CN102659744A - 一类对pH变化敏感的罗丹明荧光探针、合成方法及应用 - Google Patents

一类对pH变化敏感的罗丹明荧光探针、合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类对pH变化敏感的罗丹明荧光探针。该荧光探针具有如下结构通式：该荧光探针分子具有合成工艺简单，较好的化学、光稳定性，荧光对pH变化敏感，通过引入不同胺基使得荧光探针具有不同的pKa值，同时有很好的水溶性和生物兼容性，较高荧光量子产率，具有细胞定位作用，同时可检测细胞微环境的pH值。

Description

一类对pH变化敏感的罗丹明荧光探针、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及一类对pH变化敏感的罗丹明荧光探针。
背景技术
罗丹明是一类广泛应用于生物传感与材料科学的一类荧光分子，由于其较大的摩尔吸光系数，较高的荧光量子产率，较长的吸收和发射波长,使其广泛用做激光染料、生物标记试剂以及设计荧光增强型探针。罗丹明存在的形式有无色的罗环内酯和紫色两性离子，通常在急性质子行溶剂中存在的形式是深红色的两性离子。其中很多以罗丹明的内酰亚胺形式设计的金属离子探针，通过罗丹明开环的荧光和关环的无荧光来对金属离子进行响应。
与荧光素相比，罗丹明具有较好的光稳定性、较宽的光谱可调范围（500-680 nm），尽管罗丹明具有较好的光物理光化学性质，但是罗丹明的一个显著特征是对pH不敏感，很难应用于对pH的检测。为此人们通过对罗丹明结构进行修饰，设计合成了许多罗丹明螺内酰胺类衍生物。这些罗丹明衍生物弥补了罗丹明在pH不敏感方面的缺陷，使其能够监测pH的变化。但是这些结构的修饰改变了罗丹明的水溶性，使其不利于对活的生物样品的pH进行监测。为此，急需开发具有良好水溶性、并具有对pH敏感的罗丹明荧光探针。
发明内容
本发明提供了一类对pH变化敏感的罗丹明荧光探针及其制备方法。
一类罗丹明荧光分子，该荧光分子具有如下结构（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（IV）通式中的一种：
其中，R可以是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基。X可以是氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、磷酸根离子、高氯酸根离子或氟硼酸根离子。
以实例一和实例二为例该罗丹明类荧光分子的合成方法按如下步骤进行：
a、将二溴荧光素溶于无水甲苯中，加入四倍量的N-甲基哌嗪，20%的醋酸钯，20%BINAP，加热回流20小时，将反应液减压蒸干，柱分离得目标产物。
b、将上述所得内盐产物溶于甲醇中，滴加2倍量浓盐酸搅拌1h，将甲醇旋干提纯得紫色固体。
c、将上述b所得产物溶于甲醇中，滴加2倍量二氯亚砜升温回流反应，冷却将甲醇旋干提纯得紫色粉末固体。
实例一和实例二为例上述罗丹明类荧光分子的制备反应式如下：
Figure BDA0000161685932
与传统罗丹明不同,本发明的罗丹明荧光分子比传统罗丹明环上多两个N原子，母体环上含有四个N原子，，可通过N原子的PET效应控制使其对H+有灵敏的响应，同时具有良好的水溶性，且由于罗丹明母体环上胺基的不同使得本发明的罗丹明荧光分子具有不同pKa值，同时由于其具有较强结合氢离子的能力使得本发明的罗丹明荧光分子具有细胞定位作用，同时可检测细胞微环境的pH值。
本发明的罗丹明荧光分子的激发波长在450-480 nm和500-540nm范围内，水溶性好，化学稳定性好；荧光分子合成简单，通过改变反应物胺的种类来实现对罗丹明分子的修饰。用于化学环境中pH的检测，具有不同的pKa值。引入的胺可以使荧光分子对pH具有灵敏响应，并具有较高的灵敏度；通过选用不同类型的胺使得合成的罗丹明荧光探针具有不同的pKa值。同时由于本发明的罗丹明荧光探针具有很强的结合氢离子的能力，使得其对细胞具有定位作用，可应用于细胞微环境pH的检测。
本发明的合成了一系列新型罗丹明类荧光分子，通过改变罗丹明环上胺基来实现罗丹明分子对pH的响应，其合成步骤简单，同时具有较宽的发射波长 （520 nm和565nm）可以避免细胞或组织的自发荧光的干扰，提高成像深度，减少对生物组织的光损伤；本发明中荧光分子的设计机理是通过改变罗丹明环上的胺来实现合成具有不同pKa值的罗丹明荧光分子，从而实现不同pH的检测，同时通过引入多个N原子来增强结合氢离子的能力，使其具有不同pKa值。
附图说明
图1是本发明的实例施1中不同pH值下的吸收变化曲线图。
图2是本发明的实例施1不同pH值下的荧光变化曲线图。
图3是本发明的实例施554nm处 不同pH值下的荧光强度变化图。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0000161685933
a、将二溴荧光素溶于无水甲苯中，加入四倍量的N-甲基哌嗪，20%的醋酸钯，20%BINAP，加热回流20小时，将反应液减压蒸干，柱分离得目标产物，产率60%，HRMS(M+) 496.25
b、将上述所得内盐产物溶于甲醇中，滴加2倍量浓盐酸搅拌1h，将甲醇旋干提纯得紫色固体。
实例2
Figure BDA0000161685934
c、将产物实例1溶于甲醇中，滴加2倍量二氯亚砜升温回流反应，冷却将甲醇旋干提纯得紫色粉末固体。产率90%, HRMS(M+) 511.2703
实例3
Figure BDA0000161685935
将c工序中用乙醇代替甲醇，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)525.2860
实例4
将c工序中用异丙醇代替甲醇，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)539.3601
实例5
Figure BDA0000161685937
将b工序中用氢溴酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率100%，HRMS(M+)496.25
实例6
Figure BDA0000161685938
将c工序中用实例5代替实例2，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)511.2703
实例7
Figure BDA0000161685939
将c工序中用实例5代替实例2，乙醇代替甲醇，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)525.2860
实例8
Figure BDA00001616859310
将c工序中用实例5代替实例2，异丙醇代替甲醇，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)539.3601
实例9
Figure BDA00001616859311
将b工序中用氢碘酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率100%，HRMS(M+)496.25
实例10
Figure BDA00001616859312
将c工序中用实例9代替实例2，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)511.2703
实例11
Figure BDA00001616859313
将c工序中用实例9代替实例2，乙醇代替甲醇，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)525.2860
实例12
Figure BDA00001616859314
