CN112543637B - 伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5-fu在制备***疾病的药物中的用途 - Google Patents

伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5-fu在制备***疾病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供了伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5‑FU在制备预防或***疾病的药物中的用途。具体而言，本申请提供了伊立替康或其可药用盐联合PD‑L1抗体或抗原结合片段和5‑FU在制备预防或***疾病的药物中的用途。

Description

伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5-FU在制备***疾病的药物中的用途
技术领域
本申请属于医药领域，涉及伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5-FU在制备预防或***疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号***靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于***疾病也是科学研究的热点。
食管癌是指发生于食管黏膜上皮的一类恶性肿瘤，在全球范围内肿瘤发病率占第8位，死亡率占第6位，超过50％的食管癌发生在中国。2015年，我国新发食管癌患者47.79万；2001-2011年，在男性肿瘤中的发病率居于第5位，死亡率居于第4位，在女性中的发病率和死亡率则呈现逐年下降的趋势。晚期食管癌一线化疗目前尚无公认的标准化疗方案，大多采用含铂或/和以氟尿嘧啶为基础的方案，有效率为25％～35％，顺铂联合5-FU对比单药顺铂没有显示生存优势。因此探索新的一线化疗方案成为亟待解决的问题。
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I-DNA-伊立替康(或SN-38)三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。目前，伊立替康在临床上主要用于晚期大肠癌患者的治疗。
5-氟尿嘧啶(5-FU或KU)是用在癌症治疗中的嘧啶类似物药物。它通过不可逆抑制胸苷酸合成酶来起作用，属于抗代谢药。L.Assersohn等公开了伊立替康联合5-氟尿嘧啶二线治疗晚期胃食管癌的临床研究(Annals of Oncology 15：64-69，2004)，具体方案为伊立替康180mg/m2+5-氟尿嘧啶400mg/m2+5-氟尿嘧啶1200mg/m2持续泵注48h，每2周重复1次。38例晚期胃食管癌患者中，食管癌占39.5％，组织学类型为腺癌的患者占92.1％。总有效率为29％，mPFS为3.7个月，mOS为6.4个月。
PD-1(程序性死亡受体1)抗体可以特异性识别并结合淋巴细胞表面PD-1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而激活T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用，调动机体免疫***而清除体内肿瘤细胞。PD-1有两个配体，分别为PD-L1和PD-L2。PD-L1主要表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cell，DC)上，在活化后细胞上的表达能够进行上调。PD-L1通过和PD-1及B7-1的结合抑制免疫***，很多肿瘤细胞及肿瘤组织微环境的免疫细胞表达PD-L1。新的研究发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌及肝癌等人类肿瘤组织中检测到高PD-L1蛋白的表达，且PD-L1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。由于PD-L1起到第二信号通路抑制T细胞增殖的作用，所以阻断PD-L1/PD-1之间结合成为了肿瘤免疫治疗领域一个非常有潜力的新兴靶点。而PD-1、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂与其他药物联合治疗目前也是热门的研究领域。目前已公开了一系列抗PD-L1抗体，其中，WO2017084495公开了一系列PD-L1抗体，能够有效地提高抑治肿瘤发生和发展的效果。其中代号为HRP00052的PD-L1抗体治疗效果优异。
一项来自日本的单臂研究(W.Joost Lesterhuis，et al，The Journal ofClinical Investigation，2011，128(1)：3100-3108)报道了将Nivolumab用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性，64例可评估疗效。独立评估后的ORR为17％，其中1例获得CR，中位PFS和OS分别为1.5个月和2.3个月。
本申请提供了一种伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5-FU在制备预防或***疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。
