CN112569208A - 一种盐酸普拉克索药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸普拉克索口溶膜剂药物组合物及其制备方法。本申请提供的组合物包含高分子成膜材料、增塑剂等。该膜剂不需用水送服，服药方便，口感佳，溶出迅速，非常适合于帕金森患者，尤其是出现咀嚼、吞咽困难、手震颤的患者，大大提高了患者的依从性，本品具有较好的经济效益及社会效益。

Description

一种盐酸普拉克索药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸普拉克索口溶膜药物组合物及其制备方法。
背景技术
盐酸普拉克索(Pramipexole)为德国Boehringer Ingelheim公司开发的新一代非麦角类多巴胺受体激动剂，可高度选择性作用于多巴胺能D2和D3受体，激动脑内多巴胺的释放，改善运动症状，是治疗帕金森病的一线药物。
普拉克索的化学名称为S-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)-苯并噻唑，分子式C10H17N3S，相对分子量211.33。盐酸普拉克索为白色或类白色结晶粉末，易溶于水，可溶于甲醇，难溶或微溶于乙醇，在二氯甲烷中几乎不溶，固态时非常稳定，然而处于溶液中或是与其他辅料相混合时则具有光敏性。化学式如下：
Figure BDA0002221140100000011
目前市场上仅存在普通片剂、缓释片。1997年1月普通片获美国FDA批准后上市，商品名为“Sifrol”，2005年12月普通片获准进入中国市场，以商品名“森福罗”上市。2010年2月缓释片美国获批上市，2014年8月缓释片国内上市。目前尚未见口溶膜剂型上市。
由于帕金森患者通常伴随手抖的症状，当采用片剂给药时，不易服用，易散落；对于吞咽困难者，尤其是老年患者，片剂不利于吞咽，服药困难，依从性不高；另外常规片剂还需要配合用水才能更好服药，对帕金森患者来说，较为麻烦和繁琐。因此，需开发一种新剂型来解决帕金森患者服药依从性问题。
专利CN201210323670.8“一种普拉克索口服液及其制备方法”公开了一种口服溶液的配方及制备方法，口服液能解决患者吞咽困难问题，但口服液由于含有水，稳定性往往较差，难于贮存，且需要加入防腐剂或抑菌剂来控制微生物增长。口服液服药不方便，对于多剂量包装的口服液存在分剂量不便操作的缺点，分剂量可能不准确，尤其对帕金森手抖患者，其顺应性差。对单剂量包装的口服液，手持瓶吸尽所有药液，需要一定的时间，对手抖患者，操作不便。此外，口服液尺寸过大，过重，存在携带不方便等问题。
专利CN200810226593.8及CN201410169359.1公开了一种盐酸普拉克索口腔崩解片，口崩片在口腔中能快速崩解，随吞咽动作进入消化道，且无需用水服药，在一定程度上提高了患者的顺应性。但口崩片制备工艺较复杂，通常需要较特殊的生产设备和生产条件，成本高。而且口腔崩解片往往硬度较低，易碎，耐折性较差，对包装、储存和运输都具有相对严苛的要求。
因此，市场上急需开发一种盐酸普拉克索新剂型，便于帕金森患者给药、剂量准确、便于携带运输。
口腔速溶膜剂是一种在口腔内快速溶解的新剂型，其是将药物溶解或均匀分散于成膜材料中制成的薄膜状固体制剂。口腔速溶膜剂具有下有优点及特点:(1)能在数秒内溶解，迅速释放，快速起效；(2)不需要咀嚼和用水送服，服用方便，具有较好的患者顺应性，同时没有堵塞喉咙的危险，可作为传统口服片剂、胶囊等的替代剂型应用于小儿及吞咽困难的老年人或术后患者；(3)体积轻便小巧，独立包装，便于携带；(4)相比于冻干口崩片，辅料用量少，工艺简便，成本低，不易脆碎，便于储存和运输。(5)相比于普通片，工艺无粉尘污染，无噪音。
因此，本申请提供了一种盐酸普拉克索的口溶膜药物组合物及其制备方法，旨在提供一种对于帕金森中晚期吞咽困难患者服用方便、顺应性好的药品，为患者提供更多的选择。
发明内容
为解决上述问题，本申请提供一种盐酸普拉克索口溶膜，该膜剂产品质量优良、生物利用度高，服药方便，能较大提高帕金森患者的用药依从性。
第一方面，本申请提供一种盐酸普拉克索口溶膜药物组合物，包含以下组成成分：
Figure BDA0002221140100000031
口溶膜体积小、质量轻，形态柔软，同时要保证足够的载药量，还要保证在口腔中快速崩解成细小颗粒或进一步溶解成溶液态，其辅料的选择至关重要。
成膜材料是口溶膜的关键组分，其性质直接影响到膜剂的载药率，脱膜性，崩解时间和机械强度等。常用的高分子成膜材料有甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、普鲁蓝多糖、明胶、***胶、改性淀粉、鹿角菜胶、***树胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂等。
本发明经过大量的试验筛选，优选聚乙烯醇和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种，作为成膜材料。