将c工序中用实例9代替实例2，异丙醇代替甲醇，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)539.3601
实例13
Figure BDA00001616859315
将b工序中用硫酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率100%，HRMS(M+)496.25
实例14
Figure BDA00001616859316
将c工序中用实例13代替实例2，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)511.2703
实例15
Figure BDA00001616859317
将c工序中用实例13代替实例2，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)525.2860
实例16
Figure BDA00001616859318
将c工序中用实例13代替实例2，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)539.3601
实例17
Figure BDA00001616859319
将b工序中用磷酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率100%，HRMS(M+)496.25
实例18
Figure BDA00001616859320
将c工序中用实例17代替实例2，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)511.2703
实例19
Figure BDA00001616859321
将c工序中用实例17代替实例2，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)525.2860
实例20
Figure BDA00001616859322
将c工序中用实例17代替实例2，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)539.3601
实例21
Figure BDA00001616859323
将b工序中用氟硼酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率100%，HRMS(M+)496.25
实例22
Figure BDA00001616859324
将c工序中用实例21代替实例2，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)511.2703
实例23
Figure BDA00001616859325
将c工序中用实例21代替实例2，乙醇代替甲醇，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)525.2860
实例24
Figure BDA00001616859326
将c工序中用实例21代替实例2，异丙醇代替甲醇，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)539.3601
实例25
Figure BDA00001616859327
实例26
将c工序中用实例26化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率100%，HRMS(M+)487.2703
实例27
Figure BDA00001616859329
将c工序中用实例26化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率100%，HRMS(M+)501.2860
实例28
将c工序中用实例26化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇，其余同实例2。产率100%，HRMS(M+)515.3601
实例29
Figure BDA00001616859331
将a工序中用N,N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪，b工序中氢溴酸代替浓盐酸其余同实例1。产率100%，HRMS(M+)473.2547
实例30
Figure BDA00001616859332
将c工序中用实例29化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率100%，HRMS(M+)487.2703
实例31
Figure BDA00001616859333
将c工序中用实例29化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率100%，HRMS(M+)515.3601
实例32
Figure BDA00001616859334
将c工序中用实例29化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率100%，HRMS(M+)501.2860
实例33
Figure BDA00001616859335
将a工序中用N,N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪，b工序中氢碘酸代替浓盐酸其余同实例1。产率100%，HRMS(M+)473.2547
实例34
Figure BDA00001616859336
将c工序中用实例33化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)487.2703
实例35
Figure BDA00001616859337
将c工序中用实例33化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)501.3601
实例36
Figure BDA00001616859338
将c工序中用实例33化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.3601
实例37
Figure BDA00001616859339
将a工序中用N,N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪，b工序中硫酸代替浓盐酸其余同实例1。产率100%，HRMS(M+)473.2547
实例38
Figure BDA00001616859340
将c工序中用实例37化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)487.2703
实例39
Figure BDA00001616859341
将c工序中用实例37化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)501.2860
实例40
Figure BDA00001616859342
将c工序中用实例37化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.2860
实例41
Figure BDA00001616859343
将a工序中用N,N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪，b工序中磷酸代替浓盐酸其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)473.2547
实例42
Figure BDA00001616859344
