CN112724076A - 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法 - Google Patents

一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶的改进合成方法，属于医药中间体合成技术领域。包括如下过程：1)丙酸酐和2‑甲基呋喃在催化剂存在下反应，反应结束水洗，减压蒸馏得到5‑甲基2‑丙酰基呋喃。2)将5‑甲基‑2‑丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合，升温反应，酸化至中性，过滤得到6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶粗品，重结晶得到6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶精品。本发明原料易得，步骤1)中加入常见路易斯酸，反应时间大大缩短，并取得良好收率，且步骤1)中水洗得到的酸水溶液用于步骤2)调酸过程，基本解决了三废排放问题；步骤2)反应过程简单，采用密闭升温加压的方法，原料反应彻底，收率高，适合工业化生产。

Description

一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法
技术领域
本发明涉及一种吡啶类化合物的合成方法，特别是一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成改进方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
近年来，心脑血管疾病的发病率和死亡率在不断提高，6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的盐酸盐作为一种新型的抗氧化药物，具有改善心肌代谢，调整血压、血糖等，从而治疗心脑血管疾病，其应用越来越广泛。目前6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶主要由以下方法合成：
1)以2-甲基吡啶为原料，经氯化、乙酰氧化、羰基还原、水解后得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶；此方法需使用有毒气体氯气作为氯化源，危险大，不可避免的产生环境污染，且步骤繁琐，总收率低。
2)以2-甲基呋喃为原料，经丙酰化后，在氨溶液中扩环得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。此方法是目前研究及应用最广泛的方法，但在目前的文献报道中，仍存在着一些不足，例如三废排放量大，收率低，工业化难度大等。
因此，需要开发出反应时间短、成本低、收率高、适合工业化生产的新方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成改进方法。1)丙酸酐和2-甲基呋喃在催化剂存在下反应，反应结束水洗，减压蒸馏得到5-甲基2-丙酰基呋喃。2)将5-甲基-2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合，升温反应，酸化至中性，过滤得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶粗品，重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶精品。
本发明公开了一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其合成路径如下：
Figure BDA0002866375990000021
本发明所述一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，包括如下步骤：
1)将丙酸酐与催化剂混合后升温，滴加2-甲基呋喃反应，反应完毕降温，经水洗得到酸水，有机层减压蒸馏，得到5-甲基2-丙酰基呋喃；
2)将5-甲基2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合，密闭后升温反应；反应结束降温，采用步骤1)中水洗酸水调至中性，过滤得到粗品，醇溶剂重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，丙酸酐与2-甲基呋喃摩尔比为1-1.5:1，催化剂用量为丙酸酐质量0.1-4％。
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，所述催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或多种混合，包括但不限于氯化锌、三氟化硼-***、磷酸、多聚磷酸等。
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，反应温度控制在80-140℃，反应时间为15-60分钟。
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，氨水用量为5-甲基-2-丙酰基呋喃质量3-7倍，对甲苯磺酸用量为5-甲基-2丙酰基呋喃质量1-10％。
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，反应温度控制在110-160℃，反应时间为5-15小时。
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
发明有益效果
本发明原料易得，步骤1)中加入常见路易斯酸，反应时间大大缩短，并取得良好收率，且步骤1)中水洗得到的酸水溶液用于步骤2)调酸过程，基本解决了三废排放问题；步骤2)反应过程简单，采用密闭升温加压的方法，原料反应彻底，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中，滴加0.1g磷酸，升温至80℃，滴加2-甲基呋喃16.4g，100℃下反应2小时，加入水100g和二氯甲烷100g，搅拌0.5小时后静置分液，常压蒸出二氯甲烷，再减压蒸馏，得到2-丙酰基-5-甲基呋喃23.3g，GC纯度99.1％，收率84.4％。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和1.0g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中，升温至120℃，此时压力为0.70MPa，反应7小时，降温后中和反应液至pH＝7，过滤，滤饼投入100g甲醇中重结晶，烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶43.5g，HPLC纯度99.4％，收率87.7％。
实施例2
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中，滴加0.1g磷酸和0.1g多聚磷酸，升温至100℃，滴加2-甲基呋喃16.4g，110℃下反应1小时，降温后加入水100g和二氯甲烷100g，搅拌0.5小时后静置分液，常压蒸出二氯甲烷，再减压蒸馏，得到2-丙酰基-5-甲基呋喃24.7g，GC检测纯度99.3％，收率89.5％。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和1.8g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中，升温至140℃，此时压力为1.0MPa，反应5小时，降温后中和反应液至pH＝7，过滤，滤饼投入100g甲醇中重结晶，烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶44.7g，HPLC纯度99.3％，收率90.1％。
实施例3
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中，滴加0.3g磷酸和0.3g多聚磷酸升温至120℃，滴加2-甲基呋喃16.4g，120℃下继续反应0.5小时，降温后加入水100g和二氯甲烷100g，搅拌0.5小时后静置分液，常压蒸出二氯甲烷，再减压蒸馏，得到2-丙酰基-5-甲基呋喃26.3g，GC检测纯度99.0％，收率95.3％。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和5.0g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中，升温至170℃，此时压力为1.4MPa，反应5小时，降温后中和反应液至pH＝7，过滤，滤饼投入100g异丙醇中重结晶，烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶47.7g，HPLC纯度99.2％，收率96.2％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将丙酸酐与催化剂混合后升温，滴加2-甲基呋喃反应，反应完毕降温，经水洗得到酸水，有机层减压蒸馏，得到5-甲基2-丙酰基呋喃；
2)将5-甲基2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合，密闭后升温反应；反应结束降温，采用步骤1)中水洗酸水调至中性，过滤得到粗品，醇溶剂重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。
2.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤1)中，丙酸酐与2-甲基呋喃摩尔比为1-1.5:1，催化剂用量为丙酸酐质量0.1-4％。
3.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤1)中，催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或多种混合。
4.根据权利要求3所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：路易斯酸选自氯化锌或三氟化硼-***；质子酸选自磷酸或多聚磷酸。
5.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度控制在80-140℃，反应时间为15-60分钟。
6.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤2)中，氨水用量为5-甲基-2-丙酰基呋喃质量3～7倍，对甲苯磺酸用量为5-甲基-2丙酰基呋喃质量1-10％。
7.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤2)中，反应温度控制在110-160℃，反应时间为5-15小时。
8.根据权利要求书1中所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤2)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
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