CN112533677A

CN112533677A - 萘啶化合物及其用途

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Publication number: CN112533677A
Application number: CN201980049189.4A
Authority: CN
Inventors: T·凯拉; J·梁; S·马尔霍特拉; R·V·曼当卡; M·休; C·斯蒂瓦拉; J·C·特里斯; B·韦; B·K·陈; L·J·加扎德; T·赫弗朗; G·琼斯; M·莱茵克贝利; A·马丁; E·M·瑟瓦德; M·W·卡特莱特; E·甘西亚; D·费沃; K·C·冯; A·古德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2018-07-24
Filing date: 2019-07-23
Publication date: 2021-03-19
Also published as: WO2020023551A1; EP3826721C0; US20210277024A1; JP7386842B2; TW202012405A; JP2021531311A; EP3826721A1; EP3826721B1

Abstract

本公开描述了式(I)的萘啶化合物，其变体，以及所述化合物作为HPK1(造血激酶1)抑制剂的用途。所述化合物可用于治疗HPK1依赖性疾患以及增强免疫应答。本公开还描述了抑制HPK1的方法、治疗HPK1依赖性疾患的方法、用于增强免疫应答的方法以及用于制备所述萘啶化合物的方法。

Description

萘啶化合物及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年7月24日提交的国际专利申请第PCT/CN2018/096781号的权益，该国际专利申请的全部内容通过引用以其全文合并于本文。

技术领域

本公开涉及作为HPK1抑制剂的萘啶化合物、含有这些化合物的组合物以及用于增强免疫应答和治疗HPK1依赖性疾患例如癌症的方法。

背景技术

肿瘤医师用来治疗癌症的主要治疗方式是手术切除、放射疗法和典型的化疗药物。遗憾的是，对于许多肿瘤或许多种形式的癌症，手术切除并非可行的选择。此外，放射疗法和化疗药物靶向的不只是患病细胞，因此，最终会伤及健康细胞。当前正利用抗原的肿瘤特异性表达或是肿瘤细胞内特异性蛋白的不当过度表达或活化来开发更特异性地靶向肿瘤细胞的疗法，但肿瘤细胞容易发生突变，并且可对特异性靶向肿瘤细胞的药物产生耐药性。

一种新的癌症治疗模式已经出现，其利用患者自身的免疫***来克服许多癌症所利用的免疫回避(immunoevasive)策略，进而增强抗肿瘤免疫力。其中一种策略是要抑制免疫反应的负调控因子，这些负调控因子通常起到维持外周耐受的作用，这种抑制使肿瘤抗原被识别为非自身实体。

造血祖细胞激酶1(HPK1)是树突状细胞活化及T细胞和B细胞应答(可被靶向以增强抗肿瘤免疫力)的负调控因子的示例。HPK1主要由造血细胞(包括早期祖细胞)表达。在T细胞中，据信HPK1通过在Ser376处磷酸化SLP76(Di Bartolo等人(2007)JEM 204:681-691)和在Thr254处磷酸化Gads来降低信号传导微簇的持久性，从而负向调控T细胞的活化，导致募集与磷酸化的SLP76和Gads结合的14-3-3蛋白，从而将SLP76-Gads-14-3-3络合物从含LAT的微簇中释放出来(Lasserre等人(2011)J Cell Biol 195(5):839-853)。HPK1也可以作为对***素E2的应答而活化，***素E2通常由肿瘤分泌，有助于肿瘤细胞避开免疫***。

发明内容

本文公开了作为HPK1抑制剂的萘啶化合物、含有这些化合物的组合物以及用于增强免疫应答和治疗HPK1依赖性疾患例如癌症的方法。

在一个方面，提供了一种式(I)或其任何变体的化合物、或所述化合物的盐(例如，其药学上可接受的盐)，如本文所详述。还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)或本文所详述的其任何变体的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐，以及药用的载体和赋形剂。

在另一方面，提供了一种用于抑制HPK1的方法，该方法包括使受试者体内的HPK1接触有效量的式(I)或本文所详述的其任何变体的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐。还提供了一种用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式(I)或本文所详述的其任何变体的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐。

进一步提供了一种用于治疗HPK1依赖性疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)或本文所详述的其任何变体的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐。在一些实施例中，受试者为人。在一些实施例中，HPK1依赖性疾患为癌症，例如，结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤和肾细胞癌。在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用化疗剂。

还提供了一种式(I)或本文所详述的其任何变体的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐，其用于抑制HPK1、增强免疫应答或治疗HPK1依赖性疾患例如癌症的方法中。

还提供了式(I)或本文所详述的其任何变体的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐在本文所详述的方法(例如，治疗HPK1依赖性疾患例如癌症)中的用途。

还提供了式(I)或本文所详述的其任何变体的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐在生产用于本文所详述的方法(例如，治疗HPK1依赖性疾患例如癌症)的药物中的用途。

还提供了一种用于治疗HPK1依赖性疾患的试剂盒，该试剂盒包含药物组合物，该药物组合物包含式(I)或本文所详述的其任何变体的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐；以及使用说明书。

在另一方面，提供了一种制备式(I)或其任何变体的化合物的方法。还提供了可用于合成式(I)或其任何变体的化合物的中间体。

具体实施方式

本文公开了式(I)或其变体诸如式(IA)、式(IB)和式(IC)的化合物以及所述化合物的作为HPK1(造血祖细胞激酶1)抑制剂或调节剂的药物组合物。照此，该化合物和组合物可用于治疗由HPK1介导的疾病和疾患。治疗方法的实例是在受试者罹患癌症的情况下。该化合物不仅可用于抵御癌症，还可有利地用于增强有需要的受试者体内的免疫应答。

当前公开的主题将在下文进行更详尽的描述。然而，对于当前公开的主题所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文描述中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的当前公开的主题的许多变型例(modification)和其他实施例。因此，应当理解的是，当前公开的主题不限于所公开的特定实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。换言之，本文所描述的主题涵盖所有备选方案、变型方案和等同方案。如果所合并文献、专利和类似材料中的一者或多者与本申请不同或矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术或类似内容，以本申请为准。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。

定义

如本文所用的“烷基”是指具有指定碳原子数(即C_1-10表示一至十个碳原子)的饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的烷基基团为具有1至20个碳原子(“C_1-20烷基”)、具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)、具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)的基团。烷基基团的示例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的基团。

如本文所用的“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即具有至少一个式C＝C所示的部分)且具有指定碳原子数(即C_2-10表示两至十个碳原子)的不饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。该烯基基团可以呈“顺式”或“反式”构型，或可替代地呈“E”或“Z”构型。特定的烯基基团为具有2至20个碳原子(“C_2-20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)的基团。烯基基团的示例包括但不限于诸如乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等的基团。

如本文所用的“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即具有至少一个式C≡C所示的部分)且具有指定碳原子数(即C_2-10表示两至十个碳原子)的不饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的炔基基团为具有2至20个碳原子(“C_2-20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)、具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)的基团。炔基基团的示例包括但不限于诸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和异构体等的基团。