发明内容
本申请提供了伊立替康或其可药用盐联合免疫检查点抑制剂和5-FU在制备预防或***疾病的药物中的用途。
在某些实施方式中，所述的伊立替康或其可药用盐以脂质体的形式施用。优选的伊立替康脂质体含有伊立替康或其可药用盐，中性磷脂以及胆固醇，其中所述胆固醇与中性磷脂的重量比为1∶3～5，优选为1∶3.5～4.5，最优选为1∶4。
伊立替康或其可药用盐与中性膦脂的重量比为1∶2～5，优选1∶2.5-4，最优选为1∶4。
在优选的实施方案中，所述中性磷脂选自氢化大豆磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、心磷脂中的一种或几种，优选氢化大豆磷脂。
在优选的实施方案中，所述脂质体还含有亲水性高分子的脂质衍生物，优选是培化磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG2000。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂选自PD-L1抗体或抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述的PD-L1抗体或抗原结合片段任意1个选自以下的CDR区序列或其突变序列：抗体重链可变区HCDR区序列：SEQ ID NO：1-3；和抗体轻链可变区LCDR区序列：SEQ ID NO：4-6；
具体如下：
HCDR1选自：
SYWMH                        SEQ ID NO：1
HCDR2选自：
RI GPNSG FTSYNEKFKN          SEQ ID NO：2
HCDR3选自：
GGSSYDYFDY                   SEQ ID NO：3
LCDR1选自：
RASESVSIHGTHLMH              SEQ ID NO：4
LCDR2选自：
AASNLES                      SEQ ID NO：5
LCDR3选自：
QQSFEDPLT                    SEQ ID NO：6。
在某些实施方式中，所述PD-L1抗体或抗原结合片段包含和氨基酸序列：SEQ IDNO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6具有至少85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列一致性的轻链可变区CDR序列，和氨基酸序列：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3具有至少85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列一致性的重链可变区CDR序列。
在某些实施方式中，所述PD-L1抗体或抗原结合片段可选自鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体，人抗体，优选人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-L1抗体或抗原结合片段包含和氨基酸序列SEQ IDNO：7具有至少85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列一致性的重链可变区序列，和氨基酸序列SEQ ID NO：8具有至少85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列一致性的轻链可变区序列。
在某些实施方式中，所述的PD-L1抗体或抗原结合片段进一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区，优选包含人源IgG2或IgG4重链恒定区，更优选包含引入F234A和L235A突变的IgG4重链恒定区；所述人源化抗体轻链进一步包含人源κ、λ链或其变体的恒定区。
在某些实施方式中，所述PD-L1抗体或抗原结合片段包含和氨基酸序列SEQ IDNO：9具有至少85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列一致性的重链可变区序列，和氨基酸序列SEQ ID NO：11具有至少85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％序列一致性的轻链序列。
在某些实施方式中，所述的PD-L1抗体或抗原结合片段的重链序列为SEQ ID NO：9，轻链序列为SEQ ID NO：11。
Figure GPA0000299944570000051
SEQ ID NO：7
Figure GPA0000299944570000052
SEQ ID NO：8
注：序列中斜体为FR序列；下划线为CDR序列。
重链序列
Figure GPA0000299944570000053
Figure GPA0000299944570000061
SEQ ID NO：9
重链序列编码基因序列
Figure GPA0000299944570000062
SEQ ID NO：10
轻链序列
Figure GPA0000299944570000063
SEQ ID NO：11
轻链序列编码基因序列：
Figure GPA0000299944570000071
SEQ ID NO：12
在某些实施方式中，所述肿瘤选自恶性肿瘤、良性肿瘤；所述恶性肿瘤选自食管癌。所述食管癌包括但不限于食管鳞癌和食管腺癌。