更优选的，成膜材料为聚乙烯醇或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。制得口溶膜具有良好的成膜性、韧性、耐折性，剥离性，能快速崩解或溶解。
其中，聚乙烯醇的用量为5-60份；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的用量为5-60份。
本发明所述的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中，聚乙烯醇部分占接枝共聚物总重的15％-85％，聚乙二醇部分占接枝共聚物总重的85％—15％。
在部分优选的实施方案中，聚乙烯醇部分占接枝共聚物总重的25％-75％，聚乙二醇部分占接枝共聚物总重的75％—25％。
在部分优选的实施方案中，聚乙烯醇部分占接枝共聚物总重的50％-75％，聚乙二醇部分占接枝共聚物总重的50％—25％。
在部分优选的实施方案中，本发明所述的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，聚乙烯醇部分占接枝共聚物总重的75％，聚乙二醇部分占接枝共聚物总重的25％，其分子量为约45,000道尔顿。
在部分优选的实施方案中，本发明所述的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物聚乙烯醇部分占接枝共聚物总重的50％，聚乙二醇部分占接枝共聚物总重的50％，其分子量为约45,000道尔顿。
本发明所述的聚乙烯醇分子量为16,000—20,000道尔顿，其粘度为4.6—6.3mPa.s。
增塑剂可降低薄膜的玻璃化转变温度，降低脆性，从而增加膜剂的韧性，有利于膜剂的分装切割。常用增塑剂有聚乙醇系列、二乙二醇、三丙二醇、乙二醇、三乙二醇、1,3丁二醇及1,4-丁二醇、聚山梨酯等。
优选的，增塑剂选自聚乙醇400和甘油中的一种或多种。
更优选的，增塑剂为聚乙醇400和甘油的混合物。
其中，聚乙二醇400用量为2-12mg、甘油用量为1-6mg。
在部分实施方案中，成膜材料与增塑剂的质量比为约1：1—5：1。
在部分实施方案中，成膜材料与增塑剂的质量比为1：1、1.5：1、1.7：1、1.9：1、2：1、2.5：1、2.9：1、3：1、3.2：1、3.3：1、4：1、4.2：1或者5：1。
口溶膜需要快速崩解，可根据需要，任选地加入崩解剂以促进崩解。常用的崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等。优选的，崩解剂为交联聚维酮。
其中，交联聚维酮的用量为3-15份，
本发明提供的口溶膜药物组合物中，还任选地包含填充剂，所述填充剂为微晶纤维素。
其中，微晶纤维素的用量为0-100份。
在部分实施方案中，本发明提供的口溶膜，包含盐酸普拉克索0.1-5份，聚乙烯醇5-60份或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物5-60份，交联聚维酮3-15份，微晶纤维素0-100份，聚乙二醇4002-12份、甘油1-6份。
在部分实施方案中，本发明提供的口溶膜，包含盐酸普拉克索0.1-5份，聚乙烯醇20-40份或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物20-40份，交联聚维酮3-15份，微晶纤维素0-100份，聚乙二醇4002-12份、甘油1-6份。
本发明提供的口溶膜，其单位片重为20-150mg。
口溶膜在口腔快速崩解或溶解，对口感要求较高，常常需要加入矫味剂等改善口感。常用的矫味剂选自阿斯巴甜、糖精钠、蔗糖、葡萄糖、果糖、三氯蔗糖、薄荷脑、肉豆蔻油、香草香精、可可香精、巧克力香精，苹果香精、樱桃香精、菠萝等。优选的，矫味剂选自三氯蔗糖和橙子香精。
口溶膜除了内在质量，外观也较为重要。根据患者对颜色的喜悦程度，口溶膜常常需要着色，着色剂可选择食品、药品级色素，如靛蓝、日落黄、红氧化铁等。本发明优选日落黄作为着色剂。
在部分实施方案中，本发明提供的口溶膜，还任选地包含矫味剂和/或着色剂。
进一步的，本发明提供的口溶膜，所述矫味剂选自三氯蔗糖和橙子香精，调色剂为落日黄。
更进一步的，本发明提供的口溶膜，包含三氯蔗糖0.1-2份、橙子香精1-2份、日落黄0.03-0.08份。
除上述口溶膜赋形剂外，根据产品需求特点也可以加入本技术领域公知的其他赋形剂。
本发明第二方面，提供一种制备上述口溶膜的方法，包括以下步骤：
(1)将聚乙烯醇或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物于纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香精溶解于溶液I中，得溶液Ⅱ；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液Ⅱ中搅拌混合均匀，得基质液Ⅲ；
(4)将基质液Ⅲ采用涂布机进行涂布，并60-75℃干燥收卷。
(5)将收卷膜剂进行剪裁，控制偏重差异±6％内，即得成品。
本发明提供的口溶膜的制备方法中，所述步骤(3)基质液Ⅲ中的固含量(即固态物料的质量百分浓度)需控制在15-60％。