如本文所用的“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。特定的亚烷基基团为具有1至6个碳原子(“C_1-6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C_1-5亚烷基”)、具有1至4个碳原子(“C_1-4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C_1-3亚烷基”)的基团。亚烷基的示例包括但不限于诸如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂-CH₂-)、亚丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)、亚丁基丁烯(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)等的基团。

如本文所用的“环烷基”是指具有指定碳原子数(即C_3-10表示三至十个碳原子)的非芳香族饱和或不饱和环状单价烃结构。环烷基可由一个环例如环己基组成，或由多个环例如金刚烷基(adamantly)组成，但不包括芳基基团。包含多于一个环的环烷基可以是稠合、螺环或桥接的、或其组合。特定的环烷基基团为具有3至12个环形碳原子的基团。优选的环烷基为具有3至8个环形碳原子(“C_3-8环烷基”)或具有3至6个碳原子(“C_3-6炔基”)的环烃。环烷基的示例包括但不限于、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环己烷、降冰片基等。

如本文所用的“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠合环可以是、也可以不是芳香族的。特定的芳基基团为具有6至14个环形(即，环)碳原子(“C_6-14芳基”)的基团。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的芳基基团可在芳香环位置或在非芳香环位置连接至母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的芳基基团在芳香环位置连接至母结构。

如本文所用的“杂芳基”是指具有1至14个环形(即，环)碳原子和至少一个环形杂原子(包括但不限于诸如氮、磷、氧和硫等杂原子)的不饱和芳香族环状基团。杂芳基基团可具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基(indolizinyl)、苯并噻吩基)，其中所述稠合环可以是、也可以不是芳香族的。特定的杂芳基基团为具有1至12个环形(即，环)碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形(即，环)杂原子的5元至14元环；具有1至8个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的5元至10元环；以及具有1至5个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的5元、6元或7元环。在一个变体中，杂芳基包含具有1至6个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一变体中，杂芳基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环芳香环。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的杂芳基基团可在芳香环位置或在非芳香环位置连接至母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的杂芳基基团在芳香环位置连接至母结构。

如本文所用的“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合环且具有1至14个环形(即，环)碳原子和1至6个环形(即，环)杂原子诸如氮、磷、硫或氧等的饱和或不饱和非芳香族环状基团。包含多于一个环的杂环可以是稠合、螺环或桥接的、或其任意组合。在稠合环体系中，一个或多个可以是稠合环，所述稠合环可以是环烷基。特定的杂环基基团为具有1至13个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至14元环；具有1至11个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至12元环；具有1至9个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至10元环；具有1至7个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至8元环；以及具有1至5个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至6元环。在一个变体中，杂环基包括具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个或1至6个环形碳原子和1至2个、1至3个或1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一变体中，杂环基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环非芳香环。

“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和/或碘。当残基被多于一个卤素取代时，这可以通过使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，所述卤代基团可以是、但不一定是相同的卤代；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中的每个氢都被卤代基团替代的烷基基团称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基基团为三氟烷基(-CF₃)。类似地，“全卤代烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中卤素替代了构成烷氧基基团的烷基部分的烃中的每个H。全卤代烷氧基基团的示例为三氟甲氧基(-OCF₃)。

“羰基”是指基团C＝O。

“硫代羰基”是指基团C＝S。

“氧代”是指＝O部分。

“偕”(geminal)是指连接至同一原子的两个部分之间的关系。例如，在残基–CH₂-CR^xR^y–中，R^x和R^y为偕基团，并且R^x可称为R^y的偕R基团。

“邻位”是指连接至相邻原子的两个部分之间的关系。例如，在残基–CHR^x-CHR^y–中，R^x和R^y是邻位基团，且R^x可称为R^y的邻位R基团。

除非另外指明，否则“可选地取代的”是指基团可以是未被取代的或被针对该基团列出的取代基中的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施例中，可选地取代的基团具有一个取代基。在另一实施例中，可选地取代的基团具有两个取代基。在另一实施例中，可选地取代的基团具有三个取代基。在另一实施例中，可选地取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，可选地取代的基团具有1至2个、1至3个、1至4个或1至5个取代基。

本文使用“抑制剂”一词意在指抑制HPK1活性的分子。本文中所谓“抑制”是指与不存在抑制剂时靶标酶的活性相比，降低该酶的活性。在一些实施例中，术语“抑制”是指将HPK1活性降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约95％。在其他实施例中，抑制是指将HPK1活性降低约5％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至100％。在一些实施例中，抑制是指将HPK1活性降低约95％至100％，例如，将活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。此类降低可使用本领域技术人员可以了解的各种技术进行测量，包括体外激酶分析。

如本文所用，“HPK1拮抗剂”或“HPK1抑制剂”为减少、抑制或以其他方式减弱HPK1生物活性(例如，丝氨酸/苏氨酸激酶活性、在TCR活化时向TCR络合物的募集、与蛋白结合配偶体例如SLP76的相互作用)中的一种或多种活性的分子。使用HPK1拮抗剂进行拮抗并不一定表示完全消除HPK1活性。可代替地，可将该活性降低具有统计学意义的量，包括例如，与合适的对照相比，将HPK1活性降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、95％或100％。在一些实施例中，HPK1拮抗剂减少、抑制或以其他方式减弱HPK1的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。在其中一些实施例中，HPK1拮抗剂减少、抑制或以其他方式减弱SLP76和/或Gads的HPK1介导的磷酸化。当前公开的化合物直接与HPK1结合并抑制其激酶活性。

所谓“特异性拮抗剂”是指相比于对非相关靶标的活性，更大程度地减少、抑制或以其他方式减弱了限定靶标的活性。例如，HPK1特异性拮抗剂减少HPK1的至少一种生物活性，减少量在统计学上大于该拮抗剂对任何其他蛋白(例如，其他丝氨酸/苏氨酸激酶)的抑制效果。在一些实施例中，拮抗剂对于靶标的IC₅₀为拮抗剂对于非靶标的IC₅₀的约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、1％、0.1％、0.01％、0.001％或更少。当前公开的化合物可以是或可以不是特异性HPK1拮抗剂。特异性HPK1拮抗剂减少HPK1的生物活性，减少量在统计学上大于该拮抗剂对任何其他蛋白(例如，其他丝氨酸/苏氨酸激酶)的抑制效果。在某些实施例中，HPK1拮抗剂特异性地抑制HPK1的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。在其中一些实施例中，HPK1拮抗剂对HPK1的IC₅₀为HPK1拮抗剂对另一种丝氨酸/苏氨酸激酶或其他类型激酶(例如，酪氨酸激酶)的IC₅₀的约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、0.1％、0.01％、0.001％或更少。

如本文所用，“治疗”(treatment/treating)为用于获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于以下项中的一种或多种：减少疾病所引起的一种或多种症状、减轻疾病的程度、稳定病况(例如预防或延迟疾病的恶化)、预防或延迟疾病的蔓延(例如，转移)、延迟或减缓疾病的进展、改善病情、使疾病得到缓解(无论是部分或全部)、减少治疗疾病所需的一种或多种药物的剂量、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、提高生活质量、和/或延长生存期。“治疗”还包括减轻癌症的病理后果。本发明的方法预期了治疗的这些方面中的任何一个或多个方面。

