CN1125936A - 氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法 - Google Patents
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Abstract
是在氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中,添加从碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐,或者,醋酸或苯二酸的碱金属盐,或者硼酸中选出的化合物,通过蒸馏,精制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的方法,可有效地抑制作为医药品、特别是吸入麻醉剂使用的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏精制时的分解,得到高纯度的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚。
Description
本发明涉及作为医药品,特别是麻醉剂被广泛应用的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法。进一步详细地说,是涉及抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚在蒸馏时的分解,而制得高纯度氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的方法。
以往,氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚,作为安全的吸入麻醉剂而被广泛应用着。
该氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚,例如,可通过1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚与甲醛及氟化氢进行反应而得到。在这样制造的粗氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中,含有各种各样的付产物,但是,这些付产物可通过通常的处理工序,即酸洗、碱洗、水洗、蒸馏精制等工序,从反应生成物中除去。
但是,在该氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏工序中,表明,粗氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚进行分解及岐化反应,不能蒸馏,杂质增加。即,表明在蒸馏中,发生氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的脱氟化氢反应,慢慢生成氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的新杂质。作为该氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解生成物的氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚是氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的挥发性类似化合物,沸点接近,所以不能分离,在作为收入麻醉剂使用时,在其制品中混入这种杂质是极其不好的,因此,希望能尽快解决这个问题。
本发明者们,鉴于这些以往的问题,对于抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解、蒸馏精制不生成氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏精制方法进行了锐意地研究结果发现,通过以固体状态或水溶液形式将由碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐、或者醋酸或苯二酸的碱金属盐、或者硼酸选出的化合物,添加到氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中,进行蒸馏,可以抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解,可以得到实质上不含氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的高纯度氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚,而完成本发明。
即,本发明是氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法,其特征是将由碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐、或者醋酸或苯二酸的碱金属盐或者硼酸选出的化合物添加到氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中,进行蒸馏。
作为本发明中使用的,抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚分解的添加剂,可举出碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐或者醋酸或苯二酸的碱金属盐、或者硼酸。所谓碱金属的氢氧化物是指NaOH、KOH等。碱金属的磷酸氢盐是指碱金属的磷酸氢盐或者磷酸二氢盐,具体地说,是Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4、等。所谓碱金属磷酸盐当然是碱金属的正磷酸盐,也可是碱金属的偏磷酸盐或多磷酸盐等,具体地说,是Na3PO4、K3PO4、(NaPO3)3、(NaPO3)4、(KPO3)3、(KPO3)4等。所谓碱金属的碳酸盐是指NaHCO3、KHCO3等。碱金属的硼酸盐是指碱金属的二硼酸盐、偏硼酸盐、四硼酸盐、五硼酸盐、六硼酸盐、八硼酸盐等,具体地说是指NaBO2、Na2B4O7、NaB5O8、Na2B6O10、Na2B8O18、Na4B2O5、KBO2、K2B4O7、KB5O8、K2B6O10、K2B8O18等。碱金属的亚硫酸盐是指Na2SO3、K2SO3等。另外,醋酸的碱金属盐是指CH3COONa、CH3COOK等。所谓苯二酸的碱金属盐是指邻-苯二酸、间-苯二酸或对-苯二酸的碱金属盐,具体地说,是邻-C6H4(COOK)(COOH)、间-C6H4(COOK)(COOH)、对-C6H4(COOK)(COOH)、邻-C6H4(COONa)(COOH)、间-C6H4(COONa)(COOH)、对-C6H4(COONa)(COOH)等。在以上的添加剂中,作为抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚分解的效果高,优选的,可举出NaHCO3、Na2B4O7、H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2SO3、Na2HPO4、CH3COONa、Na3PO4等,在这些之中,显示更优良效果的H3PO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2HPO4、CH3COONa等是更优选的添加剂。
在本发明中,添加以上的分解抑制剂,进行氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏精制时,这些分解抑制剂,可直接以固体形态添加,也可以水溶液形式添加。
以固体形态添加时,上述本发明的分解抑制剂,可使用不含水固体,也可使用水合物。另外,添加时的形状,没有特别的限制,可以使用粉状、粒状、片状、颗粒状等任意形状,但尽量作成微细形状,使其表面积大、易扩散、更有效果。因此,最好是粉状。
另外,以固体形戊添加分解抑制剂时的添加量没有特殊限制,但相对于处理的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚,以0.01wt%~10wt%为适宜,较优选的是0.05wt%~5wt%,更优选的是0.1wt%~1wt%。比此范围少时,有时不能得到充分的抑制分解效果,所以是不理想的。另外,使用超过上述范围的量,抑制分解效果也没有显著变化,只能造成经济上的不利,所以不宜采用。
可是,在以固体形态添加上述抑制分解剂时,例如,在作成粉状等微细形状时,由于***内呈浆液状,不好,另外,作成颗粒状等的大的形状时,由于不呈浆液状,而得不到充分的抑制分解效果,仍然不好。因此,最好将分解抑制剂,如下所述,作成水溶液的形式添加。
