CN112574227A - 一类具有螺内胺连接吗啉结构的pH探针及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于分析检测领域，具体涉及一类具有螺内胺连接吗啉结构的pH探针及其合成方法和应用。本发明基于螺内胺连接吗啉基团构建pH探针，通过替换荧光团实现对pH检测范围的控制，其合成方法具有总产率高、反应条件简单、操作方便、能够大量制备、底物选择范围广等优点。可应用于分析检测、生物荧光成像等领域。

Description

一类具有螺内胺连接吗啉结构的pH探针及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于分析检测领域，具体涉及一类具有螺内胺连接吗啉结构的pH探针及其合成方法和应用。
背景技术
生物体内稳定的pH是维持其正常生理活动的重要因素，典型的哺乳类动物细胞内pH值在4.5-8.0范围内，而不同细胞器内pH值又有所不同，例如细胞质基质中pH通常在6.8-7.4，而溶酶体中的pH约为4.0-6.0。当细胞或细胞器的pH偏离上述范围意味着异常的生长状态和代谢过程。建立这些异常pH与相关疾病之间的联系已成为目前生物医疗领域的前沿热点。因此，对细胞内pH值的准确测量和可视化成像对生物学研究和临床诊断具有重要意义。由于细胞、亚细胞体系与宏观溶液体系差别巨大，这也意味着传统pH测定使用的pH试纸或pH计无法应用于细胞环境中pH的测定。
近年来，荧光探针法因其操作简便、可视性强、所需试样量小、选择性好、时空分辨率高且对细胞毒副作用小等优点，在生物样品的pH检测中得到了普遍应用。然而，已有的pH探针仅能在固定的几个pH范围内进行检测，并且波长选择有限。本发明基于螺内胺连接吗啉基团构建pH探针，通过替换荧光团实现对pH检测范围的控制。
发明内容
本发明目的在于利用螺内胺连接吗啉基团构建能够实现pH检测的探针，其将在分析检测、生物荧光成像等领域中发挥作用。
为实现上述目的，本发明提供一类具有螺内胺连接吗啉结构的pH探针，所述pH探针结构为
Figure BDA0002836840100000021
其中：
R1、R2分别为氢、C1-C5直链或支链的饱和或不饱和的烃基或环烷基，所述烃基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基；
R3、R4分别为氢、氟、氯、甲基；
R1或R2与R3或R4以碳链相连，与母体苯环形成五元或六元环状结构。
优选的，所述R1、R2优选氢、甲基、乙基。
优选的，所述探针的制备方法包括以下步骤：
(1)关键螺内酰胺中间体的合成
1.0摩尔量的罗丹明与3.0摩尔量的N-(2-氨基乙基)吗啉、1.1摩尔量的鎓盐类催化剂溶于二氯甲烷中，室温下搅拌反应48小时，真空减压条件下蒸除溶剂，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，以体积计，乙酸乙酯：石油醚＝1:1～10，得到关键螺内酰胺中间体，其反应过程为：
Figure BDA0002836840100000022
(2)关键螺内酰胺中间体还原生成具有螺内胺结构的pH探针
1.0摩尔量的关键螺内酰胺中间体与5.0摩尔量的还原剂溶于四氢呋喃中，70℃反应8小时，真空减压条件下蒸除溶剂，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，以体积计，乙酸乙酯：石油醚＝1:1～10，得到具有螺内胺结构的pH探针，其反应过程为：
Figure BDA0002836840100000031
优选的，所述步骤(1)中罗丹明为罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明110、罗丹明101、四甲基罗丹明中的一种。
优选的，所述步骤(1)中鎓盐类催化剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐中的一种。
优选的，所述步骤(2)中还原剂为氢气、硼烷、硼氢化钠或四氢铝锂中的一种。
优选的，所述的pH探针在分析检测或生物荧光成像中的应用优选的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明用一种简单高效的方法将螺内胺连接吗啉结构引入到罗丹明类染料中得到能够检测分子所处环境pH的探针，通过改变连接的罗丹明染料的结构能够调节探针所能检测的pH范围，可应用于溶液pH检测和生物pH荧光成像等领域。
附图说明
图1为本发明制备pH探针的结构示意图；
图2为本发明实施例1制备的探针的核磁谱图氢谱；
图3为本发明实施例1制备的探针的核磁谱图碳谱；
图4为本发明实施例2制备的探针的核磁谱图氢谱；
图5为本发明实施例2制备的探针的核磁谱图碳谱；
图6为本发明实施例3制备的探针的核磁谱图氢谱；
图7为本发明实施例3制备的探针的核磁谱图碳谱；
图8为本发明实施例3制备的探针的荧光强度随pH变化曲线；
图9为本发明实施例1制备的探针用于溶液pH检测的标准曲线；
图10为本发明实施例2制备的探针的荧光强度随pH变化曲线；
图11为本发明实施例2制备的探针对Hela细胞染色激光共聚焦荧光成像效果图。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