“延迟”癌症的发展是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓疾病的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或待治疗的受试者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为受试者不会罹患该疾病。“延迟”癌症发展的方法为这样的方法：与不使用该方法相比较，该方法在给定时间框架内降低疾病发展的概率和/或在给定时间框架内减轻疾病的程度。此类比较通常基于临床研究，利用的是有统计学意义的受试者数量。癌症发展可以使用标准方法检测，诸如常规体检、***X线摄影、影像学或活检。发展也可指最初可能无法检出的疾病进展，包括发生、复发和发病。

如本文所用，“有风险”的受试者为有发展成癌症的风险的受试者。“有风险”的受试者可能会或可能不会患有可检出的疾病，并且在本文所述的治疗方法之前，可能会或可能不会已经表现出可检出的疾病。“有风险”表示受试者具有一种或多种所谓的危险因素，危险因素是与发展或癌症相关的可测量参数，所述参数在本文中有所描述。具有这些危险因素中的一种或多种因素的受试者发展成癌症的可能性比不具有这些危险因素的受试者要高。

如本文所用，所谓“联合疗法”是指包括两种或更多种不同化合物的疗法。因此，在一个方面，提供了包含本文所详述的化合物和另一种化合物的联合疗法。在一些变体中，联合疗法可选地包括一种或多种药用的载体或赋形剂、非药用活性化合物、和/或惰性物质。

如本文所用，术语“有效量”是指本发明的化合物的量结合其功效和毒性参数，应在给定的治疗形式中有效。如本技术领域中所理解的，有效量可以呈一种或多种剂量，即，为了达到期望的治疗终点，可能需要单剂量或多剂量。可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以获得或达到期望的或有益结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。由于化合物的联合作用(例如，加成或协同作用)，可以可选地降低共给化合物中任何化合物的合适剂量。在各种实施例中，有效量的组合物或疗法可以：(i)减少癌症细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)抑制、放缓、在一定程度上减缓并且优选地阻止癌症细胞渗入外周器官；(iv)抑制(例如，在一定程度上减缓且优选地阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种。在各种实施例中，该量足以改善、缓解、减轻和/或延迟癌症症状中的一种或多种。

如本技术领域中所理解的，“有效量”可以呈一种或多种剂量，即，为了达到期望的治疗终点，可能需要单剂量或多剂量。可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以获得或达到期望的或有益的结果，则可以考虑给予有效量的化合物及其药学上可接受的盐。

“治疗有效量”是指足以产生期望的治疗结果(例如，降低癌症的严重程度或减少持续时间、稳定癌症的严重程度、或消除癌症的一种或多种症状)的化合物或其盐的量。对于治疗用途，有益的或期望的结果包括例如，减少疾病所引起的一种或多种症状(生化、组织学和/或行为学)，包括其并发症和在疾病发展过程中出现的中间病理表型；提高疾病患者的生活质量；减少治疗疾病所需的其他药物的剂量；增强另一种药物的效果；延迟疾病的进展；和/或延长患者的生存期。

“预防有效量”是指当给易患癌症和/或可能发展成癌症的受试者施用化合物或其药学上可接受的盐时，施用量足以预防或降低癌症的一种或多种未来症状的严重程度的量。对于预防用途，有益的或预期的结果包括诸如消除或降低风险；减轻未来疾病的严重程度；或延迟疾病发作(例如，延迟疾病的生化、组织学和/或行为学症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型)。

可以理解的是，可在辅助环境(adjuvant setting)中给予受试者有效量的化合物或其药学上可接受的盐，包括预防有效量，辅助环境是指受试者有癌症病史，并且通常(但不一定)已对疗法有反应的临床环境，该疗法包括但不限于手术(例如手术切除)、放疗和化疗。然而，由于受试者的癌症病史，这些受试者被认为有发展成癌症的风险。“辅助环境”中的治疗或施用是指后续的治疗模式。

如本文所用，“单位剂型”是指物理上离散的单位，适合作为单位剂量，每个单位含有经计算以与所需药物载体或赋形剂结合产生所需治疗效果的预定数量的活性成分。单位剂型可包含单一或组合疗法。

如本文所用，术语“控释”是指在含药制剂或其组分中，药物的释放不是立即进行的，即，使用“控释”制剂，施用不会使得药物立即释放到吸收集合体中。该术语包括设计成在较长时间内逐渐释放药物化合物的长效制剂(depot formulation)。控释制剂可包括多种药物递送***，一般涉及将药物化合物与载体、聚合物或具有期望释放特性(例如，pH依赖性或非pH依赖性溶解度、不同程度的水溶性等)的其他化合物混合，并根据期望的递送途径(例如，包衣胶囊、植入式贮器、含有可生物降解胶囊的可注射溶液等)配制混合物。

如本文所用，所谓“药用的”或“药理学上可接受的”是指在生物学上或其他方面没有不良性的材料，例如，该材料可并入到向患者施用的药物组合物中，而不会引起任何显著的不良生物学效应或以有害的方式与组合物中所含的任何其他成分相互作用。药用的载体或赋形剂最好已经满足毒理学和制造测试的要求标准，且/或包括在由美国食品和药物管理局编制的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。

在一些实施例中，本发明化合物的盐为药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指那些保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并可作为药物或药品施用于受试者的盐。此类盐例如包括：(1)酸加成盐，其由无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或由有机酸诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等形成；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可以在生产过程中原位制备，或通过将纯化的本发明化合物以其游离酸或游离碱的形式分别与合适的有机或无机碱或有机或无机酸单独反应，并在随后的纯化过程中分离出如此形成的盐来制备。

如本文所用的术语“赋形剂”是指可用于生产药物或药品的惰性或非活性物质，例如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。赋形剂一词可涵盖各种物质，包括但不限于用作粘结剂、崩解剂、包衣、压缩/封装助剂、乳膏或乳液、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂、或湿法制粒剂的任何物质。粘结剂包括，例如，卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括，例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶包衣等；压缩/封装助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、dc果糖(dc即“可直接压缩的”)、dc蜂蜜、乳糖(无水物或一水合物；可选与阿斯巴甜(aspartame)、纤维素或微晶纤维素联用)、dc淀粉、蔗糖等；崩解剂包括，例如，交联羧甲纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或乳液包括，例如，麦芽糖糊精、卡拉胶等；润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括，例如，右旋糖、dc果糖、乳糖(一水合物，可选地与阿斯巴甜或纤维素联用)等；悬浮剂/胶凝剂包括，例如，卡拉胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括，例如，阿斯巴甜、右旋糖、dc果糖、山梨糖醇、dc蔗糖等；并且湿法制粒剂包括，例如，碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。在某些情况下，术语“赋形剂”和“载体”可互换使用。

术语“受试者”或“患者”是指动物，诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施例中，受试者为人类或人类患者。