在以水溶液的形式添加分解抑制剂时,其浓度没有特别的限制,但优选的是作成0.01wt%~饱和溶液,更优选的是0.1wt%~10wt%,最优选的是1wt%~5wt%。低于此范围的浓度时,不能得到充分的抑制分解效果。另外,为了得到充分的抑制分解效果,而需要添加大量的水溶液,所以也不好。另一方面,随着氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚蒸馏的进行,***内的水也馏出,当使用太高浓度的水溶液时,被浓缩后,折出固形物,***内变成浆液状,也不好。
另外,以水溶液形式添加抑制分解剂时的添加量没有特别的限制,只要根据水溶液的浓度,选择适当的添加量即可。例如,水溶液浓度为1wt%时,要添加相当于处理的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚量的1wt%~200wt%为适宜,更优选的是3wt%~100wt%,最优选的是5wt%~50wt%。比此范围少时,有时得不到充分的抑制分解效果,不好。另外,使用超过上述范围的量,抑制分解效果也没有显著变化,只能造成经济上的不利,并且,随之带来蒸馏液的容量增大,也是不好的。
以下,通过实施例,进一步详细地说明本发明。
实施例1
在装有冷却管的30ml的三口烧瓶中,加入氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚20.0g及1wt%添加剂的水溶液1.4g(相对于氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚,是7wt%),在油浴中加热。将油浴温度在10℃下,进行加热回流,在4小时后及8小时后,进行气相色谱分析,确认氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的生成。其结果如表1所示。
表1
添加剂 | 氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚(ppm) | ||
原料 | 4小时后 | 8小时后 | |
NaHCO3 | 39 | 54 | 82 |
Na2B4O7·10H2O | 39 | 41 | 44 |
H3BO4 | 39 | 38 | 37 |
C6H4(COOK)(COOH) | 39 | 37 | 36 |
Na2SO3 | 39 | 43 | 48 |
Na2HPO4 | 39 | 37 | 3O |
CH3COONa | 39 | 35 | 37 |
Na2PO4·12H2O | 39 | 49 | 51 |
由表1可以看出,在任何情况下,都可良好地抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚分解,并有效地抑制氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的生成。特别是使用H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2HPO4或者CH3COONa时,氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的含量减少,并且可完全抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解,可以说这些化合物是特别优良的分解抑制剂。
实施例2
使用充填3mmφ×5mm的盘管状玻璃拉西环的塔高1m、内径12mm的蒸馏塔,进行氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏。加入氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚及相当于其量为7wt%的Na2HPO4水溶液,进行蒸馏。首先,使其进行全回流,1小时后,以回流比为20时,取出初馏液,在氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的纯度达99.0%以上时,切换成主馏液,以回流比为10时,取出主馏液。蒸馏结束,是在油浴温度为105℃,没有氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的馏出物时,或馏出液氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的纯度低于99.0%时。其结果如表2所示。另外,用气相色谱进行分析。
表2
号 | 重量(g) | 氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚(%) | 氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚(%) | ||
1 | 加料 | 氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚(%) | 250 | 0.003 | 92.129 |
2wt%-Na2HPO4 | 17.5 | — | — | ||
馏分 | 初馏 | 18.9 | 0.030 | 99.774 | |
主馏(收率71.4%) | 178.5 | 未检出 | 99.995 | ||
釜残液 | 39.7 | 未检出 | 51.380 | ||
2 | 加料 | 氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚 | 500 | 0.001 | 89.299 |
1wt%-Na2HPO4 | 35.0 | — | — | ||
馏分 | 初馏 | 44.5 | 0.008 | 99.647 | |
主馏(收率71.7%) | 358.4 | 未检出 | 99.928 | ||
釜残液 | 84.0 | 未检出 | 37.226 |
从表2可以看出,通过添加分解抑制剂,进行蒸馏,在作为加入原料的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中原来含有的氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚,在初馏中被切割出去,另外,在主馏分中,完全没有由于氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解而混入氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚,而且主馏分的纯度达99.9%以上的高纯度,收率也在70%以上,说明进行了良好的蒸馏精制。
按照本发明方法,可有效地抑制了作为医药品、特别是吸入麻醉剂使用的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚,在蒸馏精制时的分解,可以得到高纯度的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚。
Claims (4)
1.氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法,其特征是在氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中,添加从碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐,或者,醋酸或苯二酸的碱金属盐,或者硼酸选出的化合物,进行蒸馏。
2.权利要求1所述的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法,其中添加剂是NaHCO3、Na2B4O7、H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2SO3、Na2HPO4、CH3COONa或Na3PO4。
3.权利要求1所述的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法,其中添加剂是H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2HPO4或者CH3COONa。
4.权利要求1~3所述的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法,其中,添加剂是以水溶液的形式添加的。
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