CN112771643A - 热解吸管取样器 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种热解吸(TD)管取样器。所述取样器包括配置成可逆地连接到包含样品的TD管的第一连接器，以及配置成与直接注射质谱仪耦合的第二连接器。所述TD管取样器配置成使与其连接的TD管中的样品解吸，并将解吸的样品从TD管进料到直接注射质谱仪，以使解吸的样品不经过冷阱。
Description
本发明涉及一种热解吸(TD)管取样器，并且尤其涉及一种可以与直接注射质谱仪耦合的新型TD管取样器。本发明扩展到包括质谱仪和TD管取样器的装置，并且扩展到分析样品的方法。
对于不同类型的癌症类型和良性疾病1,2，已经报道了呼出气中挥发性有机化合物(VOC)分布的变化。将呼吸分析用于诊断目的的观点在医疗保健***中非常有吸引力，因为呼吸测试是非侵入性、无风险的并且具有很好的患者可接受性。将实验室发现和单中心研究转化为大规模和多中心水平的必要性在收集、运输和分析大量呼吸样品中提出了一些挑战3。热解吸(TD)是环境分析和职业健康领域中公认的技术标准4，其中它通常与气相色谱-质谱(GC-MS)耦合使用。TD管代表用于样品收集、运输和存储的稳健解决方案，并且TD-GC-MS提供了可靠的手段来进行呼吸VOC分析，但色谱分离所需的时间通常会导致分析通量(analytical throughput)较低。
直接注射MS技术，例如选择离子流管质谱(SIFT-MS)或质子转移反应飞行时间质谱(PTR-ToF-MS)，通过降低其分析时间提供优于GC-MS的潜在临床优势。基于四极的SIFT-MS和PTR-MS均已与商用两级解吸TD***进行耦合5,6。在两级TD中，VOC首先从TD管转移到冷阱，该阱通常装有与TD管相同的吸附剂。然后通过施加非常陡峭的温度斜坡(40℃ s-1或更高)来解吸冷阱材料，这最终会导致VOC以短脉冲(通常为几秒钟)方式传输到分析仪。这符合GC-MS的要求，在该要求中，将VOC快速转移到柱对于最佳色谱分辨率至关重要。这对报告的TD-SIFT-MS和TD-PTR-MS构成了限制，因为四极质量分析仪不适合在限定的时间段内监视多个质荷信号。具有高时间分辨率的PTR-ToF-MS7的推出代表在针对与TD耦合的性能方面的重大进步。基于PTR-ToF-MS与收集-热解吸(CTD)阱的耦合，已开发了联用***(hyphenated system)8,9。CTD基于单个定制收集池，该收集池经历连续的吸附/解吸周期。这些***特别适合于大气分析，重点是样品浓度和原位自动测量，但它们不允许样品运输。
由于在多中心临床试验的框架下每周可以将数百个单独的呼吸样品收集到TD管上，所以缺乏可用于大规模分析试验的市售可得技术代表分析工作流程中的主要瓶颈。
本发明源于发明人致力于克服与现有技术有关的问题的工作。
根据本发明的第一方面，提供了一种热解吸(TD)管取样器，其中所述取样器包括：第一连接器，其配置成与包含样品的TD管可逆地连接；以及第二连接器，其配置成与直接注射质谱仪耦合，并且所述TD管取样器配置成使与之相连的TD管中的样品解吸，并将解吸的样品从TD管进料到直接注射质谱仪，以使解吸的样品不经过冷阱。
有利地，取样器表现出比现有技术取样器更高的通量。此外，与取样器耦合的直接注射质谱仪表现出比与现有技术取样器耦合时其所具有的灵敏度更高的灵敏度。
可以将冷阱视为配置成在样品从TD管释放后吸收该样品的组件。例如，冷阱可以包括吸附剂床。吸附剂床可以包含树脂和/或碳。冷阱可以配置成施加温度斜坡，该温度斜坡配置成使布置在吸附剂床中的样品解吸。
在一个实施方式中，TD管取样器不包括冷阱。因此，TD取样器可以包括在第一连接器和第二连接器之间延伸的导管。导管可以包含钢，优选地不锈钢。
优选地，导管包括在导管中将导管的内部通道流体与外部环境连接的孔。优选地，孔的直径在0.01和15mm之间，在0.025和12.5mm之间，在0.05和10mm之间或在0.075和7.5mm之间，更优选地在0.1和5mm之间，在0.2和4mm之间，在0.3和3mm之间，或在0.4和2mm之间，且最优选在0.5和1.5mm之间。有利地，在解吸的样品的流量出现偏差的情况下，孔允许导管中的流体排放到外部环境，或允许外部环境中的流体流入导管，从而防止对TD管取样器和/或直接注射质谱仪的损害。