术语“异常细胞生长”、“不受调节的细胞生长”和“增殖障碍”在本申请中可互换使用。如本文所用，除非另有说明，否则“异常细胞生长”是指不依赖于正常调控机制(例如，接触抑制的丧失)的细胞生长。

术语“癌症”是指受试者中以不受调节的细胞生长为特征的状况，其中癌细胞能够局部浸润和/或转移到非邻接部位。如本文所用，“癌症细胞”、“癌细胞”或“肿瘤细胞”是指以这种不受调节的细胞生长和浸润特性为特征的细胞。术语“癌症”涵盖所有类型的癌症，包括但不限于所有形式的癌瘤、黑素瘤、胚细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病，包括但不限于膀胱癌、膀胱癌瘤(bladder carcinoma)、脑肿瘤、乳腺癌、***、结直肠癌、食管癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌和甲状腺癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、室管膜瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌样癌(rhabdoid cancer)和肾母细胞瘤(维尔姆斯瘤)。

“化疗剂”是指用于治疗癌症化学化合物或生物制剂。化疗剂的示例包括烷基化剂，诸如噻替派和环磷酰胺

烷基磺酸酯类，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类，包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢***酚(屈***酚(dronabinol)，

)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙素；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康

CPT-11(伊立替康，

)、乙酰基喜树碱、东莨菪内酯和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；培美曲塞；卡利司他丁(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；TLK-286；CDP323，口服α4整联蛋白抑制剂；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔类抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，特别是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(参见，例如，Nicolaou等人，Angew.ChemIntl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素(dynemicinA)；埃斯佩拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克那霉素、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星、6-重氮基-5-氧代-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)(包括

吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉-阿霉素、盐酸阿霉素脂质体注射液

和脱氧阿霉素(deoxydoxorubicin))、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素、泊非霉素(potfromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤、吉西他滨

替加氟

卡培他滨

埃博霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖孢苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；抗肾上腺素类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地佛法明(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfornithine)；醋酸羟吡咔唑(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素类化合物，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitraceine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；甲苄肼(procarbazine)；

多糖络合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(trichothecene)(特别是T-2毒素、疣孢菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛

达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞图辛(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；三胺硫磷；紫杉烷类，例如紫杉醇

紫杉醇的白蛋白工程纳米颗粒制剂和(ABRAXANE^TM)和多西他赛

苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物,诸如顺铂和卡铂；长春花碱

铂；依托泊苷(VP-16)；异磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱

奥沙利铂(oxaliplatin)；亚叶酸(leucovovin)；长春瑞滨

诺消灵(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素(retinoids)，例如视黄酸；上述任何化疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种化疗剂的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和***龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATIN^TM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。

化疗剂的其他示例包括抗激素剂，其作用是调控、减少、阻断或抑制可促进癌症生长的激素的作用，且通常是***性或全身治疗的形式。它们可能是激素本身。示例包括：抗***药和选择性***受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括

他莫昔芬)、雷洛昔芬

屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬

抗孕酮药物；***受体下调剂(ERD)；***受体拮抗剂，诸如氟维司群

对于卵巢抑制或关闭有作用的药物，例如促黄体素释放激素(LHRH)拮抗剂，诸如醋酸亮丙瑞林(

和

)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)和曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素药，诸如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；以及可抑制芳香酶进而调节肾上腺中***产生的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮

依西美坦

福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑

来曲唑

和阿那曲唑

此外，化疗剂的此类定义还包括二磷盐酸类，诸如氯膦酸盐(例如，

或

)、依替膦酸盐

NE-58095、唑来磷酸/唑来膦酸盐

阿仑膦酸盐

帕米膦酸盐

替鲁膦酸盐

或利塞膦酸盐

以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸类，特别是那些抑制牵涉到异常细胞增殖的信号通路中的基因表达的反义寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如

疫苗和基因治疗疫苗，例如

疫苗、

疫苗和

疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如，

)；抗***，例如氟维司群；EGFR抑制剂，诸如厄洛替尼或西妥昔单抗；抗VEGF抑制剂，诸如贝伐单抗；伊立替康；rmRH(例如，

)；17AAG(热休克蛋白(Hsp)90毒素的格尔德霉素衍生物)，以及上述任何一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

“化疗剂”的定义还包括：(i)调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗***药和选择性***受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括

枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和

(枸橼酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶进而调节肾上腺中***产生的芳香酶抑制剂，诸如，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、

(醋酸甲地孕酮)、

(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、

(伏氯唑)、

(来曲唑，Novartis)和

(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环胞嘧啶核苷类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂(lipid kinase inhibitor)；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制细胞异常增殖中牵涉的信号传导通路中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如

)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗诸如基因治疗疫苗，例如

和

rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如

rmRH；(ix)抗血管生成剂，诸如贝伐单抗(

Genentech)；以及(x)上述任何化疗剂的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

在一些实施例中，化疗剂为免疫治疗剂。如本文所用，“免疫治疗剂”为增强免疫***以帮助特异性或非特异性地对抗癌症的化合物。免疫治疗剂包括单克隆抗体和增强免疫***的非特异性免疫疗法，诸如细胞因子、白细胞介素(例如，IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21)、干扰素(例如，IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、GM-CSF、沙利度胺(thalidomide)(

Celgene)、来那度胺(

Celgene)、泊马度胺(pomalidomide)(

Celgene)、咪喹莫特(

Valeant)。可用作化疗剂的单克隆抗体的非限制性示例包括曲妥珠单抗(

Genentech)、贝伐单抗(

Genentech)、西妥昔单抗(

Bristol-MyersSquibb)、帕尼单抗(

Amgen)、易普利姆玛(ipilimumab)(

Bristol-Myers Squibb)、利妥昔单抗(

Genentech)、阿仑单抗(

Genzyme)、奥法木单抗(ofatumumab)(

Genmab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)(

Wyeth)、本妥昔单抗(brentuximabvedotin)(

Seattle Genetics)、⁹⁰Y标记的替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)(

Biogen Idec)、¹³¹I标记的托西莫单抗(tositumomab)(

GlaxoSmithKline)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)(

Genentech)、博纳吐单抗(blinatumomab)(

Amgen)、帕妥珠单抗(

Genentech)、奥滨尤妥珠单抗(

Genentech)、纳武单抗(

Bristol-Myers Squibb)、派姆单抗(

Merck)、匹地利珠单抗(CureTech)、MPDL3280A(在WO2010/077634中描述，该文献的全部内容以引用方式合并于本文)、MDX-1105(在WO2007/005874中描述，该文献的全部内容以引用方式合并于本文)和MEDI4736(在WO2011/066389和US2013/034559中描述，该文献的全部内容以引用方式合并于本文)。另一种有用的免疫治疗剂为AMP-224(在WO2010/027827和WO2011/066342中描述，其中每一件专利均全文合并于本文)。

化合物

本文公开的化合物为式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)、溶剂化物(例如，水合物)、前药、代谢物或衍生物。这些化合物为有用的HPK1抑制剂。

