CN114479204B - 一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用 - Google Patents
一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114479204B CN114479204B CN202210071788.XA CN202210071788A CN114479204B CN 114479204 B CN114479204 B CN 114479204B CN 202210071788 A CN202210071788 A CN 202210071788A CN 114479204 B CN114479204 B CN 114479204B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer material
- collagen
- metal mold
- polyethylene glycol
- prepared
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 18
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 15
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 abstract description 32
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 8
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000008104 plant cellulose Substances 0.000 description 1
- -1 polysaccharide compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
- C08J9/28—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof by elimination of a liquid phase from a macromolecular composition or article, e.g. drying of coagulum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
- C08J3/246—Intercrosslinking of at least two polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2201/00—Foams characterised by the foaming process
- C08J2201/04—Foams characterised by the foaming process characterised by the elimination of a liquid or solid component, e.g. precipitation, leaching out, evaporation
- C08J2201/048—Elimination of a frozen liquid phase
- C08J2201/0484—Elimination of a frozen liquid phase the liquid phase being aqueous
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2389/00—Characterised by the use of proteins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2471/00—Characterised by the use of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Derivatives of such polymers
- C08J2471/02—Polyalkylene oxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公布了一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用，所述高分子材料由可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白、交联剂、助溶剂和水反应制备，所述交联剂为末端为环氧基的双臂或多臂结构分子或醛基封端的双臂或多臂结构中的一种或两种的混合物。本发明制备得到的新型生物高分子材料，其物理和化学性质发生改变，极大增加了其降解半衰期或溶解时间，可以用于医药领域，特别是应用在生物敷料、医美领域和药物缓控释用途上。
Description
技术领域
本发明属于新型高分子材料技术领域，具体涉及一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用。
背景技术
甲壳素的化学结构和植物纤维素非常相似，是仅次于纤维素的第二大多糖类化合物，资源丰富，并且其分子结构上含有酰胺、羟基等官能基团，易于化学修饰，可生成性能各异的各种衍生物，其应用前景十分广泛，应用潜能巨大，在伤口敷料、止血材料、组织工程支架及药物释放等领域都有着广泛的应用前景。
通过对甲壳素及衍生物进行交联改性，从而调整其各式性能。现有技术中改性主要是化学交联，由于其过程可控，产物性能最为稳定，成为甲壳素改性的研究热点。现有壳聚糖改性研究中，常见的交联剂是双官能团的线***联剂，比如常见的醛类、环氧类、聚乙二醇类交联剂，以及亰平尼等天然交联剂。这类交联剂要么具有较大细胞毒性不够绿色环保、要么需要通过复杂工艺对多糖或交联剂进行官能化改性，反应条件较为剧烈，且形成的交联结构强度不够。