在一个备选实施方式中，TD管取样器包括冷阱。TD管取样器可以配置成与气相色谱质谱仪(GC-MS)耦合。因此，TD管取样器可以具有第一操作模式，用于当TD管取样器与直接注射质谱仪耦合时，其中TD取样器配置成将样品从TD管进料到直接注射质谱仪，使得样品没有经过冷阱；第二操作模式，用于当TD管取样器与GC-MS耦合时，其中TD取样器配置成将样品从TD管进料到直接注射质谱仪，使得样品确实经过冷阱。优选地，用户可以在第一和第二操作模式之间选择。有利地，TD管取样器可以与各种质谱仪一起使用。
因此，所述TD取样器可以包括：
-阀；
-在第一连接器和阀之间延伸的第一导管；
-在阀和第二连接器之间延伸的第二导管；和
-在阀和冷阱之间延伸的第三导管。
该阀可以是三通阀。该阀可以是电磁阀，并且优选地是三通电磁阀。
导管可以包含钢，优选地不锈钢。
导管中的一个或多个可以包括在导管中将导管的内部通道与外部环境流体连接的的孔。优选地，第一导管和/或第二导管包括孔。
当TD管取样器处于第一操作模式时，阀可以配置成处于第一配置。在第一配置中，阀可以配置成将第一导管流体与第二导管连接。在第一配置中，阀可以配置成不将第一导管第三导管流体连接。在第一配置中，阀可以配置成不将第二导管与第三导管流体连接。因此，可以将样品从TD管进料到质谱仪，而无需经过冷阱。
当TD管取样器处于第二操作模式时，阀可以配置成处于第二或第三配置。在第二配置中，阀可以配置成将第一导管与第三导管流体连接。在第三配置中，阀可以配置成将第二导管与第三导管流体连接。在第二和第三配置中，阀可以配置成不将第一导管与第二导管流体连接。当TD管取样器处于第二操作模式时，阀可以配置成在第二和第三配置之间切换。因此，可以将样品从TD管进料到冷阱，然后从冷阱进料到质谱仪。然而，无法将样品直接从TD管进料到质谱仪。
TD管取样器可以包括控制器，该控制器配置成当用户选择第一操作模式时将阀切换到第一配置。控制器可以配置成当用户选择第二操作模式时将阀切换到第二或第三配置。当TD管取样器处于第二操作模式时，控制器可以配置成在第二配置和第三配置之间切换阀。在阀是电磁阀的实施方式中，控制器可以配置成通过向阀发送电信号来切换阀。
直接注射质谱仪可以包括选择的离子流管质谱仪(SIFT-MS)、质子转移反应质谱仪(PTR-MS)或离子迁移谱仪(IMS)。优选地，质子转移反应质谱仪是质子转移反应飞行时间质谱仪(PTR-ToF-MS)。
TD管可以被视为包括吸附剂床的容器。吸附剂床可以包含树脂和/或碳。
样品优选包含一种或多种挥发性有机化合物(VOC)。可以理解，VOC是在室温下具有高蒸气压的有机化合物。
TD取样器可以配置成使样品解吸至少1分钟，优选地至少2分钟，至少4分钟或至少6分钟，并且最优选地至少8分钟。TD取样器可以配置成使样品解吸小于20分钟，优选地小于18分钟，小于16分钟或小于14分钟，并且最优选地小于12分钟。TD取样器可以配置成使样品解吸1分钟至20分钟，优选地2分钟至18分钟，4分钟至16分钟或6分钟至14分钟，并且最优选地8分钟至12分钟。有利地，发明人发现，对于所有评估的分析物，10分钟的解吸时间允许达到80％回收或更高。
因此，TD管取样器可以配置成通过配置成将TD管加热到升高的温度来解吸样品。TD管取样器可以配置成将TD管加热到至少100℃，更优选地至少150℃，至少200℃或至少250℃，并且最优选地至少260℃或至少270℃的温度。该装置可以配置成将TD管加热到100℃至450℃，更优选地150℃至400℃，200℃至350℃或250℃至310℃，并且最优选地260℃至300℃或270℃至290℃的温度。