在一个方面，提供了一种式(I)化合物：

或其盐(例如，药学上可接受的盐)、溶剂化物(例如，水合物)、前药、代谢物或衍生物，其中：

R¹为氢、卤素、羟基、可选地被卤素取代的C_1-6烷基、C_3-4环烷基或可选地被卤素取代的-O(C_1-6烷基)；

R²为可选地被R¹⁰取代的5元至14元杂芳基；

R³为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、3元至14元杂环基或–OR⁷；其中R³的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁷、-C(O)NR^8aR^8b、-OR⁷、-OC(O)R⁶、-OC(O)NR^8aR^8b、-SR⁷、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)₂NR^8aR^8b、-P(O)R^9aR^9b、-NR^8aR^8b、-N(R⁸)C(O)R⁶、-N(R⁸)C(O)OR⁷、-N(R⁸)C(O)NR^8aR^8b、-N(R⁸)S(O)₂R⁹或-N(R⁸)S(O)₂NR^8aR^8b；其中R⁴的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R⁶独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁶的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R⁷独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁷的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R⁸独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^8a和R^8b独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^8a和R^8b的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

或者R^8a和R^8b与其所连接的氮原子一起形成可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的4元至12元杂环基；

每个R⁹独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁹的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

每个R^9a和R^9b独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基、3元至12元杂环基或-O-C_1-6烷基；其中R^9a和R^9b的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；

或者R^9a和R^9b与其所连接的磷原子一起形成可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的4元至12元杂环基；

每个R¹⁰独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^d、-OR^b、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^cR^d、-SR^b、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)(＝NH)R^e、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^f)C(O)R^a、-N(R^f)C(O)OR^b、-N(R^f)C(O)NR^cR^d、-N(R^f)S(O)₂R^e、-N(R^f)S(O)₂NR^cR^d或-P(O)R^gR^h；其中R¹⁰的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^a独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^a的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^b独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^b的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^c和R^d独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^c和R^d的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

或者R^c和R^d与其所连接的氮原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的4元至12元杂环基；

每个R^e独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^e的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^g和R^h独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基或-O-C_1-6烷基；其中R^g和R^h的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；

或者R^g和R^h与其所连接的磷原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的4元至12元杂环基；

每个R¹¹独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至8元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a1、-C(O)OR^b1、-C(O)NR^c1R^d1、-OR^b1、-OC(O)R^a1、-OC(O)NR^c1R^d1、-SR^b1、-S(O)R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^c1R^d1、-NR^c1R^d1、-N(R^f1)C(O)R^a1、-N(R^f1)C(O)OR^b1、-N(R^f1)C(O)NR^c1R^d1、-N(R^f1)S(O)₂R^e1、-N(R^f1)S(O)₂NR^c1R^d1或-P(O)R^g1R^h1；其中R¹¹的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^a1独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^a1的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^b1独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^b1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^c1和R^d1独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^c1和R^d1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

或者R^c1和R^d1与其所连接的氮原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的4元至8元杂环基；

每个R^e1独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^e1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^g1和R^h1独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至8元杂环基或-O-C_1-6烷基；其中R^g1和R^h1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；

或者R^g1和R^h1与其所连接的磷原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的4元至8元杂环基；

每个R¹²独立地为氧代、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基、3元至6元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a2、-C(O)OR^b2、-C(O)NR^c2R^d2、-OR^b2、-OC(O)R^a2、-OC(O)NR^c2R^d2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^c2R^d2、-NR^c2R^d2、-N(R^f2)C(O)R^a2、-N(R^f2)C(O)OR^b2、-N(R^f2)C(O)NR^c2R^d2、-N(R^f2)S(O)₂R^e2、-N(R^f2)S(O)₂NR^c2R^d2或-P(O)R^g2R^h2；其中R¹²的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

每个R^a2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基；其中R^a2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

每个R^b2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3元至6元杂环基；其中R^b2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

每个R^c2和R^d2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3元至8元杂环基；其中R^c2和R^d2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

或者R^c2和R^d2与其所连接的氮原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的4元至6元杂环基；

每个R^e2独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基；其中R^e2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^g2和R^h2独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3元至8元杂环基或-O-C_1-6烷基；其中R^g2和R^h2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；

或者R^g2和R^h2与其所连接的磷原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的4元至6元杂环基；并且

每个R¹³独立地为氧代、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一个方面，提供了一种式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)、溶剂化物(例如，水合物)、前药、代谢物或衍生物，其中R¹、R³和R⁴如上文所定义，并且R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的单环5元或6元杂芳基。在一些实施例中，R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元杂芳基。在一些实施例中，R²为吡唑基或被取代的吡唑基。在一些实施例中，R²可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元杂芳基，前提是R²不为吡唑基或被取代的吡唑基。

在一个方面，提供了一种式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)、溶剂化物(例如，水合物)、前药、代谢物或衍生物，其中R¹、R³和R⁴如上文所定义，并且R²为具有式(a)或(b)的多环杂芳基：

其中波形线表示连接到母结构的连接点，

Q为CR²⁰、NR²¹、N、O或S；

T为N或CR²²；

Z¹和Z²独立地为N或C，前提是Z¹和Z²中的至少一个为C；

T¹、T²和T³独立地为N或CR²³；

环A和环B独立地为C_5-8环烷基或5元至8元杂环，所述杂环具有至少3个成环碳原子和1个、2个或3个独立地选自由N、P、O和S组成的组的成环杂原子；其中所述C_5-8环烷基和所述5元至8元杂环独立地可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且其中所述C_5-8环烷基或所述5元至8元杂环的两个取代基在存在时可选地一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺环、稠合或桥接的环烷基(例如，C_3-6环烷基)或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺环、稠合或桥接的杂环基(例如，3元至6元杂环基)；并且

R²⁰、R²¹、R²²和R²³各自独立地为氢或R¹⁰。

在一些实施例中，环A或环B为可选地被R¹⁰取代的C_5-8环烷基。在一些实施例中，环A或环B为可选地被R¹⁰取代的5元至8元杂环(例如，具有至少3个成环碳原子和1个、2个或3个独立地选自由N、P、O和S组成的组的成环杂原子)。在一些实施例中，C_5-8环烷基或5元至8元杂环的两个偕取代基在存在时可选地与其所连接的原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺C_3-6环烷基或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺3元至6元杂环基。在一些实施例中，C_5-8环烷基或5元至8元杂环的两个邻位取代基在存在时可选地与其所连接的原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂芳基或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂环基。

在式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)、溶剂化物(例如，水合物)、前药、代谢物或衍生物的一些实施例中，其中R¹、R³和R⁴如上文所定义，并且R²为具有式(a)的多环杂芳基：

其中波形线表示连接到母结构的连接点，Q、T、Z¹、Z²和环A如上文所定义。

在式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)、溶剂化物(例如，水合物)、前药、代谢物或衍生物的一些实施例中，其中R¹、R³和R⁴如上文所定义，并且R²为具有式(b)的多环杂芳基：

