CN1046933C - 氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法 - Google Patents

氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法 Download PDF

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Abstract

是在氟甲基-1，1，1，3，3，3一六氟异丙醚中，添加从碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐，或者，醋酸或苯二酸的碱金属盐，或者硼酸中选出的化合物，通过蒸馏，精制氟甲基-1，1，1，3，3，3一六氟异丙醚的方法，可有效地抑制作为医药品、特别是吸入麻醉剂使用的氟甲基-1，1，1，3，3，3一六氟异丙醚的蒸馏精制时的分解，得到高纯度的氟甲基-1，1，1，3，3，3一六氟异丙醚。

Description

氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法
本发明涉及作为医药品,特别是麻醉剂被广泛应用的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法。进一步详细地说，是涉及抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚在蒸馏时的分解，而制得高纯度氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的方法。
以往，氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚，作为安全的吸入麻醉剂而被广泛应用着。
该氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚，例如，可通过1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚与甲醛及氟化氢进行反应而得到。在这样制造的粗氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中，含有各种各样的付产物，但是，这些付产物可通过通常的处理工序，即酸洗、碱洗、水洗、蒸馏精制等工序，从反应生成物中除去。
但是，在该氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏工序中，表明，粗氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚进行分解及岐化反应，不能蒸馏，杂质增加。即，表明在蒸馏中，发生氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的脱氟化氢反应，慢慢生成氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的新杂质。作为该氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解生成物的氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚是氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的挥发性类似化合物，沸点接近，所以不能分离，在作为收入麻醉剂使用时，在其制品中混入这种杂质是极其不好的，因此，希望能尽快解决这个问题。
本发明者们，鉴于这些以往的问题，对于抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解、蒸馏精制不生成氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏精制方法进行了锐意地研究结果发现，通过以固体状态或水溶液形式将由碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐、或者醋酸或苯二酸的碱金属盐、或者硼酸选出的化合物，添加到氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中，进行蒸馏，可以抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解，可以得到实质上不含氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的高纯度氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚，而完成本发明。
即，本发明是氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法，其特征是将由碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐、或者醋酸或苯二酸的碱金属盐或者硼酸选出的化合物添加到氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中，进行蒸馏。
作为本发明中使用的，抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚分解的添加剂，可举出碱金属的氢氧化物、磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐或者醋酸或苯二酸的碱金属盐、或者硼酸。所谓碱金属的氢氧化物是指NaOH、KOH等。碱金属的磷酸氢盐是指碱金属的磷酸氢盐或者磷酸二氢盐，具体地说，是Na2HPO4、NaH2PO4、K2HPO4、KH2PO4、等。所谓碱金属磷酸盐当然是碱金属的正磷酸盐，也可是碱金属的偏磷酸盐或多磷酸盐等，具体地说，是Na3PO4、K3PO4、(NaPO3)3、(NaPO3)4、(KPO3)3、(KPO3)4等。所谓碱金属的碳酸盐是指NaHCO3、KHCO3等。碱金属的硼酸盐是指碱金属的二硼酸盐、偏硼酸盐、四硼酸盐、五硼酸盐、六硼酸盐、八硼酸盐等，具体地说是指NaBO2、Na2B4O7、NaB5O8、Na2B6O10、Na2B8O18、Na4B2O5、KBO2、K2B4O7、KB5O8、K2B6O10、K2B8O18等。碱金属的亚硫酸盐是指Na2SO3、K2SO3等。另外，醋酸的碱金属盐是指CH3COONa、CH3COOK等。所谓苯二酸的碱金属盐是指邻-苯二酸、间-苯二酸或对-苯二酸的碱金属盐，具体地说，是邻-C6H4(COOK)(COOH)、间-C6H4(COOK)(COOH)、对-C6H4(COOK)(COOH)、邻-C6H4(COONa)(COOH)、间-C6H4(COONa)(COOH)、对-C6H4(COONa)(COOH)等。在以上的添加剂中，作为抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚分解的效果高，优选的，可举出NaHCO3、Na2B4O7、H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2SO3、Na2HPO4、CH3COONa、Na3PO4等，在这些之中，显示更优良效果的H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2HPO4、CH3COONa等是更优选的添加剂。
在本发明中，添加以上的分解抑制剂，进行氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏精制时，这些分解抑制剂，可直接以固体形态添加，也可以水溶液形式添加。
以固体形态添加时，上述本发明的分解抑制剂，可使用不含水固体，也可使用水合物。另外，添加时的形状，没有特别的限制，可以使用粉状、粒状、片状、颗粒状等任意形状，但尽量作成微细形状，使其表面积大、易扩散、更有效果。因此，最好是粉状。
另外，以固体形添加分解抑制剂时的添加量没有特殊限制，但相对于处理的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚，以0.01wt％～10wt％为适宜，较优选的是0.05wt％～5wt％，更优选的是0.1wt％～1wt％。比此范围少时，有时不能得到充分的抑制分解效果，所以是不理想的。另外，使用超过上述范围的量，抑制分解效果也没有显著变化，只能造成经济上的不利，所以不宜采用。
可是，在以固体形态添加上述抑制分解剂时，例如，在作成粉状等微细形状时，由于***内呈浆液状，不好，另外，作成颗粒状等的大的形状时，由于不呈浆液状，而得不到充分的抑制分解效果，仍然不好。因此，最好将分解抑制剂，如下所述，作成水溶液的形式添加。