替代地或附加地，TD管取样器可以配置成通过配置成使惰性气体流过TD管来解吸样品。惰性气体可以是氮气。TD管取样器可以配置成使惰性气体以至少50sccm，优选地至少60sccm，至少80sccm或至少100sccm，并且最优选地至少110sccm或至少120sccm的速率流过管。TD管取样器可以配置成使惰性气体以50sccm至250sccm，优选地60sccm至200sccm，80sccm至180sccm或100sccm至160sccm，并且最优选地110sccm至150sccm或120sccm至140sccm的速率流过管。
优选地，TD管取样器配置成接收多个TD管，其中每个管包括样品。优选地，TD管取样器配置成依次与每个TD管可逆地耦合，并且将样品从耦合的TD管进料到直接注射质谱仪，使得样品不经过冷阱。有利地，TD管取样器可以自动对多个TD管取样。
根据第二方面，提供了一种装置，所述装置包括第一方面的TD管取样器和与其耦合的直接注射质谱仪。
根据第三方面，提供了一种分析样品的方法，所述方法包括：
-从热解吸(TD)管中解吸样品；和
-将解吸的样品进料到直接注射质谱仪，从而分析样品；
其中所述方法不包括将样品进料到冷阱中。
TD管、样品和直接注射质谱仪可以如相对于第一方面所定义。
优选地，使用第二方面的装置进行第一方面的方法。
该方法可以包括使样品解吸至少1分钟，优选地至少2分钟，至少4分钟或至少6分钟，并且最优选地至少8分钟。该方法可以包括使样品解吸小于20分钟，优选地小于18分钟，小于16分钟或小于14分钟，并且最优选地小于12分钟。该方法可以包括使样品解吸1分钟至20分钟，优选地2分钟至18分钟，4分钟至16分钟或6分钟至14分钟，并且最优选地8分钟至12分钟。
该方法可以包括通过将TD管加热到高温来解吸样品。该方法可以包括通过将TD管加热到至少100℃，更优选地至少150℃，至少200℃或至少250℃，并且最优选地至少260℃或至少270℃的温度来解吸样品。该方法可以包括通过将TD管加热到100℃至450℃，更优选地150℃至400℃，200℃至350℃或250℃至310℃，并且最优选地260℃至300℃或270℃至290℃的温度来解吸样品。
替代地或附加地，该方法可以包括通过使惰性气体流过TD管来解吸样品。惰性气体可以是氮气。该方法可以包括通过使惰性气体以至少50sccm，优选地至少60sccm，至少80sccm或至少100sccm，并且最优选地至少110sccm或至少120sccm的速率流过管来解吸样品。该方法可包括通过使惰性气体以50sccm至250sccm，优选地60sccm至200sccm，80sccm至180sccm或100sccm至160sccm，并且最优选地110sccm至150sccm或120sccm至140sccm的速率流过该管来解吸样品。
该方法可以包括首先将TD管与TD管取样器连接。TD管取样器可以如第一方面中所定义。
该方法可以包括切换阀以防止样品被进料到冷阱中。优选地，该方法包括在解吸来自TD管的样品之前切换阀。
在一个实施方式中，该方法可用于识别患者样品中的一种或多种特征性VOC。因此，该方法可以用于诊断疾病。患者样品可以是呼吸样品、血液样品或尿液样品。
在一个备选实施方式中，该方法可以用于识别食物样品中的一个或多个特征性VOC。因此，该方法可以用于确认食品满足相关的安全要求。
在另一备选实施方式中，该方法可用于识别化妆品样品例如香水中的一个或多个特征性VOC。因此，该方法可以用于确认化妆品符合限定的产品规格。
在又一备选实施方式中，该方法可以用于识别环境样品中的一个或多个特征性VOC。环境样品可以包括水样品、土壤样品或空气样品。因此，该方法可以用于识别环境中的毒素。
在又一个实施方式中，该方法用于识别汽车排放样品中的一个或多个特征性VOC。因此，该方法可以用于确定汽车是否符合相关的排放要求。
本文描述的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法或工艺的所有步骤可以以任何组合与任何上述方面组合，除了其中至少一些这样的特点和/或步骤是互斥的。
为了更好地理解本发明，并示出如何实施本发明的实施方式，现在将以举例的方式参考附图，其中：
图1显示使用H3O+(顶部)和NO+(底部)试剂离子对解吸的在线监测。这些图表显示加载有标准物的热解吸(TD)管的重复测量的平均分布和回收率(分别为连续和虚线)；