将442mg罗丹明B，390mg N-(2-氨基乙基)吗啉，572mg Pybop混合，用30mL二氯甲烷溶解，室温下搅拌48小时后旋干溶剂，硅胶柱层析纯化得500mg螺内酰胺中间体。取200mg螺内酰胺中间体，用20mL四氢呋喃溶解后加入75mg四氢铝锂，70摄氏度下反应8小时后降至室温，旋干溶剂硅胶柱层析纯化得到120mg目标pH探针，反应过程为：
Figure BDA0002836840100000041
合成的pH探针的核磁氢谱如图1所示，核磁碳谱如图2所示，具体数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.21(m,4H),6.61(dd,J＝18.9,8.6Hz,2H),6.42(t,J＝2.6Hz,2H),6.29(ddd,J＝9.7,8.6,2.7Hz,2H),3.95(qd,J＝14.0,6.2Hz,2H),3.49(td,J＝7.5,6.8,3.5Hz,4H),3.45–3.23(m,8H),2.78(td,J＝10.0,5.5Hz,1H),2.53–2.18(m,4H),2.17–1.96(m,3H),1.17(dt,J＝8.5,7.0Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.86,151.69,147.95,147.89,146.11,133.19,131.87,130.55,129.82,129.55,128.79,126.80,110.79,110.51,107.53,107.29,98.99,66.66,56.25,54.11,53.23,49.13,44.44,44.38,12.65,12.60.
实施例2
将414mg罗丹明6G类似物，390mg N-(2-氨基乙基)吗啉，420mg HATU混合，用30mL二氯甲烷溶解，室温下搅拌48小时后旋干溶剂，硅胶柱层析纯化得450mg螺内酰胺中间体。取200mg螺内酰胺中间体，用20mL四氢呋喃溶解后加入70mg硼氢化钠，70摄氏度下反应8小时后降至室温，旋干溶剂硅胶柱层析纯化得到100mg目标pH探针，反应过程为：
Figure BDA0002836840100000051
合成的pH探针的核磁氢谱如图3所示，核磁碳谱如图4所示，具体数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝3.9Hz,4H),6.52–6.30(m,4H),3.88(qd,J＝16.4,15.3,6.9Hz,2H),3.50–3.40(m,4H),3.19(p,J＝6.9Hz,4H),2.77–2.01(m,8H),1.94(d,J＝3.4Hz,6H),1.30(q,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.08,149.91,146.32,146.30,146.11,133.29,131.87,130.56,130.07,129.88,128.68,126.88,117.09,116.82,111.13,110.81,97.60,97.58,66.67,56.04,54.14,53.12,49.19,38.47,16.82,16.73,14.86,14.82.。
实施例3
将500mg罗丹明101，390mg N-(2-氨基乙基)吗啉，420mg HBTU混合，用30mL二氯甲烷溶解，室温下搅拌48小时后旋干溶剂，硅胶柱层析纯化得350mg螺内酰胺中间体。取200mg螺内酰胺中间体，用20mL四氢呋喃溶解后加入1.8mL 1M的硼烷四氢呋喃溶液，70摄氏度下反应8小时后降至室温，旋干溶剂硅胶柱层析纯化得到85mg目标pH探针，反应过程为：
Figure BDA0002836840100000061
合成的pH探针的核磁氢谱如图5所示，核磁碳谱如图6所示，具体数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.13(m,3.5H),6.24–6.03(m,1.7H),5.24(d,J＝21.0Hz,0.8H),3.95–3.71(m,2H),3.69–3.35(m,4H),3.08(qdt,J＝10.7,7.0,4.1Hz,8H),2.97–2.82(m,4H),2.72–2.13(m,10H),2.11–1.84(m,10H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.86,146.64,146.28,142.76,142.71,133.30,131.80,131.04,128.59,126.77,126.21,126.14,125.88,116.50,116.43,116.38,111.17,110.88,109.15,109.03,108.65,66.85,66.74,56.24,54.35,53.65,53.45,53.22,50.09,50.04,49.63,49.59,48.90,41.37,27.22,27.19,27.16,22.36,22.32,22.29,21.77,21.74,21.71,21.33,21.28,21.23.
