CN112679496A - 一种帕利哌酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种帕利哌酮的制备方法，包括如下步骤：帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解，经冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥得到精制品。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及帕利哌酮的制备方法。
背景技术
帕利哌酮，(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，英文名Paliperidone，是由强生公司开发，并于2009年在中国上市，该药的剂型利用了口服渗透术，为一种中枢多巴胺2型(D2)和5-羟色胺2型(5HT2A)受体拮抗剂，用于治疗精神***症，商品名为芮达。
帕利哌酮的结构式如下：
杂质1、杂质2和杂质3在帕利哌酮成品中很难除去，严重影响帕利哌酮成品的纯度和收率。帕利哌酮中的主要杂质结构如下：
WO2010003703公开了一种从帕利哌酮中移除式(7.2)化合物，即本申请的杂质1的移除方法。WO2010003703所述方法通过使用NaBH4等还原剂来移除9-酮杂质，其纯化过程还需要经过化学还原反应，引入了NaBH4等还原剂、NH3和NaOH等有机碱和无机碱，导致后处理过程繁琐，纯化收率较低等。式(7.2)化合物的结构式如下：
为了解决上述技术问题，本申请提供了一种可以不加还原剂就可以除去帕利哌酮杂质1的方法，所述方法不仅可以有效除去帕利哌酮杂质1，还可以有效除去帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率、高纯度的帕利哌酮制备方法，在不使用还原剂的情况下，可以有效地除去帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3中的一种或多种。
本发明包括将帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解，经冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥得到精制品，具体包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解；
(2)冷却和析晶；
(3)过滤和洗涤步骤(2)所得晶体；
(4)干燥步骤(3)所得产物。
所述帕利哌酮粗品中含有帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3中的一种或多种，且每种杂质的最大含量不超过0.5％。
所述帕利哌酮粗品与乙醇溶液的质量体积比为1：20～50，优选1：20～40。
所述步骤(1)中乙醇溶液为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇的体积浓度为40％～80％，，优选50～80％。
所述步骤(2)中冷却温度为-15～0℃，其中析晶为缓慢析晶，析晶时间为8～20小时，优选10～20小时。
所述步骤(3)中的洗涤溶液为冷乙醇，所述冷乙醇为温度在-15～0℃，乙醇体积浓度在95％以上的乙醇水溶液。
所述步骤(4)中的干燥条件为真空干燥，干燥温度为40-60℃，干燥时间为6～10小时，优选8～10小时。
通过上述制备方法，帕利哌酮精品中帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3的总杂质含量不大于0.1％，其中帕利哌酮杂质2含量不大于0.05％，帕利哌酮杂质3含量不大于0.02％。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。
实施例1：
在氮气保护下，将5g(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮粗品(含0.41％杂质1、0.25％杂质2和0.19％杂质3)加入到100ml 50％乙醇中，加热至溶清，降温至0℃，保温析晶10h，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，50℃真空干燥8h得4.58g固体(含0.06％杂质1、0.03％杂质2和0.01％杂质3)。
实施例2：
在氮气保护下，将5g(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮粗品(含0.41％杂质1、0.25％杂质2和0.19％杂质3)加入到150ml 60％乙醇中，加热至溶清，降温至0℃，保温析晶10h，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，50℃真空干燥8h得4.56g固体(含0.02％杂质1、0.03％杂质2和0.01％杂质3)。
实施例3：
在氮气保护下，将5g(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮粗品(含0.41％杂质1、0.25％杂质2和0.19％杂质3)加入到200ml 80％乙醇中，加热至溶清，降温至0℃，保温析晶10h，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，50℃真空干燥8h得4.53g固体(含0.05％杂质1、0.01％杂质2和0.01％杂质3)。
Claims (7)
1.一种帕利哌酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将帕利哌酮粗品在乙醇溶液中加热溶解；
(2)冷却和析晶；
(3)过滤和洗涤步骤(2)所得晶体；
(4)干燥步骤(3)所得产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的乙醇溶液为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇的体积浓度为40％～80％，优选50～80％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的析晶为缓慢析晶，析晶时间为8～20小时，优选10～20小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的洗涤，其所用溶液为冷乙醇，所述冷乙醇为温度在-15～0℃，乙醇体积浓度在95％以上的乙醇水溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述帕利哌酮粗品与乙醇溶液的质量体积比为1：20～50，优选1：20～40。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述帕利哌酮粗品中含有帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3中的一种或多种，所述杂质结构如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述帕利哌酮粗品中，帕利哌酮杂质1、帕利哌酮杂质2和帕利哌酮杂质3的含量均不超过0.5％。
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| CN105481856B (zh) * | 2015-12-17 | 2017-07-28 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种帕利哌酮的制备方法 |
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