图2显示使用热解吸质子转移反应飞行时间质谱(TD-PTR-ToF-MS)和热解吸气相色谱质谱(TD-GC-MS)对选择的醛和脂肪酸获得的校准曲线，其中□＝丙醛/丁酸，●＝丁醛/戊酸，并且■＝癸醛/己酸；
图3显示使用H3O+(顶部)和NO+(底部)对解吸的在线监测。这些图表显示空白TD管扣除后呼吸样品重复的平均分布和回收率(分别为连续和虚线)；
图4是a)现有技术的设备和b)根据本发明的质谱仪的示意图。虚线表示注射前VOC遵循的路径。
图5是现有技术的设备的部分的照片(顶部)和根据本发明的质谱仪的部分的照片(底部)；和
图6显示使用一级TD装备与两级TD装备(分别为左和右)获得的校准曲线。
实施例
材料和方法
使用PTR-TOF 1000仪器(Ionicon Analytik GmbH,Innsbruck,Austria)进行测量。挥发性有机化合物(VOC)识别和定量的最佳条件根据先前描述的实验工作流程10定义，该工作流程致力于在与呼吸有关的条件下进行方法优化。简而言之，工作流程包括：(i)使用不同的试剂离子筛选减少的漂移场条件，(ii)评估湿度变化对分支比的影响，以及(iii)使用渗透或扩散管进行重量校准。漂移管的最佳条件为：温度110℃，压力2.30mbar，并且电压350V，导致E/N为84Td(1Townsend＝10-17V cm2)。在表1中总结了整篇文章中VOC测定中使用的试剂和分析物离子。样品入口流速分别设置为200和130sccm，用于直接注射和热解吸分析。
表1：在呼吸和标准品中监测到的质谱峰以及相应的识别
| 分析物离子(m/z) | 反应剂离子 | 反应通道 | 识别 |
| 57.03 | NO<sup>+</sup> | 氢化物夺取 | 丙醛 |
| 59.05 | H<sub>3</sub>O<sup>+</sup> | 质子转移 | 丙酮 |
| 71.05 | NO<sup>+</sup> | 氢化物夺取 | 丁醛 |
| 89.06 | H<sub>3</sub>O<sup>+</sup> | 质子转移 | 丁酸 |
| 94.05 | NO<sup>+</sup> | 电子转移 | 苯酚 |
| 103.07 | H<sub>3</sub>O<sup>+</sup> | 质子转移 | 戊酸 |
| 117.09 | H<sub>3</sub>O<sup>+</sup> | 质子转移 | 己酸 |
| 155.14 | NO<sup>+</sup> | 氢化物夺取 | 癸醛 |
采用适用于PTR-MS分析的TD自动取样器(TD100-xr,Markes International Ltd,Llantrisant,UK)。TD分析的原始配置在图4a中显示。在原始配置中，分离线路(splitline)通常保持关闭或用于去除过量的样品或将VOC重新收集到第二TD管以进行重复分析。如图4b和图5所示(下图)，在修改后的配置中，分离过滤器(split filter)被定制的适配器取代，该适配器将TD管直接连接到PTR-MS入口。定制适配器包括：
·PEEKTM t-型件1，内径为1/16英寸；
·PEEKTM手拧配件2，内径为1/16英寸；
·PEEKTM管3，内径为0.04英寸；
·SwagelokTM螺母4，内径为1/16英寸；
·SwagelokTM活接5，其第一端的内径为1/16英寸，第二端的内径为1/4英寸；
·其他SwagelokTM螺母6，内径为1/4英寸；和
·不锈钢管7，长度为22mm并且内径为6.3mm。
t-型件1包括直径为1mm的溢流孔，该溢流孔配置成确保来自TD自动取样器的流量与PTR-MS的流量匹配。
该适配器允许直接从TD管收集VOC，完全绕过冷阱并实现一级解吸。在最终优化的TD方法中，使用通过Supelpure HC碳氢化合物阱(Sigma Aldrich,St Louis MO,USA)纯化的零级氮气在280℃和130sccm下将TD管解吸10分钟。
为了基于TD-PTR数据计算呼吸VOC浓度([VOC]呼吸)，发明人采用下式：
其中[VOC]TD是测得的浓度，tD和
