CN112641951B - 一种生物活性超分子手性水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于超分子凝胶技术领域,具体涉及一种生物活性超分子手性水凝胶及其制备方法与应用,尤其涉及一种基于动态共价键交联策略的生物活性超分子手性水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
近年来,具有生物活性的超分子手性水凝胶在细胞培养,组织工程,生物成像和伤口愈合等方面具有潜在的应用。制备生物活性超分子手性水凝胶的最常见策略是通过非共价相互作用将生物活性分子物理包覆到水凝胶中,或者通过共价键交联的策略将生物活性分子化学修饰于凝胶矩阵中。这样的物理包覆或共价交联不仅可以赋予水凝胶特定的功能,而且可以增强生物分子的活性。但是,将水凝胶作为载体,以弱的非共价相互作用进行物理包覆的策略具有较低的负载效率和潜在的毒副作用。通过强的共价键进行化学修饰的方法合成复杂且成本较高。开发简单可行的策略以制备具有高效生物活性的超分子手性水凝胶仍然是一个巨大的挑战。
苯并氧杂硼戊环衍生物是一类新型的抗真菌,抗病毒和抗炎药物,具有高效的生物活性。现有技术中,大多集中于研究这些药物分子与特定受体的相互作用,尚未探索将苯并氧杂硼戊环类药物分子转化为具有良好溶解性,稳定性和控释性的水凝胶剂。据报道,天然鸟苷可与不同硼酸化合物通过形成动态硼酸酯键而相互结合,并进一步自组装形成稳定的超分子水凝胶。硼酸酯键是一类特殊的动态共价键,其键能介于非共价键和共价键之间,兼具非共价键的可逆特性和共价键的相对稳定性,已被广泛用于构建刺激响应性智能凝胶材料。在碱性环境中,邻二醇与硼酸反应形成硼酸酯络合物,其稳定性与体系中的pH值密切相关。当溶液中的pH值高于硼酸化合物的pKa时,邻二醇与硼酸发生络合。但是,由于大多数硼酸的pKa值较高(8-9),鸟苷-硼酸水凝胶通常需要在强碱性条件下(如KOH或NaOH溶液)制备,因而无法满足生物医学应用的严格要求。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种生物活性超分子手性水凝胶及其制备方法与应用,以克服现有技术的不足。
为实现前述发明目的,本发明采用的技术方案包括:
本发明实施例提供了一种生物活性超分子手性水凝胶的制备方法,其包括:
在生理pH条件下,将鸟苷和/或鸟苷衍生物、苯并氧杂硼戊环类药物分子与水溶液混合并加热至完全溶解,之后冷却至室温,制得生物活性超分子手性水凝胶;在此过程中,苯并氧杂硼戊环类药物分子与鸟苷化合物通过形成动态硼酸酯键而相互结合,并进一步自组装形成稳定的具有本征生物活性的超分子手性水凝胶。其中,所述苯并氧杂硼戊环类药物分子具有式(I)-式(IV)中任一者所示的结构:
进一步的,所述水溶液包括DMEM溶液、PBS溶液中的任意一种,且不限于此。
本发明中,生物活性超分子手性水凝胶是基于动态共价键交联策略制备的。
本发明实施例还提供了由前述方法制备的生物活性超分子手性水凝胶。
本发明实施例还提供了前述的生物活性超分子手性水凝胶于生物医学领域中的用途。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
(1)本发明提供了一种通过动态共价键交联的策略制备具有高效生物活性的超分子手性水凝胶的简单可行的方法;苯并氧杂硼戊环衍生物是一类特殊的环状半硼酸化合物,具有较低的pKa值(~7.2);本发明将苯并氧杂硼戊环衍生物与鸟苷化合物相结合,首次在生理pH条件下,通过简单的一步加热-冷却过程将苯并氧杂硼戊环类药物分子直接转化为具有高效生物活性的超分子手性水凝胶;该方法简单绿色、操作方便、反应条件温和,无需繁琐的合成和纯化步骤,简单高效,易于推广;
(2)由于动态共价键的可逆特性,本发明制备的生物活性超分子手性水凝胶具有较好的自愈性和可注射性,对温度、剪切力、双氧水、ATP等多种刺激具有凝胶-溶胶响应特性,可作为新型药物分子释放平台;
(3)本发明制备的超分子手性水凝胶基于天然碱基鸟苷和苯并氧杂硼戊环类药物活性分子,具有良好的生物相容性、较低的细胞毒性和抗菌性,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有高效的杀菌活性,在生物医学领域具有良好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶的实物图;
图2为本发明实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶的自愈性能测试图;
图3a-图3c分别为本发明实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶的频率扫描、应变扫描、时间扫描的流变学测试曲线图;
图4a-图4b为本发明实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶的核磁表征;