因此急需一种兼具工艺简单、绿色环保的交联剂，使经过改性的甲壳素具有高强度、优良缓慢降解和抗溶解性能等特点于一身，且用途广泛的甲壳素类高分子材料。
发明内容
为了克服现有技术中的问题，本申请提供一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用，生物高分子材料由可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白、交联剂、助溶剂和水反应制备得到，可以用于医药领域，特别是应用在生物敷料、医美领域和药物缓控释等方面。
为了实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
本发明第一方面提供一种复合交联医用高分子材料，一种复合交联医用高分子材料，其特征在于，所述复合交联高分子材料由可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白、交联剂、助溶剂和水形成混合溶液后经干燥制得，其中混合溶液中可溶性甲壳素类高分子材料与胶原蛋白的质量之和、交联剂、助溶剂与水的质量之比为(1-8):(0.1-5):(0.1-5):1；
所述交联剂为末端是环氧基的多臂结构化合物或醛基封端的多臂结构化合物中的一种或两种的混合物。
作为一种可选的实施方式，在本发明提供的医用高分子材料中，所述交联剂的分子式如下式(1)所示的末端是环氧基的多臂结构化合物，或如式(2)所示的醛基封端的多臂结构化合物：
其中，X为共价结合的原子或基团，为包含C、N或其他共价结合的烃类或烃类衍生化合物基团，或包含C、N或其他共价结合的烃类或烃类衍生化合物基团的衍生化合物，n≥2，m≥2。
作为一种可选的实施方式，在本发明提供的医用高分子材料中，所述式(1)和式(2)的化合物的添加质量比为例0.1:1-1:0.1。
作为一种可选的实施方式，在本发明提供的医用高分子材料中，所述可溶性甲壳素类高分子材料与胶原蛋白的质量比为1:100-1:0.1。
作为一种可选的实施方式，在本发明提供的医用高分子材料中，所述胶原蛋白为从动物提取的胶原蛋白或发酵法生产的人源胶原蛋白。
作为一种可选的实施方式，在本发明提供的医用高分子材料中，所述助溶剂为甲酸、乙酸、乳酸或低级醇中的一种或几种的混合。
本发明第二方面提供一种复合交联医用高分子材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、将可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白、交联剂和助溶剂加水溶解后形成混合溶液，其中混合溶液中其中混合溶液中可溶性甲壳素类高分子材料与胶原蛋白的质量之和、交联剂、助溶剂与水的质量之比为(1-8):(0.1-5):(0.1-5):1；
S2、将混合溶液搅拌1-12h，然后放入烘箱内干燥，干燥温度为35-55度，干燥6-48h，水分挥发后，得到高分子材料生物膜。
本发明第三方面提供一种复合交联医用高分子材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、将可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白、交联剂和助溶剂加水溶解后形成混合溶液，其中混合溶液中其中混合溶液中可溶性甲壳素类高分子材料与胶原蛋白的质量之和、交联剂、助溶剂和水的质量之比为(1-8):(0.1-5):(0.1-5):1；
S2、将混合溶液搅拌1-12h，倒入模具中，放入预冷的冷冻干燥机中干燥，具体为-30度预冷，升温至最高35度进行干燥，水分挥发后，得到高分子材料生物海绵。
作为一种可选的实施方式，在本发明提供的制备方法中，混合溶液中可溶性甲壳素类高分子材料与胶原蛋白的质量比为1:0.1-1:100。
本发明第四方面提供一种复合交联医用高分子材料在制备医用敷料、药物缓释载体，透皮药物载体中的应用。
本发明的反应原理：
本发明中利用可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白和交联剂在助溶剂的作用下发生交联反应，通过交联剂的作用使可溶性甲壳素分子和胶原蛋白交联在一起，考虑到可溶性甲壳素分子和胶原蛋白交联位置的不同，反应后生成的高分子材料可能为混合物。反应后生成的高分子材料通过多臂结构的添加剂实现对可溶性甲壳素分子的改性，增加了可溶性甲壳素的降解半衰期或溶解时间，且产物不含有细胞毒性，可以用于医药领域，特别是应用在生物敷料、可吸收生物材料和药物缓控释用途上，具体反应过程如下，以多臂结构的反应添加剂式(1)中的m＝3，式(2)中的n＝3为例，本发明的反应过程如下所示。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明通过对可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白、交联剂、助溶剂和水反应制备得到一种生物高分子材料，其中甲壳素类材料有天然的抗菌作用，可以加速皮肤创口愈合，胶原蛋白可以促进成纤维细胞生长，降低产品的细胞毒性，增加复合材料的应用范围，可以用于医药领域，特别是应用在生物敷料、医美领域和药物缓控释用途上。制备的复合交联医用高分子材料物理和化学性质发生改变，极大增加了其降解半衰期或溶解时间。
(2)本发明制备过程中采用可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白以及对交联剂结构设计、交联反应程度以及化学反应类型控制多个方面进行调节，得到一种优质的改性甲壳素产品，该产品制备工艺简单，反应条件温和。
(2)本发明制备的生物高分子材料未用到目前所报道的剧毒试剂，合成路线便于生产和质量控制，具有优异的稳定性、吸水性。通过简单的冷冻和常温处理，且不采用任何醛类、酸酐、强碱或强酸的反应条件合成化学交联的新型高分子材料。本发明可以方便转化为不同领域的产品，将在各领域尤其是医疗领域的应用中有极大的意义。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本公开的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