分别是解吸时间和流量，并且Vb是收集的呼吸体积或加载到管上的标准体积。当用可靠的标准物进行时，使用相同的方法比较加载和解吸的VOC量。
发明人采用不锈钢TD管，其包含由Tenax TA/Carbograph 5TD(Bio-MonitoringC4-C30,Markes Ltd)组成的混合吸附剂床。使用TC 20调节站(Markes Ltd)，并遵循制造商的建议，对TD管进行调节。通过定制的渗透管将可靠的标准物(Sigma Aldrich)装入TD管。渗透管由PTFE管组成，两端密封。使用渗透单元(ES 4050P,Eco Scientific,Stroud,Gloucestershire UK)以恒定的流速在30℃下孵育渗透管。使用连接到碳氢化合物阱的膜泵(KNF Neubeger UK,Witney,Oxfordshire)提供清洁的空气。在管加载之前，将渗透单元通过PEEK活接连接件连接到PTR-ToF-MS，并进行3分钟的测量；然后通过放置在渗透单元和质量分析仪之间的TD管切换活接。切换后立即观察到VOC信号下降到基线水平。在200sccm的流量下进行标准加载2.5分钟，在此期间未观察到感兴趣的VOC信号的增加。这表明可以进行样品VOC加载而没有可检测到的突破。加载后，将TD管移开，并将设备连接回PTR-ToF-MS，并使其平衡2分钟。
所用化合物的选择基于先前通过SIFT-MS诊断食管胃癌和结肠直肠癌的研究12,13,14。发明人选择了三种醛(丙醛，丁醛，癸醛)、三种脂肪酸(丁酸，戊酸，己酸)和苯酚。这些化合物的临床相关浓度范围从低ppbV到几百ppbV。
为了优化一级***上的解吸时间，将VOC以固定的参考浓度加载到TD管上。对于该实验，除了前面提到的七个含氧的VOC外，还将丙酮装到TD管上。加载浓度为：丙酮283.5ppbV，丁酸21.0ppbV，戊酸7.1ppbV，己酸8.8ppbV，苯酚88.7ppbV，丙醛12.5ppbV，丁醛4.9ppbV，癸醛2.3ppbV。然后通过TD-PTR-ToF-MS分析试管，将解吸时间延长至20分钟。
采用通过欧洲呼吸协会技术标准为分析肺病中呼出的生物标志物而制定的指南，选择方法验证的性能参数和评估它们的技术15，该指南建议针对线性、定量限(LOQ)、检测限(LOD)和可重复性评估方法性能。根据可靠的标准物的加载量和解吸量之间的比较建立校准曲线。通过改变施加到渗透炉的流速达到了不同的加载浓度。准备十个TD管，分别对应五个浓度水平，一式两份。
与TD-GC-MS的比较
将新建的TD-PTR-ToF-MS平台的性能直接与领先的VOC定量技术即TD-GC-MS的性能进行比较。TD-GC-MS分析使用先前描述的分析方法进行11。发明人使用两级解吸程序，采用Markes TD-100热解吸单元。使用配备有Zebron ZB-642毛细管柱(60m x 0.25mm ID x1.40μm df；Phenomenex Inc,Torrance,USA)的具有5977A MSD的Agilent 7890B GC(Agilent Technologies,Cheshire,UK)进行GC-MS分析。色谱峰相对于内标(d8-甲苯，氮为10ppm)进行归一化。使用气体罐(Thames Restek)将其添加到每个TD管中。TD-GC-MS的校准曲线通过在分析平台上加载和分析一组TD管构建，该分析平台由与GC-四极MS耦合的商用自动TD***组成。将结果提取为在总离子流模式下获得的质量面积单位。
呼吸收集和分析
在可靠的标准物上获得的发现通过对呼吸样品进行的实验得以证实。在有限的时间跨度内从健康志愿者收集多个呼吸样品(n＝10)。发明人采用呼吸收集设备(ReCIVA,Owlstone Ltd,Cambridge UK)，使用先前研究中确定的最佳采样参数10。该设备允许在TD管上进行直接呼吸收集。然后立即通过TD-PTR-ToF-MS分析管。在该实验中，采用20分钟的解吸步骤。为了评估TD-PTR-ToF-MS分析平台在临床样品的高通量分析中的可用性，从在圣玛丽医院的上消化道内窥镜或外科手术患者收集呼吸样品。使用ReCIVA呼吸收集设备允许同时从每个患者中采样至多四个TD管。通过NHS卫生研究局(NRES委员会伦敦–卡姆登和伊斯灵顿，2014年7月16日批准，REC参考14/LO/1136)获得伦理批准。