其中波形线表示连接到母结构的连接点，T¹、T²、T³和环B如上文所定义。在一些实施例中，T¹、T²和T³中的至少一个为N。

在一个方面，提供了一种式(I)化合物：

或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中：

R²为(i)或(ii)：

(i)可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的单环5元或6元杂芳基；或

(ii)具有式(a)或(b)的多环杂芳基：

其中波形线表示连接到母结构的连接点，

Q为CR²⁰、NR²¹、N、O或S；

T为N或CR²²；

Z¹和Z²独立地为N或C，前提是Z¹和Z²中的至少一个为C；

T¹、T²和T³独立地为N或CR²³；

环A和环B独立地为C_5-8环烷基或5元至8元杂环，所述杂环具有至少3个成环碳原子和1个、2个或3个独立地选自由N、P、O和S组成的组的成环杂原子(成环原子计数包括指定为Z¹和Z²的原子)；其中所述C_5-8环烷基和所述5元至8元杂环独立地可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且其中所述C_5-8环烷基或所述5元至8元杂环的两个取代基在存在时可选地一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺环、稠合或桥接的环烷基(例如，C_3-6环烷基)或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺环、稠合或桥接的杂环基(例如，3元至6元杂环基)；

R²⁰、R²¹、R²²和R²³各自独立地为氢或R¹⁰；

每个R⁸独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

在一个方面，提供了一种式(IA)化合物：

或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中：

Q为CR²⁰、NR²¹、N、O或S；

T为N或CR²²；

Z¹和Z²独立地为N或C，前提是Z¹和Z²中的至少一个为C；

环A为C_5-8环烷基或5元至8元杂环，所述杂环具有至少3个成环碳原子和1个、2个或3个独立地选自由N、P、O和S组成的组的成环杂原子；其中所述C_5-8环烷基和所述5元至8元杂环独立地可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且其中所述C_5-8环烷基或所述5元至8元杂环的两个取代基在存在时可选地一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺环、稠合或桥接的环烷基(例如，C_3-6环烷基)或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺环、稠合或桥接的杂环基(例如，3元至6元杂环基)；

R²⁰、R²¹和R²²各自独立地为氢或R¹⁰；

每个R⁸独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

在一个方面，提供了一种式(IB)化合物：

或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中：

T¹、T²和T³独立地为N或CR²³；

环B为C_5-8环烷基或5元至8元杂环，所述杂环具有至少3个成环碳原子和1个、2个或3个独立地选自由N、P、O和S组成的组的成环杂原子；其中所述C_5-8环烷基和所述5元至8元杂环独立地可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且其中所述C_5-8环烷基或所述5元至8元杂环的两个取代基在存在时可选地一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺环、稠合或桥接的环烷基(例如，C_3-6环烷基)或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺环、稠合或桥接的杂环基(例如，3元至6元杂环基)；

R²³为氢或R¹⁰；

每个R⁸独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

在一个方面，提供了一种式(IC)化合物：

或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中：

R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的单环5元或6元杂芳基；

每个R⁸独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

在一些实施例中，所述化合物具有式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)，或为其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R¹为氢、卤素、羟基、可选地被卤素取代的C_1-6烷基、C_3-4环烷基或可选地被卤素取代的-O(C_1-6烷基)。在一些实施例中，R¹为氢、羟基、-O(C_1-6烷基)或可选地被氰基取代的C_1-6烷基。在一些实施例中，R¹为氢、C_3-4环烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O(C_1-6烷基)或-O(C_1-6卤代烷基)。在一个变体中，R¹为氢或C_1-6烷基(例如，甲基)。在另一变体中，R¹为甲基、羟基、甲氧基或氰甲基。在另一变体中，R¹为氢。

在一些实施例中，所述化合物具有式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)，或为其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R³为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、3元至14元杂环基或–OR⁷；其中R³的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一些实施例中，R³为氢、氟、氯、氰基、羟基、C_3-4环烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O(C_1-6烷基)或-O(C_1-6卤代烷基)。在一个变体中，R³为氢、氟、氰基或C_1-6烷基(例如，甲基)。在另一变体中，R³为氢或卤素。在另一变体中，R³为氢或氟。在另一变体中，R³为氢。

应当预期和理解，对于式(I)、(IA)、(IB)或(IC)所描述的R¹和R³的每个和每一种体形都可以加以组合，如同对每个和每一种组合都进行了具体地和单独地描述。例如，在一些实施例中，R¹为氢或C_1-6烷基(例如，甲基)并且R³为氢或氟。在一个变体中，R¹为氢或甲基并且R³为氢。

在一些实施例中，所述化合物具有式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)，或为其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁷、-C(O)NR^8aR^8b、-OR⁷、-OC(O)R⁶、-OC(O)NR^8aR^8b、-SR⁷、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)₂NR^8aR^8b、-P(O)R^9aR^9b、-NR^8aR^8b、-N(R⁸)C(O)R⁶、-N(R⁸)C(O)OR⁷、-N(R⁸)C(O)NR^8aR^8b、-N(R⁸)S(O)₂R⁹或-N(R⁸)S(O)₂NR^8aR^8b；其中R⁴的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施例中，R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁶、-OC(O)NR^8aR^8b、-SR⁷、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)₂NR^8aR^8b、-P(O)R^9aR^9b、-NR^8aR^8b、-N(R⁸)C(O)R⁶、-N(R⁸)C(O)OR⁷、-N(R⁸)C(O)NR^8aR^8b、-N(R⁸)S(O)₂R⁹或-N(R⁸)S(O)₂NR^8aR^8b；其中R⁴的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施例中，R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、氰基、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-OC(O)NR^8aR^8b、-SR⁷、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)₂NR^8aR^8b、-P(O)R^9aR^9b、-NR^8aR^8b、-N(R⁸)C(O)R⁶、-N(R⁸)C(O)OR⁷、-N(R⁸)C(O)NR^8aR^8b、-N(R⁸)S(O)₂R⁹或-N(R⁸)S(O)₂NR^8aR^8b；其中R⁴的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施例中，R⁴为

在一些实施例中，R⁴为C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基或3元至14元杂环基；其中R⁴的所述C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施例中，R⁴为

在一些实施例中，R⁴为C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或5元至6元杂环基；其中R⁴的所述C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和5元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

在一些实施例中，R⁴为

其中波形线表示连接到母结构的连接点，R^4a、R^4b和R^4c各自独立地为氢或R¹⁰，或者两个邻位R^4(a-c)与其所连接的原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂芳基或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂环基。

在一个变体中，R⁴为

在一个变体中，R⁴为可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元至10元杂芳基。

在一些实施例中，R⁴为

在一个变体中，R⁴为

在另一变体中，R⁴选自由以下项组成的组：

其中的每一个可以可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

应当预期和理解，对于式(I)、(IA)、(IB)或(IC)所描述的R¹和R³的每个和每一种变体、或其组合都可以与对于式(I)、(IA)、(IB)或(IC)所描述的R⁴的每个和每一种变体加以结合，如同对每个和每一种组合都进行了具体地和单独地描述。例如，在一些实施例中，R¹为氢或C_1-6烷基(例如，甲基)；R³为氢或氟；并且R⁴为C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或5元至6元杂环基；其中R⁴的所述C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和5元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一个变体中，R¹为氢或甲基；R³为氢；并且R⁴为

