CN112724076A - 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法 - Google Patents
一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶的改进合成方法,属于医药中间体合成技术领域。包括如下过程:1)丙酸酐和2‑甲基呋喃在催化剂存在下反应,反应结束水洗,减压蒸馏得到5‑甲基2‑丙酰基呋喃。2)将5‑甲基‑2‑丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合,升温反应,酸化至中性,过滤得到6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶粗品,重结晶得到6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶精品。本发明原料易得,步骤1)中加入常见路易斯酸,反应时间大大缩短,并取得良好收率,且步骤1)中水洗得到的酸水溶液用于步骤2)调酸过程,基本解决了三废排放问题;步骤2)反应过程简单,采用密闭升温加压的方法,原料反应彻底,收率高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡啶类化合物的合成方法,特别是一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成改进方法,属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
近年来,心脑血管疾病的发病率和死亡率在不断提高,6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的盐酸盐作为一种新型的抗氧化药物,具有改善心肌代谢,调整血压、血糖等,从而治疗心脑血管疾病,其应用越来越广泛。目前6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶主要由以下方法合成:
1)以2-甲基吡啶为原料,经氯化、乙酰氧化、羰基还原、水解后得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶;此方法需使用有毒气体氯气作为氯化源,危险大,不可避免的产生环境污染,且步骤繁琐,总收率低。
2)以2-甲基呋喃为原料,经丙酰化后,在氨溶液中扩环得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。此方法是目前研究及应用最广泛的方法,但在目前的文献报道中,仍存在着一些不足,例如三废排放量大,收率低,工业化难度大等。
因此,需要开发出反应时间短、成本低、收率高、适合工业化生产的新方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷,本发明公开了一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成改进方法。1)丙酸酐和2-甲基呋喃在催化剂存在下反应,反应结束水洗,减压蒸馏得到5-甲基2-丙酰基呋喃。2)将5-甲基-2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合,升温反应,酸化至中性,过滤得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶粗品,重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶精品。
本发明公开了一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其合成路径如下:
本发明所述一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,包括如下步骤:
1)将丙酸酐与催化剂混合后升温,滴加2-甲基呋喃反应,反应完毕降温,经水洗得到酸水,有机层减压蒸馏,得到5-甲基2-丙酰基呋喃;
2)将5-甲基2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合,密闭后升温反应;反应结束降温,采用步骤1)中水洗酸水调至中性,过滤得到粗品,醇溶剂重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。
进一步地,在上述技术方案中,步骤1)中,丙酸酐与2-甲基呋喃摩尔比为1-1.5:1,催化剂用量为丙酸酐质量0.1-4%。
进一步地,在上述技术方案中,步骤1)中,所述催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或多种混合,包括但不限于氯化锌、三氟化硼-***、磷酸、多聚磷酸等。
进一步地,在上述技术方案中,步骤1)中,反应温度控制在80-140℃,反应时间为15-60分钟。
进一步地,在上述技术方案中,步骤2)中,氨水用量为5-甲基-2-丙酰基呋喃质量3-7倍,对甲苯磺酸用量为5-甲基-2丙酰基呋喃质量1-10%。
进一步地,在上述技术方案中,步骤2)中,反应温度控制在110-160℃,反应时间为5-15小时。
进一步地,在上述技术方案中,步骤2)中,醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
发明有益效果
本发明原料易得,步骤1)中加入常见路易斯酸,反应时间大大缩短,并取得良好收率,且步骤1)中水洗得到的酸水溶液用于步骤2)调酸过程,基本解决了三废排放问题;步骤2)反应过程简单,采用密闭升温加压的方法,原料反应彻底,收率高,适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中,滴加0.1g磷酸,升温至80℃,滴加2-甲基呋喃16.4g,100℃下反应2小时,加入水100g和二氯甲烷100g,搅拌0.5小时后静置分液,常压蒸出二氯甲烷,再减压蒸馏,得到2-丙酰基-5-甲基呋喃23.3g,GC纯度99.1%,收率84.4%。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和1.0g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中,升温至120℃,此时压力为0.70MPa,反应7小时,降温后中和反应液至pH=7,过滤,滤饼投入100g甲醇中重结晶,烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶43.5g,HPLC纯度99.4%,收率87.7%。
实施例2
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中,滴加0.1g磷酸和0.1g多聚磷酸,升温至100℃,滴加2-甲基呋喃16.4g,110℃下反应1小时,降温后加入水100g和二氯甲烷100g,搅拌0.5小时后静置分液,常压蒸出二氯甲烷,再减压蒸馏,得到2-丙酰基-5-甲基呋喃24.7g,GC检测纯度99.3%,收率89.5%。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和1.8g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中,升温至140℃,此时压力为1.0MPa,反应5小时,降温后中和反应液至pH=7,过滤,滤饼投入100g甲醇中重结晶,烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶44.7g,HPLC纯度99.3%,收率90.1%。
实施例3
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中,滴加0.3g磷酸和0.3g多聚磷酸升温至120℃,滴加2-甲基呋喃16.4g,120℃下继续反应0.5小时,降温后加入水100g和二氯甲烷100g,搅拌0.5小时后静置分液,常压蒸出二氯甲烷,再减压蒸馏,得到2-丙酰基-5-甲基呋喃26.3g,GC检测纯度99.0%,收率95.3%。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和5.0g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中,升温至170℃,此时压力为1.4MPa,反应5小时,降温后中和反应液至pH=7,过滤,滤饼投入100g异丙醇中重结晶,烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶47.7g,HPLC纯度99.2%,收率96.2%。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将丙酸酐与催化剂混合后升温,滴加2-甲基呋喃反应,反应完毕降温,经水洗得到酸水,有机层减压蒸馏,得到5-甲基2-丙酰基呋喃;
2)将5-甲基2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合,密闭后升温反应;反应结束降温,采用步骤1)中水洗酸水调至中性,过滤得到粗品,醇溶剂重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。
2.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其特征在于:步骤1)中,丙酸酐与2-甲基呋喃摩尔比为1-1.5:1,催化剂用量为丙酸酐质量0.1-4%。
3.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其特征在于:步骤1)中,催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或多种混合。
4.根据权利要求3所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其特征在于:路易斯酸选自氯化锌或三氟化硼-***;质子酸选自磷酸或多聚磷酸。
5.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其特征在于:步骤1)中,反应温度控制在80-140℃,反应时间为15-60分钟。
6.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其特征在于:步骤2)中,氨水用量为5-甲基-2-丙酰基呋喃质量3~7倍,对甲苯磺酸用量为5-甲基-2丙酰基呋喃质量1-10%。
7.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其特征在于:步骤2)中,反应温度控制在110-160℃,反应时间为5-15小时。
8.根据权利要求书1中所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法,其特征在于:步骤2)中,醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
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