质量控制
在上述实验期间，根据先前报告的协议，每天对PTR-ToF-MS进行一系列质量检查10。三种电离模式的杂质分别为：H3O+作为主要离子的O2 +(<2％)、O2 +作为主要离子的NO2 +(<3％)和O2 +作为主要离子的NO+和NO2 +(总共<5％)。以Trace SourceTM苯渗透管(Kin-TekAnalytical Inc.,La Marque TX)为代表的三种离子的定量准确度在认证标准的±10％内。通过测量给定标准化合物的参考质量峰比率评估NO+和H3O+作为主要离子的碎片(fragmentation)的一致性。对于NO+，本发明人使用丁醛渗透管标准物使用峰m/z 71和43之间的比率。对于H3O+，本发明人使用丁酸渗透管标准物使用峰m/z 89和71之间的比率。在不同天测量的值在平均值的±2％内。无论何时需要，发明人均使用苯(分别为NO+或H3O+的m/z 78或79)作为参考化合物来优化微通道板的电压和质量分辨率(>1,500m/Δm)。
数据分析
使用PTRMS查看器3.2.2.2版(Ionicon Analytik)提取数据。使用使用R编程语言编写的内部生成脚本进行其他数据分析16。
结果
实施例1-TD周期持续时间的优化
对于旨在用于大规模临床研究的方法，分析的快速性是非常理想的特征：对于TD-PTR-ToF-MS，主要限制因素是TD分析周期的持续时间。从两级解吸到一级解吸的过渡允许TD周期的首次减少。影响TD周期长度的另一个步骤是解吸时间：目标是在不影响分析物(VOC)回收率的情况下最小化其持续时间。使用渗透单元，将八种VOC(丙酮、丁酸、戊酸、己酸、苯酚、丙醛、丁醛和癸醛)以固定浓度加载到TD管中。浓度范围从几ppbV到几百ppbV，目的是模拟每种化合物的呼吸相关浓度。在线监测整个解吸期间VOC释放的可能性允许通过单个实验选择最佳时间，而无需分别测试不同的解吸时间。使用H3O+和NO+作为试剂离子进行实验(分别重复11和9次)。图1中的平均释放曲线显示化合物依赖性的行为，其中丙酮显示出最快的动力学，其次是苯酚、醛和脂肪酸。通过比较加载量和解吸浓度，可以估算回收率。最佳解吸时间设置为10分钟，这可使所有评估的分析物达到80％回收或更高。还值得一提的是，对于某些化合物，且尤其是在解吸时间>10min时，获得了高于100％的回收率。这可能是由于调节后TD管上剩余的残留VOC量导致对回收率的高估。
实施例2-TD-PTR-TOF-MS的分析性能
校准曲线允许在每个感兴趣VOC的实际浓度范围内的线性评估(R2＝0.98-0.99)，参见表2。斜率合理接近1(0.8–1.3)，表明实现了定量或近定量VOC回收率。通过测量空白TD管(每个主要离子n＝45)确定检测限(LOD)和定量限(LOQ)。LOD和LOQ固定为背景标准偏差的3倍和5倍并且分别为约0.2–0.9和0.3–1.5ppbV。
表2：使用TD-PTR-ToF-MS对7种选择的化合物(n＝10)评估的检测限(LOD)、定量限
(LOQ)、校准曲线参数和线性。
通过应用相同的方法评估可重复性：对于所有化合物均以三种不同浓度水平加载TD管，并在五天中重复该程序一遍。重复测量的变化系数在7-20％的范围内，并且所有测试的VOC的回收率均高于83％。结果在表3中显示。
表3：对7种选择的化合物(n＝10)评估的重复性和平均回收率
实施例3-与TD-GC-MS的比较
图2显示用TD-PTR-ToF-MS和TD-GC-MS对醛和脂肪酸获得的校准曲线的直接比较。对图的目视检查表明，尽管对于PTR-MS，在整个浓度范围内均获得良好的线性，但在GC-MS中，分析数据在低浓度下偏离线性。醛(R2＝0.97–0.99)的线性好于脂肪酸(R2＝0.89–0.98)的线性，在测试条件下在低ppbV范围内其检测具有挑战性或是不可能的(例如，对于己酸)。为TD-PTR-ToF-MS选择的总体分析条件保证了相对一致的分析响应：对于所有测试的化合物，信号水平(以每秒的计数为单位)与测量浓度之间的比率在100±20cps/ppbV的范围内。对于TD-GC-MS分析，情况并非完全相同：对于醛类，分析响应(以质量面积单位/ppbV测量)变化多达两个数量级，参见图2。在GC-MS中观察到的响应因子的这种显著变化是众所周知的现象17，并且它与因素的复杂相互作用有关，包括化合物的挥发性、电离效率和色谱分辨率。两级TD的较高复杂性可能导致这种可变性。在脂肪酸的情况下观察到的低灵敏度可能与短链脂肪酸的相对较高的挥发性有关：使用衍生化的专用方法，GC-MS在脂肪酸测定中的性能最有可能提高。