将c工序中用实例41化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)487.2703
实例43
Figure BDA00001616859345
将c工序中用实例41化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)501.2860
实例44
Figure BDA00001616859346
将c工序中用实例41化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.3601
实例45
Figure BDA00001616859347
将a工序中用N,N-二甲基乙二胺代替N-甲基哌嗪，b工序中氟硼酸代替浓盐酸其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)473.2547
实例46
将c工序中用实例45化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)487.2703
实例47
Figure BDA00001616859349
将c工序中用实例45化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)501.2860
实例48
Figure BDA00001616859350
将c工序中用实例45化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.3601
实例49
将a工序中用N-吗啉基乙胺代替N-甲基哌嗪，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)557.2578
实例50
将c工序中用实例49化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)571.2915
实例51
Figure BDA00001616859353
将c工序中用实例49化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)585.3071
实例52
将c工序中用实例49化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)599.3228
Figure BDA00001616859354
实例53
Figure BDA00001616859355
将a工序中用N-吗啉基乙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中氢溴酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)557.2578
实例54
Figure BDA00001616859356
将c工序中用实例53化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)571.2915
实例55
将c工序中用实例53化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)585.3071
实例56
Figure BDA00001616859358
将c工序中用实例53化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)599.3228
实例57
Figure BDA00001616859359
将a工序中用N-吗啉基乙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中氢碘酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)557.2578
实例58
Figure BDA00001616859360
将c工序中用实例57化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)571.2915
实例59
Figure BDA00001616859361
将c工序中用实例57化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)585.3071
实例60
Figure BDA00001616859362
将c工序中用实例57化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)599.3228
实例61
Figure BDA00001616859363
将a工序中用N-吗啉基乙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中磷酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)557.2578
实例62
Figure BDA00001616859364
将c工序中用实例61化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)
571.2915
实例63
Figure BDA00001616859365
将c工序中用实例61化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)585.3071
实例64
Figure BDA00001616859366
将c工序中用实例61化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)599.3228
实例65
将a工序中用N-吗啉基乙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中硫酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)557.2578
实例66
Figure BDA00001616859368
将c工序中用实例65化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)571.2915
实例67
将c工序中用实例65化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)585.3071
Figure BDA00001616859369
实例68
Figure BDA00001616859370
将c工序中用实例65化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)599.3228
实例69
Figure BDA00001616859371
将a工序中用N-吗啉基乙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中氟硼酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)557.2578
实例70
Figure BDA00001616859372
将c工序中用实例69化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)571.2915
实例71
Figure BDA00001616859373
将c工序中用实例69化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)585.3071
实例72
Figure BDA00001616859374
将c工序中用实例69化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)599.3228