一、复合交联医用高分子材料的制备
本发明提供一种复合交联医用高分子材料，其中高分子材料由可溶性甲壳素类高分子材料、胶原蛋白、交联剂、助溶剂和水混合后经干燥后得到医用高分子材料，其中可溶性甲壳素分子结构如下：
胶原蛋白为从动物提取的胶原蛋白或发酵法生产的人源胶原蛋白。胶原蛋白结构通式如下：
交联剂的交联剂的分子式如下式(1)或分子式(2)所示：
其中，X为共价结合的原子或基团，为包含C、N或其他共价结合的烃类或烃类衍生化合物基团，或包含C、N或其他共价结合的烃类或烃类衍生化合物基团的衍生化合物，n≥2，m≥2。
混合溶液中可溶性甲壳素类高分子材料与胶原蛋白的质量之和、交联剂、助溶剂和水的质量之比为(1-8):(0.1-5):(0.1-5):1，可溶性甲壳素类高分子材料与胶原蛋白的质量比为1:0.1-1:100。
交联剂中分子式(1)和分子式(2)的添加比例1:0-0.1:1。
助溶剂为甲酸、乙酸、乳酸或低级醇中的一种。
以反应添加剂式(1)中的m＝3，式(2)中的n＝3为例，反应制备过程如下：，
为了更好地阐述该发明的内容，下面通过具体实施例对本发明进一步的验证。
实施例1
称取壳聚糖3g(粘度100mpa.s)，胶原蛋白3g，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌混匀混匀，将溶液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻3小时，冷冻温度为-20℃，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度30℃，干燥36小时，水分蒸发完全后，得到生物膜。
实施例2
称取壳聚糖3g(粘度100mpa.s)，胶原蛋白3g，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌混匀，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚0.4g(4-ArmPEG-EPO，分子量5000)加入以上溶液，搅拌均匀后，将溶液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻3小时，冷冻温度为-20℃，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度30℃，干燥36小时，水分蒸发完全后，得到生物膜。
实施例3
称取壳聚糖3g(粘度100mpa.s)，胶原蛋白3g，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌混匀，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚0.2g(4-ArmPEG-EPO，分子量5000)和四臂聚乙二醇丙醛0.2g(4-ArmPEG-CHO，分子量5000)加入以上溶液，搅拌均匀后，将溶液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻3小时，冷冻温度为-20℃，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度30℃，干燥36小时，水分蒸发完全后，得到生物膜。
实施例4
称取壳聚糖3g(粘度100mpa.s)，胶原蛋白3g，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌混匀，将溶液倒入金属模具中，放入冻干机中预冷3小时，预冷温度为-40℃，升温加热，真空干燥，加热温度曲线为0.5℃/h，加热到30℃时，保持5h，得到生物海绵。
实施例5
称取壳聚糖3g(粘度100mpa.s)+胶原蛋白3g，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌混匀，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚0.4g(4-ArmPEG-EPO，分子量5000)加入以上溶液，搅拌30min，将溶液倒入金属模具中，放入冻干机中预冷3小时，预冷温度为-40℃，升温加热，真空干燥，加热温度曲线为0.5℃/h，加热到30℃时，保持5h，得到生物海绵。
实施例6
称取壳聚糖3g(粘度100mpa.s)+胶原蛋白3g，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌混匀，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚0.2g(4-ArmPEG-EPO，分子量5000)和四臂聚乙二醇丙醛0.2g(4-ArmPEG-CHO，分子量5000)加入以上溶液，搅拌5min，将溶液倒入金属模具中，放入冻干机中预冷3小时，预冷温度为-40℃，升温加热，真空干燥，加热温度曲线为0.5℃/h，加热到30℃时，保持5h，得到生物海绵。
实施例7
称取壳聚糖6g(粘度100mpa.s)，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌溶解，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚0.2g(4-ArmPEG-EPO，分子量5000)和四臂聚乙二醇丙醛0.2g(4-ArmPEG-CHO，分子量5000)加入以上溶液，搅拌5min，将溶液倒入金属模具中，放入冻干机中预冷3小时，预冷温度为-40℃，升温加热，真空干燥，加热温度曲线为0.5℃/h，加热到30℃时，保持5h，得到生物海绵。
实施例8
称取壳聚糖6g(粘度100mpa.s)，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌溶解，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚0.2g(4-ArmPEG-EPO，分子量5000)加入以上溶液，搅拌30min，将溶液倒入金属模具中，放入冻干机中预冷3小时，预冷温度为-40℃，升温加热，真空干燥，加热温度曲线为0.5℃/h，加热到30℃时，保持5h，得到生物海绵。