实施例4-通过TD-PTR-ToF-MS进行呼吸分析
将在可靠的标准物上获得的结果与通过由健康志愿者获得的呼吸样品的分析获得的结果进行比较。初步识别是基于精确的质量测定(在±0.01质荷比范围内)。对在线解吸曲线的仔细研究证实了，对于所有考虑的化合物，解吸的前10分钟至少占总VOC释放的90％，参见图3。对于大多数低沸点VOC(例如丙酮或丙醛)，其释放似乎进展非常迅速并且在5秒内达到释放浓度的第一个峰值。这表明具有高时间分辨率的质量分析器如何提供最佳机会以充分表征诸如呼吸的复杂分析基质。
优化的TD周期具有15分钟的总持续时间(10min解吸+5min试管加载与卸载以及泄漏测试)。在24小时连续运行的情况下，这导致近100个样品的预期通量。最终通过平台可用性研究证实了这一点。使用呼吸收集设备(实验部分)将呼吸采样到TD管上，该呼吸来自就诊于圣玛丽医院(Paddington,London)的上胃肠道内窥镜或外科手术的46位患者。为每个患者收集两个TD管并采用H3O+或NO+作为试剂离子通过TD-PTR-ToF-MS分析每个管。通过分析平台在连续24小时无人值守的操作中对92个管进行处理，从而证实了该平台在大规模临床研究中的可用性。表4显示了七个目标VOC的浓度范围。除此之外，还对呼吸丙酮进行定量以评估对丰富、特征明确的呼吸VOC的平台性能。除癸醛外，醛、脂肪酸和苯酚仍远远高于定量限，其中46个样品中有3个低于LOQ。为丙酮确定的浓度范围与使用SIFT-MS为成人志愿者报告的值类似19。
表4：平台可用性：46位患者中8种VOC的检测和定量
a.对于癸醛，3个样品低于LOQ
实施例5-与两级TD-PTR-ToF-MS的比较
使用根据本发明的修改的一级TD-PTR-ToF-MS设备和现有技术的未修改的两级TD-PTR-ToF-MS设备来计算四种选择的化合物的检出限(LOD)和定量限(LOQ)。使用的方法与实施例3中描述的方法相同。结果在表5中显示。
表5：两级和一级TD装备之间的性能比较
通过将结果与直接分析进行比较来计算精度。通过对图进行目视检查来计算线性。
对图6的目视检查表明，对于癸醛和苯酚，在两级配置中无法获得可靠的校准曲线值。在某些情况下，获得了高于100％的精度：这可能是由于存在空白TD管的背景信号。
在表6中给出了使用两级和一级设备分析单个TD管的内容物所需时间的比较。
表6：两级和一级TD装备之间分析周期持续时间的比较
| 步骤 | 二级 | 一级 |
| TD管净化 | 1’ | - |
| TD管解吸 | 20’ | 10’ |
| CT净化 | 1’ | - |
| CT解吸 | 6’ | - |
| 其他 | 6’ | 6’ |
| 清洁 | 10’ | - |
| 总计 | 44’ | 16’ |
在“其他”中列出的6分钟包括机械零件的移动和TD装置的自检，这是在每个周期执行的。
结论
这项研究工作解决了基于TD-PTR-ToF-MS的新分析平台的开发及其对呼吸分析的适用性。该平台显示高通量和灵敏度。检出限和定量限分别为0.2–0.9和0.3–1.5份每十亿体积(ppbV)。来自TD管的分析回收率为83％或更高并且变化系数低于平均值的20％。针对VOC面板测试时，该平台显示了比当前可用的领先技术(即TD-GC-MS)更好的线性和灵敏度。该平台的可用性在分析一组临床来源的呼吸样品时得到评估，可以24小时连续操作近100个TD管。所有这些特征增强了TD-PTR-ToF-MS在大规模临床研究中的实施。