图5为本发明实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶的圆二色谱表征;
图6为本发明实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶的细胞毒性测试;
图7a-图7b是本发明实施例1制备的生物活性超分子手性水凝胶分别对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性测试;
图8为本发明实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶对温度、剪切力、ATP的刺激性响应图。
具体实施方式
鉴于现有技术的缺陷,本案发明人经长期研究和大量实践,得以提出本发明的技术方案,下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例的一个方面提供了一种生物活性超分子手性水凝胶的制备方法,其包括:
在生理pH条件下,将鸟苷和/或鸟苷衍生物、苯并氧杂硼戊环类药物分子与水溶液混合并加热至完全溶解,之后冷却至室温,制得生物活性超分子手性水凝胶;在此过程中,苯并氧杂硼戊环类药物分子与鸟苷化合物通过形成动态硼酸酯键而相互结合,并进一步自组装形成稳定的具有本征生物活性的超分子手性水凝胶,其中,所述苯并氧杂硼戊环类药物分子具有式(I)-式(IV)中任一者所示的结构:
在一些较为具体的实施方案中,所述鸟苷和/或鸟苷衍生物包括鸟苷、异鸟苷、8-溴鸟苷、8-氨基鸟苷中的任意一种或两种以上的组合,且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中,所述鸟苷和/或鸟苷衍生物与苯并氧杂硼戊环类药物分子的摩尔比为2:1~2。
进一步的,所述鸟苷和/或鸟苷衍生物与水溶液的质量比为1~8:100。
在一些较为具体的实施方案中,所述加热处理的温度为90~100℃,时间为5~30min。
在一些较为具体的实施方案中,所述水溶液包括DMEM溶液、PBS缓冲溶液中的任意一种,且不限于此。
进一步的,所述水溶液的pH值为6~10。
进一步的,所述PBS溶液的pH值为6~10,优选pH值为7.4。
进一步的,所述DMEM溶液的pH值为7.0。
进一步的,所述PBS溶液由常规方法配置。
本发明提供的是一种动态共价键合成的策略,通过鸟苷顺式二醇-硼酸酯键的形成将苯并氧杂硼戊环类药物分子在生理pH条件下直接转化为具有生物活性的超分子手性水凝胶。
本发明中,发明人还证明了前述制备的生物活性超分子手性水凝胶对人肝癌细胞(HEPG-2)具有较低的细胞毒性。
本发明中,发明人还证明了前述制备的生物活性超分子手性水凝胶对***和革兰氏阴性细菌具有高效的杀菌活性。
本发明实施例的另一个方面还提供了由前述方法制备的生物活性超分子手性水凝胶。
进一步的,所述生物活性超分子手性水凝胶具有低细胞毒性。
进一步的,所述生物活性超分子手性水凝胶具有抗菌性。
进一步的,所述生物活性超分子手性水凝胶对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有杀菌活性。
进一步的,所述超分子水凝胶具有生物活性和手性。
进一步的,所述生物活性超分子手性水凝胶表现出对温度,剪切力,ATP等的多重响应特性,并且对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有高效的杀菌活性。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述的生物活性超分子手性水凝胶于生物医学领域中的用途。
下面结合若干优选实施例及附图对本发明的技术方案做进一步详细说明,本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下面所用的实施例中所采用的实验材料,如无特殊说明,均可由常规的生化试剂公司购买得到。
实施例1
准确称取30.0mg鸟苷,18.5mg苯并氧杂硼戊环类药物分子(具有式(Ⅲ)所示的结构),1000mg的PBS(pH值为7.4)缓冲溶液于玻璃小瓶中,95℃加热20min至完全溶解后,自然冷却,即得生物活性超分子手性水凝胶样品(如图1所示)。该生物活性超分子手性水凝胶中,鸟苷、苯并氧杂硼戊环类药物分子的摩尔比为2:1,鸟苷的质量占PBS(pH值为7.4)缓冲溶液质量的3%。
实施例2
准确称取10.0mg鸟苷,12.4mg苯并氧杂硼戊环类药物分子(具有式(Ⅲ)所示的结构),1000mg的DMEM溶液于玻璃小瓶中,90℃加热30min至完全溶解后,自然冷却,即得生物活性超分子手性水凝胶样品。该生物活性超分子手性水凝胶中,鸟苷、苯并氧杂硼戊环类药物分子的摩尔比为1:1,鸟苷的质量占DMEM溶液质量的1%。
实施例3
准确称取80.0mg异鸟苷,42.9mg苯并氧杂硼戊环类药物分子(具有式(Ⅰ)所示的结构),1000mg的DMEM溶液于玻璃小瓶中,100℃加热5min至完全溶解后,自然冷却,即得生物活性超分子手性水凝胶样品。该生物活性超分子手性水凝胶中,异鸟苷、苯并氧杂硼戊环类药物分子的摩尔比为1:1,异鸟苷的质量占DMEM溶液质量的8%。