实施例9
称取壳聚糖6g(粘度100mpa.s)，加去离子水200ml，再加乳酸4ml，搅拌溶解，将四臂聚乙二醇丙醛0.2g(4-ArmPEG-CHO，分子量5000)加入以上溶液，搅拌5min，将溶液倒入金属模具中，放入冻干机中预冷3小时，预冷温度为-40℃，升温加热，真空干燥，加热温度曲线为0.5℃/h，加热到30℃时，保持5h，得到生物海绵。
二、性能检测
(1)溶解性测试
将实施例1-9中的样品，取少量于50ml烧杯中，加入20ml PBS，浸泡，观察36h，记录样品的溶解情况，具体结果如表1所示：
表1
由表1可知，实施例1-3中分别为不使用多臂结构交联剂、使用四臂聚乙二醇缩水甘油醚，以及使用四臂聚乙二醇缩水甘油醚和四臂聚乙二醇丙醛混合交联剂制备得到的生物膜，不使用交联剂的实施例1放入PBS中10分钟即溶解，使用多臂结构交联剂的实施例2和实施例3即使36h也没有发生溶解。实施例4-6中制备得到的生物海绵溶解性与实施例1-3相同。在实施例7-9中制备的生物海绵的溶解性结果中，虽然没有加入胶原蛋白，但是样品也几乎没有发生溶解。
由上可知，采用本发明的简单的生产工艺对甲壳素进行化学交联后，抗溶解性得到了极大的提高。
(2)液体吸收性测试
实施例1-9中的样品，分别取0.1g(m1)于50ml烧杯中，缓慢加入30ml PBS，浸泡60min，倾倒多余纯化水，称含水样品重(m2)。每个实施例样品重复测定3次，取平均数。其中液体吸收性＝(m2-m1)/m1，具体结果见表2：
表2
| 实验组 | 液体吸收性 |
| 实施例1 | 溶解 |
| 实施例2 | 10.1 |
| 实施例3 | 9.3 |
| 实施例4 | 溶解 |
| 实施例5 | 162.1 |
| 实施例6 | 150.2 |
| 实施例7 | 108.6 |
| 实施例8 | 97.2 |
| 实施例9 | 40.5 |
(3)细胞毒性实验
根据《GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》，检测材料的潜在细胞毒性。将测试样品、阴性对照品(高密度聚乙烯)、阳性对照品(0.5％苯酚)置于无血清MEM培养基里37℃浸提24小时。L929成纤维单层细胞养成后，吸出原来的培养液，用浸提液培养，在37℃，5％二氧化碳培养箱中培养24-26小时。然后去除培养基，加入MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)溶液，继续培养2小时。最后移去MTT溶液，加入异丙醇进行溶解。测试样品的细胞活力根据与空白对照比较得到。活细胞减少会导致测试样品中代谢活动减少。这减少又直接与蓝紫色结晶甲臜形成相关，这一变化能在570nm波长处测定其吸光度的改变。
测试样品进行三个平行重复试验，测定细胞存活率。
测试方法：
将已培养48h-72h生长旺盛的细胞消化后配制成密度1.0×105个/mL接种于96孔板中，每孔100uL。待细胞长成单层后，去除原来的培养液，分别加入100uL浸提液、空白对照浸提液、阳性对照液(100％)和阴性对照液(100％)，每组3个复孔，空白对照浸提液加入到96孔板第2竖排和第11竖排中。加样完成后，将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱培养24小时。培养24h后，吸出原来的培养液，每孔加50uL MTT(1mg/mL),继续培养2小时，结束后吸出上清，加100uL 99.9％纯度的异丙醇溶解结晶；在酶标仪上以570nm为波长测定吸光度值。
细胞存活率就是样品测量值与对照细胞的比值，根据下列公式进行计算：
细胞存活率＝OD570样品/OD570空白×100％，
OD570样品是空白孔修正后的测试样品或对照的吸光度均值；
OD570空白是空白孔修正后的空白对照的吸光度均值；
检测结果如表3所示：
表3
由表2可知，反应添加剂和助溶剂的引入没有引起任何细胞毒性，其中实施例7-9中没有加入胶原蛋白进行交联反应，与加入胶原蛋白进行交联反应的实施例5和实施例6相比，其制备产品的的细胞活力相对较低，说明没有加入胶原蛋白进行交联反应得到的高分子材料具有一定的细胞毒性，进一步说明本申请中加入胶原蛋白与可溶性甲壳素类高分子材料交联后，胶原蛋白可以促进成纤维细胞生长，降低产品的细胞毒性。
本发明的生物高分子材料未用到目前所报道的剧毒试剂，合成路线便于生产和质量控制，具有优异的稳定性和优良的细胞相容性。通过简单的冷冻和常温处理，且不采用任何醛类、酸酐、强碱或强酸的反应条件合成化学交联的新型高分子材料，本发明为首次报道。通过本发明的实施例和测试数据可知，本发明可以方便转化为不同领域的产品，将在各领域尤其是医疗领域的应用中有极大的意义。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种复合交联医用高分子材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将壳聚糖3g、胶原蛋白3g、交联剂0.4g和助溶剂4mL加200mL去离子水溶解后形成混合溶液，其中：所述助溶剂为乳酸；所述交联剂为末端是环氧基的多臂结构化合物与醛基封端的多臂结构化合物两种的混合物，具体为四臂聚乙二醇缩水甘油醚与四臂聚乙二醇丙醛的混合，四臂聚乙二醇缩水甘油醚与四臂聚乙二醇丙醛的质量各为0.2g；所述胶原蛋白为从动物提取的胶原蛋白或发酵法生产的人源胶原蛋白；
S2、将混合溶液搅拌5min，将溶液倒入金属模具中，放入冻干机中预冷3小时，预冷温度为-40℃，升温加热，真空干燥，加热温度曲线为0.5℃/h,加热到30℃，保持5h，得到高分子材料生物海绵。
2.权利要求1所述的制备方法制得的复合交联医用高分子材料。
3.权利要求1所述的制备方法制得的复合交联医用高分子材料在制备医用敷料、药物缓释载体，透皮药物载体中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210071788.XA CN114479204B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210071788.XA CN114479204B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114479204A CN114479204A (zh) | 2022-05-13 |