使用这种方法，可以从多个GP诊所或临床中心收集呼吸，其方式类似于今天对血液样品所做的方式。然后通过TD-PTR-ToF-MS在区域实验室中分析样品。该平台基于一种允许一级解吸的新的耦合策略。这似乎更适合与直接注射MS仪器例如PTR-ToF-MS或SIFT-MS耦合。必须指出的是，使用商业仪器和易于获得的材料容易地重现这种耦合，但这是史无前例的。基于发明人与TD-GC-MS的初步比较，TD-PTR-ToF-MS在分析性能方面似乎提供一些优势。
直接注射MS的主要局限在于没有色谱分离步骤：因此，复杂基质内的清楚的VOC识别并非总是可能的。可以通过TD-GC-MS同时分析样品子集进行跨平台比较和稳健识别可以代表可能的解决方案。
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Claims (15)
1.一种热解吸(TD)管取样器，其中所述取样器包括：第一连接器，所述第一连接器配置成可逆地连接到包含样品的TD管；和第二连接器，所述第二连接器配置成与直接注射质谱仪耦合，并且所述TD管取样器配置成使与其连接的TD管中的样品解吸，并将所述解吸的样品从所述TD管进料到直接注射质谱仪，以使所述解吸的样品不经过冷阱。
2.根据权利要求1所述的TD管取样器，其中所述TD管取样器不包括冷阱。
3.根据权利要求2所述的TD管取样器，其中所述TD取样器包括在所述第一连接器和所述第二连接器之间延伸的导管，并且所述导管包括在所述导管中将所述导管的内部通道流体与外部环境连接的孔。
4.根据权利要求1所述的TD管取样器，其中所述TD管取样器包括冷阱，并且配置成与气相色谱质谱仪(GC-MS)耦合，并且所述TD管取样器具有第一操作模式，用于在所述TD管取样器与直接注射质谱仪耦合时，其中所述TD取样器配置成将所述样品从所述TD管进料到所述直接注射质谱仪，以使得所述样品不经过所述冷阱；和第二操作模式，用于在所述TD管取样器与GC-MS耦合时，其中所述TD取样器配置成将所述样品从所述TD管进料到所述直接注射质谱仪，使所述样品确实经过所述冷阱。
5.根据前述权利要求中任一项所述的TD管取样器，其中所述样品包括一种或多种挥发性有机化合物(VOC)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的TD管取样器，其中所述TD取样器可以配置成使所述样品解吸1分钟至20分钟。
7.根据前述权利要求中任一项所述的TD管取样器，其中所述TD管取样器配置成通过配置成将所述TD管加热到100℃至450℃的温度来解吸所述样品。
8.根据前述权利要求中任一项所述的TD管取样器，其中所述TD管取样器配置成通过配置成使惰性气体以50sccm至250sccm的速率流过所述TD管来解吸所述样品。
9.根据前述权利要求中任一项所述的TD管取样器，其中所述TD管取样器配置成接收多个TD管，其中所述每个管包含样品，并且所述TD管取样器配置成依次可逆地与每个所述TD管耦合，并且将所述样品从所述耦合的TD管进料到所述直接注射质谱仪，以使所述样品不经过冷阱。
10.一种装置，所述装置包括根据权利要求1至9中任一项所述的TD管取样器和与其耦合的直接注射质谱仪。
11.根据权利要求10所述的装置，其中所述直接注射质谱仪包括选择的离子流管质谱仪(SIFT-MS)、质子转移反应质谱仪(PTR-MS)或离子迁移谱仪(IMS)。
12.根据权利要求11所述的装置，其中所述质子转移反应质谱仪是质子转移反应飞行时间质谱仪(PTR-ToF-MS)。
13.一种分析样品的方法，所述方法包括：
-从热解吸(TD)管中解吸样品；和
-将所述解吸的样品进料到直接注射质谱仪，从而分析所述样品；
其中所述方法不包括将所述样品进料到冷阱中。
14.根据权利要求13所述的方法，所述方法包括切换阀以防止所述样品进料到冷阱中。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述方法用于识别患者样品、食物样品、化妆品样品、环境样品或汽车排放样品中的一种或多种特征性VOC。
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