在一些实施例中，所述化合物具有式(I)或(适用情况下)其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)，或为其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R²为可选地被R¹⁰取代的5元至14元杂芳基。在一些实施例中，R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的单环5元或6元杂芳基。在一些实施例中，R²为具有式(a)或(b)的多环杂芳基：

其中波形线表示连接到母结构的连接点。

在一些实施例中，所述化合物具有式(I)，或为其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R²为具有式(a)的多环杂芳基：

或者所述化合物具有式(IA)：

或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中Q、T、Z¹、Z²和环A如本文所述。

在一些实施例中，Q为CR²⁰、NR²¹、N、O或S；T为N或CR²²；Z¹和Z²独立地为N或C，前提是Z¹和Z²中的至少一个为C；环A为具有至少3个成环碳原子和1个、2个或3个独立地选自由N、P、O和S组成的组的成环杂原子的5元至8元杂环，其中所述5元至8元杂环可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代，并且所述5元至8元杂环的两个偕取代基在存在时可选地与其所连接的原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺C_3-6环烷基或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺3元至6元杂环基，或者所述5元至8元杂环的两个邻位取代基在存在时可选地与其所连接的原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂芳基或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂环基；并且R²⁰、R²¹和R²²各自独立地为氢或R¹⁰。在一个变体中，R²⁰、R²¹和R²²各自独立地为氢、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施例中，Q为CR²⁰。在一些实施例中，Q为NR²¹、O或S。在一些实施例中，Q为NR²¹。在一些实施例中，Q为S。在一些实施例中，T为N。在一些实施例中，T为NR²²。在一些实施例中，Z¹为N并且Z²为C。在一些实施例中，Z¹为C并且Z²为C。在一些实施例中，Z¹为C并且Z²为N。在一个变体中，Q为CR²⁰；T为N；Z¹为N并且Z²为C。在一些实施例中，Q为NR²¹；T为N；Z¹为C并且Z²为C。在一些实施例中，Q为S；T为N；Z¹为C并且Z²为C。在一个变体中，R²⁰、R²¹和R²²各自独立地为氢、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基(例如，甲基)或C_1-6卤代烷基(例如，-CF₃)。在一个变体中，R²⁰为氢或甲基。在一个变体中，R²⁰为氢。在一个变体中，R²¹为氢。在一个变体中，R²²为氢。

在其中一些实施例中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为：

其中q为0、1、2、3、4、5或6；R²⁴独立地为氢或R¹⁰；Y为C_1-4亚烷基，其中可选地，所述C_1-4亚烷基的碳原子中的一个或多个被选自氧、硫和氮的杂原子替代，并且所述C_1-4亚烷基可选地被R¹⁰取代；并且R¹⁰和R²⁰如本文所详述。在一些实施例中，所述R¹⁰取代基中的两个可选地一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的螺、稠合或桥接的环烷基(例如，C_3-6环烷基或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的螺、稠合或桥接的杂环基(例如，3元至6元杂环基)。在一个变体中，R²⁴独立地为氢或C_1-6烷基；并且R²⁰为氢。在一个变体中，R²⁴为氢。在一个变体中，Y为可选地被R¹⁰取代的C_1-4亚烷基。在一个变体中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为：

在一个此类变体中，R²⁴独立地为氢或C_1-6烷基；并且R²⁰为氢。在一个此类变体中，R²⁴为氢。

在一些实施例中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为：

其中q为0、1、2、3或4；R²⁴独立地为氢或R¹⁰；并且R¹⁰和R²⁰如本文所详述。在一个变体中，R²⁴独立地为氢或C_1-6烷基；并且R²⁰为氢。在一个变体中，R²⁴为氢。在一个变体中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为：

在一些实施例中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为：

其中p为0、1、2、3或4；R²⁴独立地为氢或R¹⁰；并且R¹⁰和R²⁰如本文所详述。在一个变体中，R²⁴独立地为氢或C_1-6烷基；并且R²⁰为氢。

在一些实施例中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为

其中X为CH₂、N、O或S；n为1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；R²⁴为氢或R¹⁰；并且R¹⁰和R²⁰如本文所详述。在一个变体中，R²⁴独立地为氢或C_1-6烷基；并且R²⁰为氢。

其中q为0、1、2、3、4、5或6；并且R¹⁰和R²⁰如本文所详述。在一个变体中，R²⁰为氢。

在一些实施例中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为

其中Q为NR²¹、O或S；

X为CR^26aR^26b、NR²⁴、O或S，

X’为CR^27aR^27b、NR²⁴、O、S或S(O)₂，

R²⁴、R^25a、R^25b、R^26a和R^26b独立地为氢或R¹⁰；

R^27a和R^27b独立地为氢或R¹⁰，或者R^27a和R^27b与其所连接的碳原子一起形成C_3-8环烷基或3元至8元杂环基；并且

R¹⁰和R²¹如本文所详述。

在一个变体中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为：

在一个此类变体中，R²⁴在存在时独立地为氢或C_1-6烷基；并且R²¹在存在时为氢。

其中q为0、1、2、3、4、5或6；

G独立地为C或N；

G’独立地为N、NR²⁸、CR²⁹、S或O；

R²⁸和R²⁹独立地为氢或R¹¹；或者两个邻位基团R²⁸和R²⁹一起形成5元至6元杂环基；并且

R¹⁰、R¹¹和R²⁰如本文所详述。

在一个变体中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为：

在一个变体中，式(I)中的R²或式(IA)中式(a)所示的部分为：

在一个此类变体中，R²⁸独立地为氢或C_1-6烷基；并且R²⁰为氢。

在一些实施例中，所述化合物具有式(I)，或为其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R²为具有式(b)的多环杂芳基：

或者所述化合物具有式(IB)：

或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中T¹、T²、T³和环B如本文所述。

在一些实施例中，T¹、T²和T³独立地为N或CR²³；环B为具有至少3个成环碳原子和1个、2个或3个独立地选自由N、P、O和S组成的组的成环杂原子的5元至8元杂环，其中所述5元至8元杂环可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代，并且所述5元至8元杂环的两个偕取代基在存在时可选地与其所连接的原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺C_3-6环烷基或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺3元至6元杂环基，或者所述5元至8元杂环的两个邻位取代基在存在时可选地与其所连接的原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂芳基或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂环基；并且R²³为氢或R¹⁰。在一个变体中，T¹、T²和T³中的至少一个为N。在一个变体中，R²³为氢、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施例中，T¹、T²和T³中的至少一个为N。在一些实施例中，T¹、T²和T³中的一个为N；并且T¹、T²和T³中的其余两个独立地为CR²³。在一些实施例中，T¹为N，并且T²和T³独立地为CR²³。在一些实施例中，T²为N，并且T¹和T³独立地为CR²³。在一些实施例中，T³为N，并且T¹和T²独立地为CR²³。在一些实施例中，T¹、T²和T³中的一个为CR²³；并且T¹、T²和T³中的其余两个为N。在一些实施例中，T¹和T²为N；并且T³为CR²³。在一些实施例中，T¹和T³为N；并且T²为CR²³。在一个变体中，R²³为氢、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基(例如，甲基)或C_1-6卤代烷基(例如，-CF₃)。在一个变体中，R²³为氢或甲基。在一个变体中，R²³为羟基。在一个变体中，R²³为氢。