本发明提供的口溶膜的制备方法，还进一步包含抽真空排气泡操作，真空度控制在-0.05Mpa至-0.08Mpa。
本发明提供的口溶膜的制备方法中，步骤(4)中涂布湿厚度控制在100-600um；步骤(5)中膜剂剪裁宽度为：1-4×2-5cm2。
本申请提供的盐酸普拉克索口溶膜具有以下优势：
(1)为盐酸普拉克索增添了一种新剂型，填补了市场空白，为帕金森患者提供了更多的剂型选择，尤其是对传统药剂有抗拒心理的患者，本品邮票薄膜状，可很好保护隐私性。
(2)服用方便，不用水送服，不需要咀嚼，同时没有堵塞喉咙的危险，比普通片剂或胶囊，具有较好的患者顺应性，尤其适用于帕金森患者、吞咽困难的患者或术后患者。
(3)崩解迅速，起效快。本发明的口溶膜在口中可在30秒内快速崩解，使药物极快速溶出，比普通片剂或胶囊，大大缩短了崩解、溶出时间，药物类似于溶液，能迅速吸收奇效。
(4)口感好，无明显异味，无砂砾感，有利于提高患者服药地顺应性；
(5)相比于冻干口崩片，工艺简便，成本低，不易脆碎，便于储存和运输；且工艺过程无粉尘飞扬，利于人员健康防护。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下筛选试验和实施例中，所使用的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，聚乙烯醇部分占接枝共聚物总重的75％，聚乙二醇部分占接枝共聚物总重的25％，其分子量为约45,000道尔顿。
1、成膜材料筛选
成膜材料对口溶膜的质量影响至关重要。一方面，口溶膜需要在口腔中快速崩解成细小颗粒或进一步溶解成溶液态；另一方面，口溶膜剥离载体材料，剥离性需要适宜，干燥后对载体材料有一定粘性，不易脱落，利于后续工艺的剪裁包装；若剥离性差，膜不易剥离，影响剪裁时膜与载体材料的分离，不利于剪裁；若剥离性太好，上机剪裁时，膜与载体材料已经分离，不利于剪裁工艺，影响工艺顺畅性，所以剥离性应该保持适宜，确保剪裁工艺的顺畅性。
本申请对羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30及聚乙烯醇或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物进行了筛选考察。按照下表1的处方组成，分别加水机械搅拌溶胀制成适宜黏度的胶液，涂布于PET(即聚酯薄膜)上，于烘箱中60-75℃干燥，剪裁成3cmx4cm大小的膜，即得成品。以外观性状、剥离性、韧性为考察指标，综合评价成膜材料。
表1成膜材料筛选试验处方组成
Figure BDA0002221140100000071
处方1(羟丙甲纤维素)制成的膜片透明，韧性基本符合要求，但很难剥离载体材料，不利于生产操作；处方2(低取代羟丙纤维素)在制备过程中难以成膜，并且韧性差，不符合成膜要求；处方4(聚维酮K30)制成的膜片外观透明，但韧性较差，同时也难以剥离载体材料，不满足成膜要求。处方3(羧甲基纤维素钠)制成的膜片外观透明，剥离性适宜，但膜的韧性不太理想，且进一步考察发现，处方3膜片的崩解时限较长。处方5(聚乙烯醇)和处方6(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)制成的膜片外观透明，韧性好，剥离性适宜，各项指标均满足成膜要求和工业化生产要求，且崩解时限约30秒，非常有利于膜片在口腔中快速崩解和溶出。
2、增塑剂筛选
增塑剂可保证口溶膜的韧性，增加抗张强度和耐折性。本申请按照下表2处方制备膜片，以外观性状、剥离性、韧性为考察指标，综合评价增塑剂对膜片的影响。处方13中聚乙二醇400与甘油的用量各为0.5g。
表2增塑剂筛选试验处方组成
Figure BDA0002221140100000072
Figure BDA0002221140100000081
处方7(乙二醇)和处方9(聚山梨酯)制备的膜片韧性较差，不满足成膜要求，而且处方9的膜片难以剥离载体材料，不利于工业生产；处方10(聚乙醇4000)制成的膜片剥离性太好，不利于剪裁工艺；当采用1,3丁二醇(处方8)或聚乙醇400(处方11)作为单一增塑剂时，制成的膜片外观透明，剥离性适宜，但膜的韧性一般；当采用甘油(处方12)作为单一增塑剂或者联合使用甘油和聚乙二醇400(处方13)作为混合增塑剂时，口溶膜的成膜性、韧性、剥离性均非常优异，满足产品要求和工业生产。
3、崩解剂筛选
按照下表3的处方制备膜片，考察不同崩解剂的使用对崩解时限、成膜性、韧性和剥离性的影响。
表3崩解剂筛选处方
Figure BDA0002221140100000082
采用交联羧甲基纤维素钠(处方14)作为崩解剂，制成的膜片崩解时限达到数百秒，且难以剥离载体材料；采用羧甲基淀粉钠(处方15)作为崩解剂，制成的膜片崩解时限为100秒，且韧性不太理想，太容易剥离；采用交联聚维酮(处方6)作为崩解剂，制成的膜片外观透明，韧性好，剥离性适宜，且崩解时限仅31秒，各项指标均满足要求。处方16中未使用微晶纤维素，制成的膜片崩解时限为60s，剥离性劣于处方6。可见，处方中联合使用交联聚维酮和微晶纤维素能加快膜片的崩解性能。