实施例4
准确称取30.0mg异鸟苷,14.2mg苯并氧杂硼戊环类药物分子(具有式(Ⅱ)所示的结构),1000mg的PBS(pH值为7.4)缓冲溶液于玻璃小瓶中,96℃加热25min至完全溶解后,自然冷却,即得生物活性超分子手性水凝胶样品。该生物活性超分子手性水凝胶中,异鸟苷、苯并氧杂硼戊环类药物分子的摩尔比为1:1,异鸟苷的质量占PBS(pH 7.4)缓冲溶液质量的3%。
实施例5
准确称取50.0mg的8-溴鸟苷,15.0mg苯并氧杂硼戊环类药物分子(具有式(IV)所示的结构),1000mg的DMEM溶液于玻璃小瓶中,97℃加热15min至完全溶解后,自然冷却,即得生物活性超分子手性水凝胶样品。该生物活性超分子手性水凝胶中,8-溴鸟苷、苯并氧杂硼戊环类药物分子的摩尔比为2:1,8-溴鸟苷的质量占DMEM溶液质量的5%。
实施例6
准确称取50.0mg的8-氨基鸟苷,29.3mg苯并氧杂硼戊环类药物分子(具有式(Ⅲ)所示的结构),1000mg的PBS(pH值为7.4)溶液于玻璃小瓶中,92℃加热28min至完全溶解后,自然冷却,即得生物活性超分子手性水凝胶样品。该生物活性超分子手性水凝胶中,8-氨基鸟苷、苯并氧杂硼戊环类药物分子的摩尔比为2:1,8-氨基鸟苷的质量占PBS(pH值为7.4)溶液质量的5%。
为了验证本发明的有益效果,本案发明人以实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶为例进行了测试:
1、生物活性超分子手性水凝胶的自愈性能测试
将实施例1制备的生物活性超分子手性水凝胶块(如图2)切成三段,将其中一块染色以便观察,之后让三块凝胶互相接触,2h后将凝胶两端支起后凝胶块不掉落,可以看出凝胶有良好的自愈性。
2、生物活性超分子手性水凝胶的流变测试
按照实施例1的方法制备生物活性超分子手性水凝胶并对其进行了流变测试(如图3a-3c所示),在动态频率扫描中观察到,水凝胶的存储模量(G')均高于损耗模量(G”),表明存在类似固体的粘弹性水凝胶网络。应变扫描证明水凝胶存在一段线性粘弹性区域。逐级应变扫描测试表明所制备的生物活性超分子手性水凝胶具有良好的触变性,在受到较大应力破坏后,可迅速恢复到凝胶状态。
3、生物活性超分子手性水凝胶的结构表征
在实施例1的制备方法中,鸟苷和化合物III首先形成了动态硼酸酯化合物,并进一步聚集形成超分子手性水凝胶。该硼酸酯化合物的形成可由硼核磁谱图加以验证。如图4a所示,在DMSO溶液中,游离的化合物III分子的硼信号出现在24.51ppm处,而在PBS溶液中,这一信号移动至26.97ppm处,同时在6.18ppm出现了一个新的硼信号,证明生成了新的化合物,即鸟苷-(双)苯并氧杂硼酸酯。形成水凝胶以后,游离的化合物Ⅲ的硼信号移至29.38ppm处,鸟苷-(双)苯并氧杂硼酸酯的信号移动至11.31ppm。将实施例1所制备的生物活性超分子手性水凝胶进行冻干,对所得到的干凝胶粉末进行高分辨质谱检测,结果如图4b所示,谱图中878.28处的峰,即为鸟苷-(双)苯并氧杂硼酸酯化合物的分子离子峰。这些结果充分说明了在生理pH(7.4)条件下,鸟苷核糖中的顺式二醇与化合物III中的环状半硼酸基团反应生成了动态硼酸酯键。
4、生物活性超分子手性水凝胶的圆二色谱表征
按照实施例1的方法制备生物活性超分子手性水凝胶并对其进行了圆二色谱表征(图5)。如图5所示,室温下,由实施例1制备的超分子手性水凝胶在324nm处出现一个强的负的圆二色谱信号,且该信号强度随着温度升高(伴随着凝胶-溶胶的转化)而逐渐降低,表明水凝胶中存在广泛的左手螺旋的超分子手性结构。
5、生物活性超分子手性水凝胶的细胞毒性测试
按照实施例1的方法制备生物活性超分子手性水凝胶,通过MTT细胞毒性实验分析了其与HEPG-2细胞的细胞相容性。具体实验过程为:用含有10%(V/V)PBS和1%青霉素/链霉素的DMEM培养基制备人肝癌细胞(HEPG-2)悬液,之后将100μL细胞接种于96孔细胞培养板中,置于培养箱中孵育24小时,之后移出96孔培养板中的溶液,然后分别添加100μL含有不同浓度水凝胶(0-4000μg/mL)的DMEM溶液,继续孵育24小时,之后将MTT(5mg/mL)添加到每个孔中,孵育4小时后,弃掉培养板中的溶液,每孔加入DMSO溶液100μL,震荡后,用酶标仪测量MTT在570nm处的吸光度。实验结果见图6,结果显示,孵育48小时后,HEPG-2细胞的活性均保持在85%-100%,表明该生物活性超分子手性水凝胶具有出色的细胞相容性。
6、生物活性超分子手性水凝胶的抗菌性测试