实施例4
实施例3合成的探针荧光强度随pH的变化曲线
精确称取实施例3合成的pH探针溶于DMSO中，配制2mM测试母液，分别用不同pH的缓冲溶液将测试母液稀释成10μM浓度，在相同条件下测定荧光发射强度。如图7所示，实施例1合成的pH探针在pH大于10的溶液中基本无荧光，随着pH的进一步降低，荧光逐渐增强，在pH小于7时达到稳定。说明实施例3合成的pH探针适合测定的pH范围为7-10。
实施例5
实施例1合成的探针用于测定某市售矿泉水的pH
精确称取实施例1合成的pH探针溶于DMSO中，配制2mM测试母液，分别用不同pH的缓冲溶液将测试母液稀释成10μM浓度，在相同条件下测定荧光发射强度，绘制荧光强度I/Imax随pH变化的标准曲线如图8所示。用待测定的某品牌市售矿泉水将实施例1合成的pH探针稀释成10μM浓度，测定荧光发射强度与最大荧光强度比值为0.53，通过标准曲线计算得该品牌矿泉水的pH为7.13
实施例6
实施例2合成的探针用于细胞染色成像
精确称取实施例2合成的pH探针溶于DMSO中，配制2mM测试母液，分别用不同pH的缓冲溶液将测试母液稀释成10μM浓度，在相同条件下测定荧光发射强度。如图9所示，实施例2合成的pH探针在pH小于6时呈现强荧光，而在pH大于7.5时基本无荧光，因此可以用来指示细胞内的酸性pH。
在共聚焦小皿中以2万细胞/培养皿的浓度接种Hela细胞，37℃，5％CO2，10％胎牛血清的1640培养基条件下培养48小时。将实施例2制备的染料加入培养基中使其终浓度为0.5μM，孵育10min后置于共聚焦显微镜下观察。如图10所示，出现强荧光的部位为具有酸性pH的溶酶体。

Claims (7)

1.一类具有螺内胺连接吗啉结构的pH探针，其特征在于：所述pH探针结构为
Figure FDA0002836840090000011
其中：
R1、R2分别为氢、C1-C5直链或支链的饱和或不饱和的烃基或环烷基，所述烃基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基；
R3、R4分别为氢、氟、氯、甲基；
R1或R2与R3或R4以碳链相连，与母体苯环形成五元或六元环状结构。
2.根据权利要求1所述pH探针结构，其特征在于：所述R1、R2优选氢、甲基、乙基。
3.根据权利要求1所述pH探针结构，其特征在于：所述探针的制备方法包括以下步骤：
(1)关键螺内酰胺中间体的合成
1.0摩尔量的罗丹明与3.0摩尔量的N-(2-氨基乙基)吗啉、1.1摩尔量的鎓盐类催化剂溶于二氯甲烷中，室温下搅拌反应48小时，真空减压条件下蒸除溶剂，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，以体积计，乙酸乙酯：石油醚＝1:1～10，得到关键螺内酰胺中间体，其反应过程为：
Figure FDA0002836840090000012
(2)关键螺内酰胺中间体还原生成具有螺内胺结构的pH探针
1.0摩尔量的关键螺内酰胺中间体与5.0摩尔量的还原剂溶于四氢呋喃中，70℃反应8小时，真空减压条件下蒸除溶剂，然后用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，以体积计，乙酸乙酯：石油醚＝1:1～10，得到具有螺内胺结构的pH探针，其反应过程为：
Figure FDA0002836840090000021
4.根据权利要求3所述探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中罗丹明为罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明110、罗丹明101、四甲基罗丹明中的一种。
5.根据权利要求3所述探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中鎓盐类催化剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐或1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐中的一种。
6.根据权利要求3所述探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中还原剂为氢气、硼烷、硼氢化钠或四氢铝锂中的一种。
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的pH探针在分析检测或生物荧光成像中的应用。
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