在某些实施方式中，所述肿瘤选自晚期肿瘤、复发难治性肿瘤、经化疗药物治疗失败和/或复发肿瘤、经放疗失败和/或复发肿瘤、经靶向药物治疗失败和/或复发肿瘤、经免疫治疗失败和/或复发肿瘤。
在某些优选的实施方式中，所述肿瘤选自晚期食管癌、复发性食管癌、远处转移食管癌。
在某些实施方式中，所述的伊立替康的可药用盐为盐酸盐。伊立替康以及它们的脂质体，以盐酸伊立替康计，以40～200mg/m2的剂量施用，例如可以是40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2。
在某些实施方式中，所述5-氟尿嘧啶的给药剂量为1000-3000mg/m2，可以为1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1500mg/m2、1600mg/m2、1700mg/m2、1800mg/m2、1900mg/m2、2000mg/m2、2100mg/m2、2200mg/m2、2300mg/m2、2400mg/m2、2500mg/m2、2600mg/m2、2700mg/m2、2800mg/m2、2900mg/m2、3000mg/m2。
在某些实施方式中，所述的免疫检查点抑制剂剂量选自1-50mg/kg，优选自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、31mg/kg、32mg/kg、33mg/kg、34mg/kg、35mg/kg、36mg/kg、37mg/kg、38mg/kg、39mg/kg、40mg/kg、42mg/kg、45mg/kg、47mg/kg、50mg/kg，更优选1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg。
在某些实施方式中，所述的免疫检查点抑制剂剂量选自50-3000mg，优选自50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mg。
本申请所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本申请进一步涉及伊立替康或其可药用盐联合免疫检查点抑制剂和5-FU在制备预防或***疾病的药物中的用途，其中伊立替康或其可药用盐的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、五周一次、六周一次。其中5-FU的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次。免疫检查点抑制剂的给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、五周一次、六周一次。
在某些实施方式中，伊立替康或其可药用盐的给药频次为每2周为一个给药周期，每周期给药一次，剂量为60mg/m2或80mg/m2；5-FU的给药频次为每2周为一个给药周期，每周期给药一次，剂量为2400mg/m2；免疫检查点抑制剂的给药频次为每2周为一个给药周期，每周期给药一次，剂量为10mg/kg。
在某些实施方式中，在施用伊立替康或其可药用盐、5-FU或免疫检查点抑制剂药物时由于毒副作用等原因导致患者不能耐受的，可适当调整药物的剂量以及给药频次。
本申请所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他抗肿瘤药等。
本申请还提供了一种***疾病的方法，包括向患者施用伊立替康或其可药用盐、免疫检查点抑制剂和5-FU。
在某些实施方式中，所述患者既往未接受过***抗肿瘤治疗。
在某些实施方式中，所述患者接受过新辅助/辅助和根治性同步放化疗，且末次化疗时间至复发或进展时间超过6个月。
本申请还涉及一种包含伊立替康或其可药用盐、免疫检查点抑制剂和5-FU，以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本申请所述的含伊立替康或其可药用盐、免疫检查点抑制剂和5-FU的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
本申请还提供了一种药物包装盒，其中包装有本申请所述的伊立替康或其可药用盐、免疫检查点抑制剂和5-FU的药物组合物。
本申请将伊立替康或其可药用盐、免疫检查点抑制剂和5-FU联合给药，从而增强了抗肿瘤活性，以及改善了肿瘤疾病的治疗效果。
发明详述
本申请所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.biol.chem，243，p3558(1968)中所述。
本申请所述的“抗体”指免疫球蛋白，是由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构。免疫球蛋白重链恒定区的氨基酸组成和排列顺序不同，故其抗原性也不同。据此，可将免疫球蛋白分为五类，或称为免疫球蛋白的同种型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相应的重链分别为μ链、δ链、γ链、α链、和ε链。同一类Ig根据其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚类，如IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。轻链通过恒定区的不同分为κ链或λ链。五类Ig中每类Ig都可以有κ链或λ链。
在本申请中，本申请所述的抗体轻链可进一步包含轻链恒定区，所述的轻链恒定区包含人源或鼠源的κ、λ链或其变体。