在以水溶液的形式添加分解抑制剂时，其浓度没有特别的限制，但优选的是作成0.01wt％～饱和溶液，更优选的是0.1wt％～10wt％，最优选的是1wt％～5wt％。低于此范围的浓度时，不能得到充分的抑制分解效果。另外，为了得到充分的抑制分解效果，而需要添加大量的水溶液，所以也不好。另一方面，随着氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚蒸馏的进行，***内的水也馏出，当使用太高浓度的水溶液时，被浓缩后，析出固形物，***内变成浆液状，也不好。
另外，以水溶液形式添加抑制分解剂时的添加量没有特别的限制，只要根据水溶液的浓度，选择适当的添加量即可。例如，水溶液浓度为1wt％时，要添加相当于处理的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚量的1wt％～200wt％为适宜，更优选的是3wt％～100wt％，最优选的是5wt％～50wt％。比此范围少时，有时得不到充分的抑制分解效果，不好。另外，使用超过上述范围的量，抑制分解效果也没有显著变化，只能造成经济上的不利，并且，随之带来蒸馏液的容量增大，也是不好的。
以下，通过实施例，进一步详细地说明本发明。
实施例1
在装有冷却管的30ml的三口烧瓶中，加入氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚20.0g及1wt％添加剂的水溶液1.4g(相对于氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚，是7wt％)，在油浴中加热。将油浴温度在110℃下，进行加热回流，在4小时后及8小时后，进行相色谱分析，确认氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的生成。其结果如表1所示。
                              表1
添加剂     氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚(ppm)
    原料  4小时后   8小时后
 NaHCO3     39     54     82
 Na2B4O7·10H2O     39     41     44
 H3BO4     39     38     37
 C6H4(COOK)(COOH)     39     37     36
 Na2SO3     39     43     48
 Na2HPO4     39     37     30
 CH3COONa     39     35     37
 Na3PO4·12H2O     39     49     51
由表1可以看出，在任何情况下，都可良好地抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚分解，并有效地抑制氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的生成。特别是使用H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2HPO4或者CH3COONa时，氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚的含量减少，并且可完全抑制氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解，可以说这些化合物是特别优良的分解抑制剂。
实施例2
使用充填3mmφ×5mm的盘管状玻璃拉西环的塔高1m、内径12mm的蒸馏塔，进行氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的蒸馏。加入氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚及相当于其量为7wt％的Na2HPO4水溶液，进行蒸馏。首先，使其进行全回流，1小时后，以回流比为20时，取出初馏液，在氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的纯度达99.0％以上时，切换成主馏液，以回流比为10时，取出主馏液。蒸馏结束，是在油浴温度为105℃，没有氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的馏出物时，或馏出液氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的纯度低于99.0％时。其结果如表2所示。另外，用气相色谱进行分析。
                              表2
号    重量(g) 氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚(％) 氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚(％)
1 加料 氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚(％)     250     0.003     92.129
2wt％-Na2HPO4     17.5     -     -
馏分 初馏     18.9     0.030     99.774
主馏(收率71.4％)     178.5     未检出     99.995
釜残液     39.7     未检出     51.380
2 加料 氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚     500     0.001     89.299
1wt％-Na2HPO4     35.0     -     -
馏分 初馏     44.5     0.008     99.647
主馏(收率71.7％)     358.4     未检出     99.928
釜残液     84.0     未检出     37.226
从表2可以看出，通过添加分解抑制剂，进行蒸馏，在作为加入原料的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中原来含有的氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚，在初馏中被切割出去，另外，在主馏分中，完全没有由于氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的分解而混入氟甲基-1,1,3,3,3-五氟异丙醚，而且主馏分的纯度达99.9％以上的高纯度，收率也在70％以上，说明进行了良好的蒸馏精制。
按照本发明方法，可有效地抑制了作为医药品、特别是吸入麻醉剂使用的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚，在蒸馏精制时的分解，可以得到高纯度的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚。

Claims (4)

1．氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法，其特征是在氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚中，添加从磷酸氢盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐或亚硫酸盐，或者，醋酸或苯二酸的钾和钠盐，或者硼酸选出的化合物，进行蒸馏。
2．权利要求1所述的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法，其中添加剂是NaHCO3、Na2B4O7、H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2SO3、Na2HPO4、CH3COONa或Na3PO4。
3．权利要求1所述的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法，其中添加剂是H3BO4、C6H4(COOK)(COOH)、Na2HPO4或者CH3COONa。
4．权利要求1～3所述的氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙醚的精制方法，其中，添加剂是以水溶液的形式添加的。
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