下面通过实施例对本发明的口溶膜进一步阐述
实施例1
处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(g)
盐酸普拉克索 0.1
聚乙烯醇 12.77
交联聚维酮 3
聚乙二醇400 2
甘油 1
三氯蔗糖 0.1
橙子香精 1
日落黄 0.03
单位膜重(共计) 20
制备工艺
(1)将聚乙烯醇于100-130g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香精溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为15-20％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在100-150um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：1×2cm2，控制偏重差异±6％，即得成品。
实施例2
处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(g)
盐酸普拉克索 0.25
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 16
交联聚维酮 4
微晶纤维素 13
聚乙二醇400 3
甘油 2
三氯蔗糖 0.11
橙子香精 1.6
日落黄 0.04
单位膜重(共计) 40
制备工艺
(1)将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物于160-200g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液Ⅰ，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香精溶解于溶液Ⅰ中，得溶液Ⅱ；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液Ⅱ中搅拌混合均匀，得基质液Ⅲ，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为20-25％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在150-200um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：2×3cm2，控制偏重差异±6％，即得成品。
实施例3
处方组成(制成1000片)
Figure BDA0002221140100000101
Figure BDA0002221140100000111
制备工艺
(1)将聚乙烯醇于200-240g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为25-30％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在200-250um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：2×4cm2，控制偏重差异±6％，即得成品。
实施例4
处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(g)
盐酸普拉克索 0.75
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 25
交联聚维酮 10
微晶纤维素 32
PEG400 5
甘油 5
三氯蔗糖 1.1
橙子香精 1.1
日落黄 0.05
75单位膜重(共计) 80
制备工艺
(1)将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物于200-270g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将单位剂量的盐酸普拉克索原料、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为30-40％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在250-350um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：3×4cm2，控制偏重差异±6％，即得成品。
实施例5
处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(mg)
盐酸普拉克索 1.25
聚乙烯醇 30
交联聚维酮 8
微晶纤维素 41
PEG400 10
甘油 6
三氯蔗糖 2
橙子香精 1.67
日落黄 0.08
单位膜重(共计) 100
制备工艺