在本申请中，本申请所述的抗体重链可进一步包含重链恒定区，所述的重链恒定区包含人源或鼠源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体。
本申请的抗体包括鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体，优选人源化抗体。
术语“鼠源抗体”在本申请中为根据本领域知识和技能制备的对人PD-L1的单克隆抗体。制备时用PD-L1抗原注射试验对象，然后分离表达具有所需序列或功能特性的抗体的杂交瘤。在本申请一个优选的实施方案中，所述的鼠源PD-L1抗体或其抗原结合片段，可进一步包含鼠源κ、λ链或其变体的轻链恒定区，或进一步包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3或其变体的重链恒定区。
术语“嵌合抗体(chimeric antibody)”，是将鼠源性抗体的可变区与人抗体的恒定区融合而成的抗体，可以减轻鼠源性抗体诱发的免疫应答反应。建立嵌合抗体，要先建立分泌鼠源性特异性单抗的杂交瘤，然后从小鼠杂交瘤细胞中克隆可变区基因，再根据需要克隆人抗体的恒定区基因，将小鼠可变区基因与人恒定区基因连接成嵌合基因后***人载体中，最后在真核工业***或原核工业***中表达嵌合抗体分子。在本申请一个优选的实施方案中，所述的PD-L1嵌合抗体的抗体轻链进一步包含人源κ、λ链或其变体的轻链恒定区。所述的PD-L1嵌合抗体的抗体重链进一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链恒定区。人抗体的恒定区可选自人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区，优选包含人源IgG2或IgG4重链恒定区，或者使用氨基酸突变后无ADCC(antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用)毒性的IgG4。
术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-graftedantibody)，是指将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分，从而诱导的强烈的抗体可变抗体反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。为避免免疫原性下降的同时，引起的活性下降，可对所述的人抗体可变区框架序列进行最少反向突变或回复突变，以保持活性。本申请的人源化抗体也包括进一步由噬菌体展示对CDR进行亲和力成熟后的人源化抗体。
本申请中所述的“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及与人PD-L1结合的Fv片段ScFv片段。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chain antibody)或单链Fv(sFv)。本申请的术语“与PD-L1结合”，指能与人PD-L1相互作用。本申请的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的，由本申请抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。
“一致性”是指两个多核苷酸序列之间或两个多肽之间的序列相似性。当两个比较序列中的位置均被相同碱基或氨基酸单体亚基占据时，例如如果两个DNA分子的每一个位置都被腺嘌呤占据时，那么所述分子在该位置是一致的。两个序列之间的一致性百分率是两个序列共有的匹配或一致位置数除以比较的位置数×100的函数。例如，在序列最佳比对时，如果两个序列中的10个位置有6个匹配或一致，那么两个序列为60％一致性。一般而言，当比对两个序列而得到最大的一致性百分率时进行比较。
“给予”和“处理”当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“给予”和“处理”可以指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。“给予”和“处理”还意指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。“处理”当应用于人、兽医学或研究受试者时，是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。“治疗”意指给予患者内用或外用治疗剂，例如包含本申请的任一种结合化合物的组合物，所述患者具有一种或多种疾病症状，而已知所述治疗剂对这些症状具有治疗作用。通常，在受治疗患者或群体中以有效缓解一种或多种疾病症状的量给予治疗剂，以诱导这类症状退化或抑制这类症状发展到任何临床右测量的程度。有效缓解任何具体疾病症状的治疗剂的量(也称作“治疗有效量”)可根据多种因素变化，例如患者的疾病状态、年龄和体重，以及药物在患者产生需要疗效的能力。通过医生或其它专业卫生保健人士通常用于评价该症状的严重性或进展状况的任何临床检测方法，可评价疾病症状是否已被减轻。尽管本申请的实施方案(例如治疗方法或制品)在缓解每个目标疾病症状方面可能无效，但是根据本领域已知的任何统计学检验方法如Student t检验、卡方检验、依据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验确定，其在统计学显著数目的患者中应当减轻目标疾病症状。
