结构表征、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、扫描电子显微镜分析(SEM)以及稳定性试验、过饱和体外溶出实验和药物代谢动力学试验,分析和试验结果均与实施例1制备得到的氟苯尼考固体分散体相当。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氟苯尼考固体分散体的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
a、将醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于溶剂中,加入氟苯尼考,得到混合溶液,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和氯仿中的至少一种;
b、将所述混合溶液加入反溶剂中,经过搅拌和抽滤,得到固体截留物;
c、将所述固体截留物依次进行冷冻、干燥和研磨,得到所述氟苯尼考固体分散体。
2.如权利要求1所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法,其特征在于:所述氟苯尼考和所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的摩尔比为1-5:5-9。
3.如权利要求1所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法,其特征在于:步骤a中,所述醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于所述溶剂中的浓度为0.05-0.1g/mL。
4.如权利要求1所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法,其特征在于:步骤b中,将所述反溶剂为pH值为1-4的酸性水溶液。
5.如权利要求1所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法,其特征在于:步骤b中,所述混合溶液与所述反溶剂的体积比为1-10:10-100。
6.如权利要求1所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法,其特征在于:步骤b中,所述混合溶液加入所述反溶剂中的速率为1-30mL/min。
7.如权利要求1所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法,其特征在于:步骤c中,所述搅拌的转速为1200-1600r/min、时间为10-20min。
8.如权利要求1所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法,其特征在于:步骤c中,所述冷冻的时间为4-8h。
9.权利要求1-8任一项所述的氟苯尼考固体分散体的制备方法制备得到的氟苯尼考固体分散体。
10.一种药物组合物,其特征在于,包括权利要求9所述的氟苯尼考固体分散体以及药学上可接受的载体。
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