(1)将聚乙烯醇于220-250g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为40-45％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在400-450um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：3×4cm2，控制偏重差异±5％，即得成品。
实施例6
处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(g)
盐酸普拉克索 1.5
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 40
交联聚维酮 15
微晶纤维素 51
PEG400 10
甘油 4
三氯蔗糖 1.5
橙子香精 1.95
日落黄 0.05
单位膜重(共计) 125
制备工艺
(1)将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物于250-280g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为45-50％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在450-500um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：3×5cm2，控制偏重差异±5％，即得成品。
实施例7
处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(g)
盐酸普拉克索 2.5
聚乙烯醇 50
交联聚维酮 10
微晶纤维素 57
PEG400 8
甘油 4
三氯蔗糖 2
橙子香精 1.45
日落黄 0.05
单位膜重(共计) 135
制备工艺
(1)将聚乙烯醇于245-300g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为45-55％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在450-550um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：4×4cm2，控制偏重差异±6％，即得成品。
实施例8
处方组成(制成1000片)
Figure BDA0002221140100000141
Figure BDA0002221140100000151
制备工艺
(1)将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物于250-300g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为50-60％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在500-600um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：4×5cm2，控制偏重差异±6％，即得成品。
实施例9
处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(g)
盐酸普拉克索 4.5
聚乙烯醇 23
交联聚维酮 5
微晶纤维素 100
PEG400 9.45
甘油 4
三氯蔗糖 2
橙子香精 2
日落黄 0.05
单位膜重(共计) 150
制备工艺
(1)将聚乙烯醇于300-330g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为15-60％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在500-600um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：4×5cm2，控制偏重差异±6％，即得成品。
实施例10
1)处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(g)
盐酸普拉克索 5
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 6
交联聚维酮 3
微晶纤维素 1.45
PEG400 2
甘油 1
三氯蔗糖 0.5
橙子香精 1
日落黄 0.05
单位膜重(共计) 20
2)制备工艺
(1)将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物于60-70g纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I，；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香溶解于溶液I中，得溶液II；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液II中搅拌混合均匀，得基质液III，并抽真空-0.05Mpa—-0.08Mpa条件下除气泡20分钟以上，控制固含量为30-35％；
(4)将基质液III采用涂布机进行涂布，控制涂布湿厚度在200-300um，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，膜剂剪裁宽度为：2×3cm2，控制偏重差异±6％，即得成品。
对比实施例1盐酸普拉克索口崩片
1)处方组成(制成1000片)
原辅料组成 用量(g)
盐酸普拉克索 0.5
乳糖 100
微晶纤维素 49.6
低取代羟丙纤维素 39.9
甜菊糖甙 5
滑石粉 4
单位片重(共计) 199
2)制备方法
(1).将主药盐酸普拉克索粉碎过100目筛，乳糖和微晶纤维素分别过100目筛，备用；
(2).将主药与其4倍重量的乳糖混合，过50目筛2遍，再加入45g乳糖混合，最后加入剩余的乳糖、微晶纤维素混合；
(3).将低取代羟丙纤维素、甜菊糖甙、滑石粉加入上述(2)中混合；
(4).压片，硬度控制在30～40N以内。
对比实施例2盐酸普拉克索胶囊
1)处方组成(制成1000片)
Figure BDA0002221140100000171
Figure BDA0002221140100000181
2)制备工艺
(1)按处方将甘露醇、淀粉，聚乳酸，过80目筛后混合均匀，得混粉；
(2)在水溶液中加入聚维酮k30，溶解后加入盐酸普拉克索溶解后得粘合剂溶液；
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的粘合剂溶液，湿法过筛制粒；
(4)将步骤(3)湿颗粒在55℃～60℃中干燥3小时；
(5)取干燥后颗粒加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀；
(6)灌装胶囊，即得。
实验例1本发明膜剂产品物理性能测定
1.测定方法
(1)剥离性
膜剂干燥后，将膜从涂布载体材料PET(即聚酯薄膜)剥离开的容易程度。取40mm x50mm膜，用手轻轻剥离膜剂，评价剥离的难易程度。
(2)拉伸强度及延展率
将制备好的盐酸普拉克索口溶膜剪裁成大小为20mmx 5mm细条状，采用万能DE材料试验仪以50mm.min-1的速度进行测定，记录口溶膜都被纵向拉伸至断裂时的拉伸应力及拉伸长度，重复测定3次。根据公式计算拉伸强度和延展率：拉伸强度(N·mm-2)＝拉伸应力/横截面积；延展率(％)＝拉伸长度/初始长度x100％。
(3)耐折度
取10x 20mm适宜大小盐酸普拉克索口溶膜通过手工反复折叠同一位置，直至断裂为止，记录折叠次数，评价口溶膜的耐折性。
2.测定结果
本发明实施列1-实施例10，从外观性状、剥离性、拉伸强度、延展性、耐折性均较良好，符合膜剂的要求。
表4实施例口溶膜样品质量测定结果
外观性状 剥离性 拉伸强度 延展率 耐折性 综合评价
实施例1 外观平整，成膜性良好 易从PET膜剥离 6.82±0.32 24.2±1.6 208±2 1
实施例2 外观平整，成膜性良好 易从PET膜剥离 8.16±0.51 26.9±1.4 235±2 2
实施例3 外观平整，成膜性较好 可从PET膜剥离 8.61±0.35 25.4±1.7 252±3 2
实施例4 外观平整，成膜性较好 可从PET膜剥离 8.82±0.23 28.4±1.8 241±2 2
实施列5 外观平整，成膜性良好 易从PET膜剥离 9.32±0.45 32.7±2.3 255±3 4
实施列6 外观平整，成膜性良好 易从PET膜剥离 8.81±0.33 26.2±2.1 233±1 2
实施列7 外观平整，成膜性较好 可从PET膜剥离 7.25±0.14 23.3±1.5 212±2 1
实施列8 外观平整，成膜性良好 易从PET膜剥离 8.35±0.22 26.4±1.9 245±2 2
实施列9 外观平整，成膜性良好 易从PET膜剥离 9.81±0.42 33.3±1.2 260±2 4
实施列10 外观平整，成膜性良好 易从PET膜剥离 9.55±0.21 30.5±1.7 253±3 4
注：以分数高低来综合评分，分数越高表明综合指标越优异。
剥离性：易剥离优于可剥离。
实验例2本发明膜剂产品与对比实施例产品的质量对比
1.测定方法
(1)含量测定
高效液相色谱法(中国药典2015年版二部附录)，色谱条件：以十八烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-碳酸铵缓冲液pH10.0(20:80)为流动相；检测波长264nm，理论塔板数按盐酸普拉克索峰计算应不低于2000。按外标法以峰面积计算，即得。
(2)含量均匀性测定
按照中国药典2015年版二部附录含量均匀度检查法检查，取本品10片，分别置于25ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液适量，振摇使崩解，再振摇15分钟使盐酸普拉克索溶解，用磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片含量，每片以标示量为100％的相对含量X，求其均值及标准差S，以及标示含量与均值之差的绝对值A，如A+2.2S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合要求。