本申请所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的伊立替康或其可药用盐和至少一种剂量的免疫检查点抑制剂，以及至少一种剂量的5-FU，其中三种药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予伊立替康或其可药用盐、免疫检查点抑制剂和5-FU。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予伊立替康或其可药用盐、免疫检查点抑制剂和5-FU。本申请所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
“有效量”包含足以改善或预防医学疾病的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：例如，待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
本申请中所述“毒性不可耐受”是指因药物引起的不良反应不能继续接受治疗。
无进展生存期(PFS)：从随机开始到首次记录前例腺癌客观进展日期或到任何原因导致死亡的时间，以先出现者为准。
总生存期(OS)指从随机期至任何原因导致死亡的期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的OS定义为从随机分组到删失的时间。
客观缓解率(Objective response rate，ORR)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。采用实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。
缓解持续时间(DoR)：首次PR或者CR至首次PD或者死亡的时间。
疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定(≥8周)病例数在可评价疗效患者中的百分比。
靶病灶评估
完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理***(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。
部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。
疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。
疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。
非靶病灶的评估
完全缓解(CR)：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有***为非病理尺寸(短径＜10mm)。
非完全缓解/非疾病进展：存在一个或多个非靶病灶和/或持续存在肿瘤标记物水平超出正常水平。
疾病进展：已存在的非靶病灶出现明确进展。注：出现一个或多个新病灶也被视为疾病进展。
具体实施方式
实施例1：盐酸伊立替康脂质体联合PD-L1抗体和5-FU一线治疗晚期食管鳞癌的临床试验
1、试验药物
盐酸伊立替康脂质体，按照CN103120645A公开的方法依下表中处方制备成伊立替康脂质体冻干粉针，规格40mg/支。
表1：伊立替康脂质体处方
Figure GPA0000299944570000131
Figure GPA0000299944570000141
注：a 40mg用量以不含结晶水的盐酸伊立替康(C33H38N4O6·HCl)计，b终产品中基本去除，c终产品中基本去除，d为折算无水磷酸二氢钠用量，实际使用为一水磷酸二氢钠，因盐酸伊立替康有结晶水，且投料后有约8％的损失，实际投料时按照盐酸伊立替康∶氢化大豆磷脂酰胆碱酰胆碱＝3∶10的比例投料。
5-氟尿嘧啶注射液，规格：250mg/支；研制单位：上海旭东海普药业有限公司。
PD-L1抗体，对应其代号为HRP00052，重链序列为SEQ ID NO：9，轻链序列为SEQ IDNO：11。规格：600mg/支。
2、入组受试者
(1)年龄18～70岁，男女皆可；
(2)经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期/复发(不能接受根治性放化疗或根治性放疗等根治性治疗)或远处转移的食管鳞癌；
(3)既往未接受过***抗肿瘤治疗，或者对于接受过新辅助/辅助和根治性同步放化疗的患者，末次化疗时间至复发或进展时间超过6个月。
3、给药方法
经筛选合格的受试者给予盐酸伊立替康脂质体、HRP00052抗体和5-FU。
盐酸伊立替康脂质体剂量为每个周期60kg/m2或80kg/m2，5-FU的剂量为每个周期2400mg/m2，HRP00052剂量为每个周期10mg/kg。三种药物的给药周期均为每2周一个为给药周期，每个周期的第一天给药。
4、试验结果
共入组23例受试者，其中22例受试者完成1次以上疗效评价(8例受试者完成1次疗效评价，11例受试者完成2次疗效评价，3例受试者完成3次疗效评价)。9例受试者PR，9例受试者SD，4例受试者PD，有效率见表1。整体不良事件的发生率、药物相关的≥3级不良事件的发生率、药物相关的＞10％的不良事件的发生率见表2、表3、表4。其中不良事件伊立替康+5FU组数据为伊立替康制剂
Figure GPA0000299944570000142
上市药品说明书中记载的不良反应数据。