| CN114479204B true CN114479204B (zh) | 2024-01-05 |
Family
ID=81472168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210071788.XA Active CN114479204B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114479204B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115895054A (zh) * | 2022-10-11 | 2023-04-04 | 湖南微肽美汇医疗科技有限公司 | 一种多相共价交联生物高分子材料及其制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066469A (zh) * | 2007-05-09 | 2007-11-07 | 上海理工大学 | 多孔胶原海绵的制备方法 |
| CN101559238A (zh) * | 2009-05-21 | 2009-10-21 | 西北大学 | 一种制备可生物降解的组织工程用血管外层支架材料的方法 |
| RU2009140072A (ru) * | 2009-10-29 | 2011-05-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт высокомолекулярных соединений РАН (RU) | Способ получения композиционных рассасывающихся матриц на основе хитозана и коллагена для выращивания клеток кожи человека |
| CN104262648A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-07 | 四川大学 | 一种以双醛聚乙二醇为交联剂的胶原基生物医用材料及其制备方法 |
| CN107929804A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-04-20 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 改性明胶基复合海绵及其制备方法和用途 |
| CN110128682A (zh) * | 2018-02-02 | 2019-08-16 | 华东理工大学 | 巯基-醛基交联水凝胶材料及其制备方法与应用 |
| CN111214695A (zh) * | 2020-01-10 | 2020-06-02 | 中美医药科技河北有限公司 | 一种共价反应制备的新型的3d结构生物高分子材料及其合成方法 |
-
2022
- 2022-01-21 CN CN202210071788.XA patent/CN114479204B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066469A (zh) * | 2007-05-09 | 2007-11-07 | 上海理工大学 | 多孔胶原海绵的制备方法 |
| CN101559238A (zh) * | 2009-05-21 | 2009-10-21 | 西北大学 | 一种制备可生物降解的组织工程用血管外层支架材料的方法 |
| RU2009140072A (ru) * | 2009-10-29 | 2011-05-10 | Учреждение Российской Академии Наук Институт высокомолекулярных соединений РАН (RU) | Способ получения композиционных рассасывающихся матриц на основе хитозана и коллагена для выращивания клеток кожи человека |
| CN104262648A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-07 | 四川大学 | 一种以双醛聚乙二醇为交联剂的胶原基生物医用材料及其制备方法 |
| CN107929804A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-04-20 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 改性明胶基复合海绵及其制备方法和用途 |
| CN110128682A (zh) * | 2018-02-02 | 2019-08-16 | 华东理工大学 | 巯基-醛基交联水凝胶材料及其制备方法与应用 |
| CN111214695A (zh) * | 2020-01-10 | 2020-06-02 | 中美医药科技河北有限公司 | 一种共价反应制备的新型的3d结构生物高分子材料及其合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| "PEG-stabilized carbodiimide crosslinked collagen–chitosan hydrogels for corneal tissue engineering";Mehrdad Rafat et al.;《Biomaterials》;20080721(第29期);第3960-3972页 * |
| "Strong and Rapidly Self-Healing Hydrogels: Potential Hemostatic Materials";Weijuan Huang et al.;《Adv. Healthcare Mater.》;20161231;第21卷(第5期);第2813-2822页 * |