实例73
Figure BDA00001616859375
将a工序中用N,N-二甲基丙胺代替N-甲基哌嗪，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)501.3016
实例74
Figure BDA00001616859376
将c工序中用实例73化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.2816
实例75
Figure BDA00001616859377
将c工序中用实例73化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)529.3173
实例76
Figure BDA00001616859378
将c工序中用实例73化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)543.3329
实例77
Figure BDA00001616859379
将a工序中用N,N-二甲基丙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中用氢溴酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)501.2860
实例78
Figure BDA00001616859380
将c工序中用实例77化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.3016
实例79
Figure BDA00001616859381
将c工序中用实例77化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)529.3173
实例80
将c工序中用实例77化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)543.3329
实例81
Figure BDA00001616859383
将a工序中用N,N-二甲基丙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中用氢碘酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)501.2860
实例82
Figure BDA00001616859384
将c工序中用实例81化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.3016
实例83
Figure BDA00001616859385
将c工序中用实例81化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)529.3173
实例84
Figure BDA00001616859386
将c工序中用实例81化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)543.3329
实例85
Figure BDA00001616859387
将a工序中用N,N-二甲基丙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中用硫酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)501.2860
实例86
Figure BDA00001616859388
将c工序中用实例85化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.3016
实例87
Figure BDA00001616859389
将c工序中用实例85化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)529.3173
实例88
Figure BDA00001616859390
将c工序中用实例85化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)543.3329
实例89
Figure BDA00001616859391
将a工序中用N,N-二甲基丙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中用磷酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)501.2860
实例90
Figure BDA00001616859392
将c工序中用实例89化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.3016
实例91
Figure BDA00001616859393
将c工序中用实例89化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)529.3173
实例92
Figure BDA00001616859394
将c工序中用实例89化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)543.3329
实例93
将a工序中用N,N-二甲基丙胺代替N-甲基哌嗪，b工序中用氟硼酸代替浓盐酸，其余同实例1。产率40%，HRMS(M+)501.2860
实例94
Figure BDA00001616859396
将c工序中用实例93化合物代替实例1化合物，其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)515.3016
实例95
Figure BDA00001616859397
将c工序中用实例93化合物代替实例1化合物，乙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)529.3173
实例96
将c工序中用实例93化合物代替实例1化合物，异丙醇代替甲醇其余同实例2。产率90%，HRMS(M+)543.3329
Figure BDA00001616859398

Claims (4)

1.一类对pH变化敏感的罗丹明荧光探针，其特征是，该荧光分子具有如下结构（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（IV）通式中的一种：
2.如权利要求1所述的罗丹明荧光探针，其特征在于，罗丹明环上的胺是N-甲基哌嗪、N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基丙二胺或2-吗啉基乙胺，反离子是氯离子、溴离子、碘离子、硫酸氢跟离子、磷酸二氢根离子、高氯酸根离子或氟硼酸根离子，R基团是氢原子、甲基、乙基或异丙基。
3.权利要求1或2所述的罗丹明荧光探针的合成方法，其特征在于制备反应式如下：
Figure FDA0000161685922
a、将二溴荧光素溶于无水甲苯中，加入四倍量的N-甲基哌嗪，20%的醋酸钯，20%BINAP，加热回流20小时，将反应液减压蒸干，柱分离得目标产物；
b、将上述所得内盐产物溶于甲醇中，滴加2倍量浓盐酸搅拌1h，将甲醇旋干提纯得紫色固体；
c、将上述b所得产物溶于甲醇中，滴加2倍量二氯亚砜升温回流反应，冷却将甲醇旋干提纯得紫色粉末固体。
4.应用权利要求1所述的罗丹明荧光探针，其特征在于，用于化学环境中pH的检测，具有不同的pKa值，具有细胞定位作用，同时可检测细胞微环境的pH值。
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