按照实施例1的方法制备生物活性超分子手性水凝胶,通过琼脂孔扩散实验测试了生物活性超分子手性水凝胶对革兰氏阴性大肠杆菌和***金黄色葡萄球菌的抗微生物活性。具体实验过程为:用菌浓为1x106CFU/mL的细胞悬浮液铺在固化培养基的表面,用0.9mm直径的打孔器打孔,在小孔中注入200ul水凝胶前驱体溶液(0.7%W/V),前驱体热溶液在20分钟内凝胶化。然后将培养基在37℃下孵育24h。实验结果见图7a-图7b,结果显示生物活性超分子手性水凝胶样品对大肠杆菌的抑菌圈为28mm,对金黄色葡萄球菌的抑菌圈为21mm。
7、生物活性超分子手性水凝胶的刺激响应性测试
按照实施例1制备的生物活性超分子手性水凝胶对多种外部刺激(例如温度、剪切力、ATP、H2O2等)具有凝胶-溶胶响应特性(如图8所示)。随着温度升高,超分子解离,水凝胶转化为溶液;在低浓度三磷酸腺苷(ATP,10mM)存在下,由于其竞争作用,水凝胶在8h内完全解离;在H2O2氧化作用下,水凝胶发生快速降解;在剪切力作用下,水凝胶变为自由流动的液体,静置一段时间后(2h40min),可以恢复到稳定的凝胶状态,表明水凝胶具有优异的触变性。
此外,本案发明人还参照前述实施例,以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验,并均获得了较为理想的结果。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明,本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下,所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明案中标题及章节的使用不意味着限制本发明;每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明案通篇中,在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处,预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成,且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
应理解,各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要,只要本发明教示保持可操作即可。此外,可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明,但所属领域的技术人员将理解,在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外,可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此,本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例,而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。此外,除非具体陈述,否则术语第一、第二等的任何使用不表示任何次序或重要性,而是使用术语第一、第二等来区分一个元素与另一元素。
Claims (7)
1.一种生物活性超分子手性水凝胶的制备方法,其特征在于包括:
在生理pH条件下,将鸟苷和/或鸟苷衍生物、苯并氧杂硼戊环类药物分子与水溶液混合并加热至完全溶解,之后冷却至室温,制得生物活性超分子手性水凝胶;其中,所述苯并氧杂硼戊环类药物分子具有式(Ⅲ)所示的结构:
所述鸟苷和/或鸟苷衍生物选自鸟苷、异鸟苷、8-溴鸟苷、8-氨基鸟苷中的任意一种;
所述鸟苷和/或鸟苷衍生物与苯并氧杂硼戊环类药物分子的摩尔比为2:1~2;
所述生物活性超分子手性水凝胶具有低细胞毒性;所述生物活性超分子手性水凝胶具有抗菌性;所述生物活性超分子手性水凝胶对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有杀菌活性;
所述生物活性超分子手性水凝胶具有生物活性和手性。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述鸟苷和/或鸟苷衍生物与水溶液的质量比为1~8:100。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述加热处理的温度为90~100 ℃,时间为5~30 min。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述水溶液选自DMEM溶液和/或PBS缓冲溶液。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述DMEM溶液的pH值为7.0。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述PBS缓冲溶液的pH值为7.4。
7.由权利要求1-6中任一项所述方法制备的生物活性超分子手性水凝胶。
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