| A 4arm-PEG macromolecule crosslinked chitosan hydrogels as antibacterial wound dressing;Jiawei Luetal.;Carbohydrate Polymers;第277卷;118871 * |
| PEG-stabilized carbodiimide crosslinked collagen–chitosan hydrogels for corneal tissue engineering;Biomaterials;Mehrdad Rafat et al.(第29期);第3960-3972页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114479204A (zh) | 2022-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6514522B2 (en) | Polymer constructs | |
| Rao et al. | Polysaccharide based bionanocomposite hydrogels reinforced with cellulose nanocrystals: drug release and biocompatibility analyses | |
| CN106188442B (zh) | 一种壳聚糖衍生物水凝胶及其制备方法 | |
| CN105176080B (zh) | 一种生物相容性良好的可注射水凝胶及其制备方法和应用 | |
| CN110237782B (zh) | 一种高强度抗氧化壳聚糖/聚多巴胺复合水凝胶的制备方法 | |
| CN101664563B (zh) | 一种抗菌水凝胶敷料的制备方法 | |
| CN111214695A (zh) | 一种共价反应制备的新型的3d结构生物高分子材料及其合成方法 | |
| CN108794771B (zh) | 双网络交联纤维素/丝素蛋白高强度水凝胶及其制备与应用 | |
| Lv et al. | Progress in preparation and properties of chitosan-based hydrogels | |
| do Nascimento et al. | Cellulose nanocrystals-reinforced core-shell hydrogels for sustained release of fertilizer and water retention | |
| CN114479204B (zh) | 一种复合交联医用高分子材料及其制备方法与应用 | |
| CN102174203A (zh) | 一种丝素蛋白/共聚物水凝胶的制备方法 | |
| Bi et al. | Homogeneous modification of chitin and chitosan based on an alkali/urea soluble system and their applications in biomedical engineering | |
| CN114632445B (zh) | 一种复合医用生物高分子材料及其制备方法 | |
| CN113248743B (zh) | 一种生物相容的可降解的三维纤维素凝胶及其制备方法和应用 | |
| Kil’deeva et al. | Biodegradablescaffolds based on chitosan: Preparation, properties, and use for the cultivation of animal cells | |
| CN114478831B (zh) | 一种高分子材料及其制备方法与应用 | |
| CN103301504A (zh) | 一种γ-聚谷氨酸/丝胶水凝胶敷料的制备方法 | |
| CN114478830A (zh) | 一种生物高分子材料及其制备方法与应用 | |
| CN101864046A (zh) | 氨基葡萄糖改性聚乙二醇双丙烯酸酯水凝胶及其制备方法与应用 | |
| Lyu et al. | Lignin-based Hydrogels for Biological Application | |
| CN104672484A (zh) | 一种交联多聚糖组织工程多孔支架的制备方法 | |
| CN115895054A (zh) | 一种多相共价交联生物高分子材料及其制备方法 | |
| You et al. | All-aqueous-processed Silk Fibroin/Chondroitin Sulfate Scaffolds | |
| CN115887763B (zh) | 一种基于肽类树状大分子增强的透明质酸基生物墨水及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20231211 Address after: Room E2, 1st Floor, Building 4, Gu Fang, No. 41 Gaoxin Second Road, Guandong Street, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province, 430074 Applicant after: Wuhan Fanpin Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 410205 room 601-05, Juying building, Haiping garden, No. 229 Guyuan Road, high tech Development Zone, Changsha, Hunan Applicant before: Hunan Yian Biotechnology Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |