CN1565425A - 一种可在口腔中迅速崩解的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可在口腔中迅速崩解的片剂及其制备方法。该方法采用干法制粒压片，既保留了粉末直接压片法所具有的操作简便、迅速的优点，又改善了原料的流动性及可压性，使制备工艺更为合理。用本发明方法制备的片剂在口腔中不到1分钟内迅速崩解，且口感良好，适于包装、运输及贮存的硬度。

Description

一种可在口腔中迅速崩解的片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种可在口腔内迅速崩解的片剂，还涉及该片剂的制备方法。

背景技术

普通的固体口服制剂如片剂、胶囊等需要水才能服用，这给老年人、幼儿以及吞咽困难的患者带来服用的困难。为解决上述问题，一种新的口服固体剂型，口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)研制成功，近年来陆续有产品上市。口腔崩解片服用时无需用水，在唾液作用下即可迅速完全崩解形成细颗粒，非常适合老年人、幼儿及那些有吞咽困难的人或特殊情况下不能得到水的患者用药。

现有技术报道的口腔崩解片的制备方法主要有冻干法、粉未直接压片法和湿法制粒法。美国专利5,631,023和5,976,577等公开了用冻干法制备口腔崩解片的方法，用冻干法制备的产品有Glaxo Wellcome公司的商品名为“Zydis”的ondanserton等。用该方法制得的口腔崩解片崩解迅速，但硬度极低，且生产周期长，设备要求高。粉末直接压片法是将药物活性成分与泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂等混合后直接以较小的压力压片。用此方法制备的口腔崩解片也可在口腔中快速崩解，且其制备成本较冻干法低，但粉末直接压片法的实施可能仍受制于药物活性成分的可压性、流动性等条件。尤其当药物活性成分含量较大时，有些药物难以用此方法压片成型。另外，粉末直接压片也需使用特殊压片设备及制备环境。美国专利申请20020001617公开了一种湿法制粒法，该法用喷雾干燥制粒，但有些药物遇水不稳定，不能应用该方法制备。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的口腔崩解片的制备方法，即利用干法制粒所得到的颗粒制备口腔崩解片剂。

本发明的另一个目的是提供利用本发明方法制得的口腔崩解片。

为实现本发明的上述第一个目的，本发明的制备方法包括以下步骤：

干法制备药物颗粒，所述的药物颗粒包含药物活性成分和药学上可接受的辅料；

将上述步骤所得的药物颗粒与药学上可接受的颗粒外辅料在干混合器内混合混匀；

将上述步骤所得的混匀混合物在压片机上压片。

药物颗粒的干制备方法可采用药物制剂中常用的滚压法或重压法，将药物与辅料混匀后，用重压设备将其压成硬度适宜的薄片，再碾碎、过筛、整粒。所说的辅料包括稀释剂和干粘合剂等。

稀释剂选自纤维素、多元糖醇及淀粉。纤维素选自微晶纤维素、粉状纤维素、低取代度羟丙基纤维素以及羧甲基纤维素的一种或多种混合。纤维素优选微晶纤维素，包括各种型号：PH101，PH102，PH301，PH302，KG801。多元糖醇选自D-甘露糖醇、木糖醇、以及麦芽糖醇的一种或多种混合。淀粉选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉和预胶化淀粉的一种或多种混合。

当制备干颗粒的物料粘性较小时，也可考虑添加适量干粘合剂。干粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、支链淀粉、明胶、糊精、果胶、***胶以及甲基纤维素。粘合剂在干颗粒中所占的比例为1～10％。

颗粒外辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、矫味剂和着色剂。

稀释剂选自多元糖醇，包括D-甘露糖醇、木糖醇、以及麦芽糖醇的一种或多种混合。其中优选D-甘露糖醇。甘露糖醇采用喷雾制粒获得的球形颗粒，颗粒直径为200μm～500μm，大于500μm的粒子易引起口腔内的砂砾感。

崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或两种混合。微晶纤维素包括各种型号：PH101，PH102，PH301，PH302，KG801，其中优选PH102，PH301及PH302。

润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸及微粒化的聚乙二醇。

助流剂选自沉淀二氧化硅。

甜味剂选自阿司巴甜、安赛蜜、糖精钠。矫味剂包括香橙、柠檬、薄荷等各种粉末香精中的一种或两种混合。

着色剂选自食品色淀、β-胡萝卜素、核黄素以及二氧化钛。

为实现本发明的另一个目的，本发明的片剂包括干法制粒得到的活性成分颗粒和颗粒外辅料。其中干药物颗粒所占的比例为(以片重计)1～90％，优选20～60％。干颗粒中的稀释剂所占的比例为1～70％，优选10～50％。颗粒外辅料中的稀释剂所占的比例(以片重计)为1～90％，优选10～50％；崩解剂的比例(以片重计)为1～90％，优选5～50％。

片剂的硬度通常为2～7kg，此硬度可以满足工业规模的包装、运输及贮存的需要。

本发明片剂质量的考察包括硬度、崩解时间和溶出度。其中硬度及溶出度的测定只需采用通用的考察方法即可。

崩解时间的测定方法为现有技术的改进方法。口腔崩解片剂往往在几十秒内即可崩解，有些在5～20秒内即可崩解。一般的崩解度测定方法，如中国药典2000年版二部崩解时限检查法采用升降式崩解仪，将药片放入吊篮中，浸入1000ml烧杯中，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，吊篮在水中上下移动距离为55mm±2mm，往返频率为每分钟30～32次。由于此常规的崩解度测定方法使用大量水，且吊篮上下移动速度很快，使片剂崩解非常迅速，在测定口腔崩解片崩解时间时，由于崩解太快而使崩解时间难以描述。有些口腔崩解片在大量水中可快速崩解，而实际在口腔中应用时由于唾液量很少并不能达到这一崩解速度，因此一般的崩解度测定法并不能真正反映口腔崩解片在口腔中的崩解行为，也难以证明其质量。

本发明采用的崩解度测定装置是：中国药典2000年版二部溶出度测定仪，以及中国药典2000年版二部崩解度测定仪吊篮，并将吊篮装上适当的篮轴，篮轴为不锈钢做成，直径为9.4～10.1mm。

本发明的崩解度测定方法是：将吊篮通过篮轴安装到溶出度测定仪上，浸入溶出仪烧杯中，杯内放有750ml或900ml温度为37℃±1℃的水，测定时不同品种可选择相适宜的转速以按近口中崩解时间为宜，可用秒表计时或利用溶出度仪计时装置，观察到片剂颗粒全部通过筛网时为崩解时间。

作为控制片剂质量的方法时，取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，启动溶出度测定仪，各片均应在规定的时间限度内全部崩解。

当片剂中含有泡腾剂时可使用改进的吊篮，即将吊篮玻璃管部分全部换成筛网(10目筛)，其它操作相同。

本发明的优点在于，本发明所使用的干法制粒压片，即保留了粉末直接压片法所具有的操作简便、迅速的优点，而且改善了原料的流动性及可压性，使制备工艺更为合理，制备的片剂质量更加优越。该片剂可以在口腔中在不到1分钟内迅速崩解，且口感良好。此外，该片剂还具有适合于包装、运输及贮存的硬度。

具体实施方式

         实施例1：阿莫西林口腔崩解片及其制备

                表1.该片剂的组分及其含量

成分	单位配方(mg)	百分比配方
			阿莫西林	125	35.11
粒内微晶纤维素(PH-102)	30	8.43
			甘露醇(粒度200μm)	60	16.85
粒外微晶纤维素(PH-102)	100	28.09
			低取代羟丙基纤维素	17.5	4.92
阿斯巴甜	2	0.56
			香橙香精	5	1.40
薄荷香精	3	0.84
			微粉硅胶	9	2.53
硬脂酸镁	4.5	1.26
			合计	356	100.00

将上述配方中的阿莫西林与粒内微晶纤维素混匀，用GK-70型干法制粒机制粒，颗粒粒度为200～300μm。将整粒后的颗粒与其它辅料按处方量混匀，压片。表2给出以上方法制备的片剂的基本特性。其中崩解时间以两种方法测定，一种是志愿意者口试，另一方法为前述崩解度测定法。

                表2.该片剂的基本特性

硬度(kg)	4.2	4	4.5
				口腔内崩解时间(秒)	32	35	33
仪器测定的崩解时间(秒)	37	34	38

        实施例2：阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片及其制各

                表3.该片剂的组分及其含量

成分	单位配方(mg)	百分比配方
			阿莫西林	125	29.10
克拉维酸钾(以克拉维酸计)	31.25	7.28
			粒内微晶纤维素(PH-102)	31.25	7.28
甘露醇	80	18.63
			粒外微晶纤维素(PH-102)	120	27.94
低取代羟丙基纤维素	17.5	4.07
			阿斯巴甜	3	0.70
香橙香精	5	1.16
			薄荷香精	3	0.70
微粉硅胶	9	2.10
			硬脂酸镁	4.5	1.05
合计	429.5	100.00

将上述配方中的阿莫西林、克拉维酸钾与粒内微晶纤维素混匀，用GK-70型干法制粒机制粒，颗粒粒度为200～300μm。将整粒后的颗粒与其它辅料按处方量混匀，压片。表4给出以上方法制备的片剂的基本特性。其中崩解时间以两种方法测定，一种是志愿意者口试，另一方法为前述崩解度测定法。

                表4.该片剂的基本特性

硬度(kg)	4.9	4.5	4.5
				口腔内崩解时间(秒)	42	40	45
仪器测定的崩解时间(秒)	44	47	48

Claims (26)

1.一种制备可在口腔中迅速崩解的片剂的方法，包括以下步骤：

干法制备活性成分颗粒，所述的颗粒包括药物活性成分、药学上可接受的干粘合剂和稀释剂；

将上述步骤所得的活性成分颗粒与药学上可接受的颗粒外辅料在干混合器内混合混匀；

将上述步骤所得的混匀混合物在压片机上压片。

2.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的活性成分颗粒是通过滚压法或重压法制得。

3.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的药物活性成分为一切适合口服，并可在口腔中迅速崩解的药物活性成分。

4.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的药物活性成分为β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的混合物。

5.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的药物颗粒的重量为片重的1～90％。

6.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的药物颗粒的重量为片重的20～60％。

7.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的稀释剂选自由纤维素、多元糖醇和淀粉组成的集合。

8.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的干粘合剂选自由羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、支链淀粉、明胶、糊精、果胶、***胶和甲基纤维素组成的集合。

9.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的稀释剂在干颗粒中所占的重量比为1～70％，粘合剂在干颗粒中所占的重量比为1～10％。

10.权利要求9所述的方法，其特征在于所说的稀释剂在干颗粒中所占的重量比为10～50％。

11.权利要求7所述的方法，其特征在于所说的纤维素为微晶纤维素、粉状纤维素、低取代度羟丙基纤维素和羧甲基纤维素的一种或多种的混合。

12.权利要求7所述的方法，其特征在于所说的多元糖醇为D-甘露糖醇、木糖醇和麦芽糖醇的一种或多种的混合。

13.权利要求7所述的方法，其特征在于所说的淀粉选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉和预胶化淀粉的一种或多种的混合。

14.权利要求1所述的方法，其特征在于所说的颗粒外辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、矫味剂和着色剂。

15.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的稀释剂为D-甘露糖醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种或多种的混合。

16.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的崩解剂为微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种混合。

17.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或微粒化的聚乙二醇。

18.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的助流剂为沉淀二氧化硅。

19.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的甜味剂为阿司巴甜、安赛蜜或糖精钠。

20.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的矫味剂为香橙、柠檬和薄荷中的一种或两种混合。

21.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的着色剂为食品色淀、β-胡萝卜素、核黄素或二氧化钛。

22.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的稀释剂占片重的1～90％。

23.权利要求22所述的方法，其特征在于所说的稀释剂占片重的10～50％。

24.权利要求14所述的方法，其特征在于所说的崩解剂占片重的1～90％。

25.权利要求24所述的方法，其特征在于所说的崩解剂占片重的5～50％。

26.通过权利要求1至25所述方法中的任意一种所制得的片剂。