(3)崩解时限测定
将单位制剂放入装有50mlpH6.8磷酸缓冲液，温度(37±0.5)℃的烧杯中，轻轻振摇并记录溶解崩散的时间(s)。
(4)溶出度测定
取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录第二法)，以枸橼酸盐/磷酸盐缓冲液(pH6.8)100ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5min、10min、20min、30min时，取溶液适量，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取盐酸普拉克索对照品适量，配制成每1ml中含10.0ug的溶液，作为对照品溶液。照含量测定方法进行测定，计算每片溶出量。
(5)有关物质测定
取盐酸普拉克索制剂1片，加磷酸盐缓冲液(pH3.0)适量，振摇使崩解，再振摇15分钟使盐酸普拉克索溶解，摇匀，离心，量取上清液适量作为供试品溶液；方法采用以十八烷键合硅胶为填充剂的色谱柱,以0.1mol/L乙酸铵(pH5.0,含0.1％三乙胺)-甲醇(98：2)为流动相A，以甲醇为流动相B，梯度洗脱，检测波长264nm，柱温40℃，流速1.0m L/min；按面积归一化法计算有关物质含量。
2. 0天测定结果
本发明实施例1-实施例10制备得到的口溶膜，其含量、有关物质与对比实施例无明显差异，均符合要求；含量均匀性略优于对比实施例1和对比实施例2，崩解时限均不大于35秒，显著优于对比实施例1的口崩片，更优于对比实施例2的胶囊。此外，本发明口溶膜的溶出非常快速，5分钟即达到90％以上，远快于胃排空速度，基本相当于溶液，能够快速促使药物释放、吸收及起效。
表5本发明实施例口溶膜样品0天质量测定
Figure BDA0002221140100000201
3.稳定性(加速试验6个月)测定结果
将本发明实施例样品与对比实施例样品1、2分别放置于40℃，RH75％的条件下，6个月后，取样考察其质量变化情况。结果如下表所示。
结果显示，本发明各实施例样品，在上述试验条件下放置6个月后，含量和有关物质均未发明明显变化，稳定性良好，满足产品质量要求。对比实施例1、对比实施例2样品崩解时限变长，溶出速率明显减慢，不利于主药的溶出起效。
表6本发明实施例口溶膜样品加速试验6个月质量考察结果
Figure BDA0002221140100000211

Claims (10)

1.一种盐酸普拉克索口溶膜，包含以下组成成分：
盐酸普拉克索 0.1-5份
成膜材料 5-60份
增塑剂 3-18份
崩解剂 3-15份
填充剂 0-100份。
2.根据权利要求1所述的口溶膜，所述成膜材料选自聚乙烯醇和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的口溶膜，所述增塑剂选自聚乙二醇400和甘油中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的口溶膜，所述崩解剂为交联聚维酮，所述填充剂为微晶纤维素。
5.根据权利要求1所述的口溶膜，包含盐酸普拉克索0.1-5份，聚乙烯醇5-60份或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物5-60份，交联聚维酮3-15份，微晶纤维素0-100份，聚乙二醇4002-12份、甘油1-6份。
6.根据权利要求5所述的口溶膜，包含盐酸普拉克索0.1-5份，聚乙烯醇20-40份或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物20-40份，交联聚维酮3-15份，微晶纤维素0-100份，聚乙二醇4002-12份、甘油1-6份。
7.根据权利要求1-6任一项所述的口溶膜，还任选地包含矫味剂和/或着色剂，所述矫味剂选自三氯蔗糖和橙子香精，调色剂为落日黄。
8.根据权利要求7所述的口溶膜，包含三氯蔗糖0.1-2份、橙子香精1-2份、日落黄0.03-0.08份。
9.制备权利要求1-8任一项所述口溶膜的方法，包括以下步骤：
(1)将聚乙烯醇或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物于纯化水中加热至75-85℃，搅拌溶清，放置冷却至室温补足挥发的水分，得溶液I；
(2)将盐酸普拉克索、聚乙二醇400、甘油、三氯蔗糖、橙子香精溶解于溶液I中，得溶液Ⅱ；
(3)将交联聚维酮、微晶纤维素、日落黄加入溶液Ⅱ中搅拌混合均匀，得基质液Ⅲ；
(4)将基质液Ⅲ采用涂布机进行涂布，并60-75℃干燥收卷；
(5)将收卷膜剂进行剪裁，控制偏重差异±6％内，即得成品。
10.根据权利要求9所述的方法，还进一步包含抽真空排气泡操作，真空度控制在-0.05Mpa至-0.08Mpa。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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