表1 本研究疗效
Figure GPA0000299944570000151
本研究客观缓解率为40.9％，高于既往伊立替康相关研究的客观缓解率，展现出了联合用药较好的抗肿瘤活性。
表2 整体不良事件的发生率
病例数(N＝23) 例次 例数 发生率
不良事件 1046 21 91.30％
CTCAE≥3级AE 17 9 39.13％
严重不良事件 5 3 13.04％
导致永久停药的AE 0 0 0％
特别关注不良事件 0 0 0％
表3 与研究药物有关的≥3级不良事件的发生率
Figure GPA0000299944570000152
表4 药物相关的＞10％的不良事件的发生率
Figure GPA0000299944570000161
综合来看，伊立替康脂质体联合PD-L1抗体和5-FU一线治疗晚期食管鳞癌既体现出了药物的抗肿瘤活性，同时也展现的较好的安全性数据。

Claims (22)

1.伊立替康或其可药用盐联合免疫检查点抑制剂和5-FU在制备预防或治疗食管癌的药物中的用途，其中所述免疫检查点抑制剂选自PD-L1抗体或抗原结合片段。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述伊立替康或其可药用盐以脂质体的形式施用。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述的伊立替康脂质体含有伊立替康或其可药用盐，中性磷脂以及胆固醇。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述胆固醇与中性磷脂的重量比为1：3～5。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述胆固醇与中性磷脂的重量比为1：3.5～4.5。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述胆固醇与中性磷脂的重量比为1：4。
7.根据权利要求3所述的用途，其中所述的伊立替康或其可药用盐与中性膦脂的重量比为1：2～5。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的伊立替康或其可药用盐与中性膦脂的重量比为1：2.5-4。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的伊立替康或其可药用盐与中性膦脂的重量比为1：4。
10.根据权利要求3所述的用途，其中所述中性磷脂选自氢化大豆磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、心磷脂中的一种或几种。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述中性磷脂选自氢化大豆磷脂。
12.根据权利要求3所述的用途，其中，所述脂质体还含有亲水性高分子的脂质衍生物。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述亲水性高分子的脂质衍生物是培化磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG2000。
14.根据权利要求1-13任意一项所述的用途，其中所述的PD-L1抗体或抗原结合片段任意1个选自以下的CDR区序列或其突变序列：抗体重链可变区HCDR区序列：SEQ ID NO：1-3；和抗体轻链可变区LCDR区序列：SEQ ID NO：4-6；具体如下：
HCDR1选自：
SYWMH SEQ ID NO：1
HCDR2选自：
RI GPNSG FTSYNEKFKN SEQ ID NO：2
HCDR3选自：
GGSSYDYFDY SEQ ID NO：3
LCDR1选自：
RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO：4
LCDR2选自：
AASNLES SEQ ID NO：5
LCDR3选自：
QQSFEDPLT SEQ ID NO：6。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述的PD-L1抗体或抗原结合片段的重链可变区序列为SEQ ID NO：7，轻链可变区序列为SEQ ID NO：8。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述的PD-L1抗体或抗原结合片段的重链序列为SEQ ID NO：9，轻链序列为SEQ ID NO：11。
17.根据权利要求1-16任意一项所述的用途，其中所述食管癌选自食管鳞癌和食管腺癌。
18.根据权利要求1-17任意一项所述的用途，其中所述食管癌选自晚期食管癌、复发性食管癌、远处转移食管癌。
19.根据权利要求1-18任意一项所述的用途，其中所述的伊立替康的可药用盐为盐酸盐，其剂量范围以盐酸伊立替康计，选自40-200mg/m2。
20.根据权利要求1-19任意一项所述的用途，其中所述5-FU的给药剂量为1000-3000mg/m2。
21.根据权利要求1-20任意一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂剂量选自1-50mg/kg。
22.根据权利要求1-21任意一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂剂量选自50-3000mg。
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