在其中一些实施例中，式(I)中的R²或式(IB)中式(b)所示的部分为：

其中q为0、1、2、3或4；并且R¹⁰、R²³和R²⁴如本文所详述。在一个变体中，每个R²³为氢并且R²⁴为氢或C_1-6烷基(例如，甲基)。在一个变体中，式(I)中的R²或式(IB)中式(b)所示的部分为：

在一些实施例中，所述化合物具有式(I)或(IC)：

或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的单环5元或6元杂芳基。

在其中一些实施例中，R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元杂芳基。在其中一些实施例中，R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的6元杂芳基。

在其中一些实施例中，R²为：

其中波形线表示连接到母结构的连接点，并且R^2a、R^2b、R^2c和R^2d各自独立地为氢或R¹⁰。在一个变体中，R²为

在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^2c和R^2d(在存在时)各自独立地为氢；可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_3-8环烷基；或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的3元至14元杂环基。在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^2c和R^2d(在存在时)各自独立地为氢或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素和氰基的取代基取代的C_1-6烷基[例如，甲基、乙基、二氟甲基或1-氰乙基]。在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^2c和R^2d(在存在时)各自独立地为氢或可选地被3元至14元杂环基取代的C_1-6烷基，所述杂环基可选地被C_1-6烷基取代[例如，(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]。在一些实施例中，R^2a、R^2b、R^2c和R^2d(在存在时)各自独立地为氢或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的3元至14元杂环基[例如，四氢呋喃-3-基]。

在一些实施例中，R²为

在一些实施例中，R²为

在式(IC)化合物的一些实施例中，R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、氰基、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-OC(O)NR^8aR^8b、-SR⁷、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)₂NR^8aR^8b、-NR^8aR^8b、-N(R⁸)C(O)R⁶、-N(R⁸)C(O)OR⁷、-N(R⁸)C(O)NR^8aR^8b、-N(R⁸)S(O)₂R⁹或-N(R⁸)S(O)₂NR^8aR^8b；其中R⁴的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一个变体中，R⁴为C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基或3元至14元杂环基；其中R⁴的所述C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

应当预期和理解，对于式(I)、(IA)、(IB)或(IC)所描述的R¹、R³和R⁴的每个和每一种变体、或其组合都可以与对于式(I)或(适用情况下)式(IA)、(IB)或(IC)所描述的R²的每个和每一种变体加以结合，如同对每个和每一种组合都进行了具体地和单独地描述。例如，在一些实施例中，R¹为氢或C_1-6烷基(例如，甲基)；R³为氢或氟；R⁴为C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或5元至6元杂环基；其中R⁴的所述C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和5元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且R²具有式(a)，其中Q为CR²⁰；T为N；Z¹为N；Z²为C；并且环A如本文所详述。在一个变体中，R¹为氢、氟或甲基；R³为氢；R⁴为

并且R²具有式(a)，其中Q为CH；T为N；Z¹为N并且Z²为C。

在式(I)或(适用情况下)其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的实施例中，每个R⁶独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁶的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一个变体中，R⁶为C_1-6烷基、C_3-8环烷基或3元至12元杂环基；其中R⁶的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一个变体中，R⁶为可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的3元至12元杂环基[例如，4-甲基哌嗪-1-基]。

在式(I)或(适用情况下)其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的实施例中，每个R⁷独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁷的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一个变体中，R⁷为氢、可选地被R¹⁰取代的C_1-6烷基。在一个变体中，R⁷为3元至12元杂环基[例如，哌啶-4-基]。

在式(I)或(适用情况下)其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的实施例中，每个R⁸独立地为氢或C_1-6烷基；并且每个R^8a和R^8b独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^8a和R^8b的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；或者R^8a和R^8b与其所连接的氮原子一起形成可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的4元至12元杂环基。在一个变体中，R⁸为氢或C_1-6烷基(例如，甲基)。在一个变体中，每个R^8a和R^8b独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^8a和R^8b与其所连接的氮原子一起形成可选地被R¹⁰取代的5元至7元杂环基。

在式(I)或(适用情况下)其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的实施例中，每个R⁹独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R⁹的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。在一个变体中，R⁹为可选地被R¹⁰取代的C_1-6烷基；或可选地被R¹⁰取代的C_6-10芳基。

在式(I)或(适用情况下)其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的实施例中，每个R¹⁰独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^d、-OR^b、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^cR^d、-SR^b、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)(＝NH)R^e、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^f)C(O)R^a、-N(R^f)C(O)OR^b、-N(R^f)C(O)NR^cR^d、-N(R^f)S(O)₂R^e或-N(R^f)S(O)₂NR^cR^d；其中R¹⁰的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一个变体中，R¹⁰独立地为氧代、可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1-6烷基、可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的5元至10元杂芳基、卤素、-OR^b、-S(O)(＝NH)R^e、-NR^cR^d、-N(R^f)C(O)R^a或-N(R^f)S(O)₂NR^cR^d。

在一个变体中，R¹⁰独立地为氧代、卤素、氰基、可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1-6烷基或-OR^b。

在一个变体中，R¹⁰独立地为-NR^cR^d、-N(R^f)C(O)R^a、-N(R^f)C(O)OR^b、-N(R^f)C(O)NR^cR^d、-N(R^f)S(O)₂R^e或-N(R^f)S(O)₂NR^cR^d。

在一个变体中，R¹⁰独立地为氧代、-OR^b、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^cR^d、-SR^b、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)(＝NH)R^e或-S(O)₂NR^cR^d。

在一个变体中，每个R¹⁰独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a、-C(O)OR^b、-C(O)NR^cR^d；其中R¹⁰的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一个变体中，每个R¹⁰独立地为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基，其各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。

在一个变体中，R¹⁰为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1-6烷基。在一个变体中，R¹⁰为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的3元至12元杂环基。

在一个变体中，R¹⁰为卤素、氰基、-NR^cR^d、-C(O)NR^cR^d、-OR^b、-S(O)₂R^e、C_1-6卤代烷基、-(C_1-6亚烷基)-OH或-(C_1-6亚烷基)-OH。

在一个变体中，R¹⁰为羟基、氰基、卤素、-CHF₂、-CF₃、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-O(C_1-6烷基)、–SO₂(C_1-6烷基)、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)NR^cR^d或-N(R^f)C(O)R^a。

在一些实施例中，每个R^a独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^a的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。在一个变体中，R^a独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^b独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^b的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。在一个变体中，R^b独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^c和R^d独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^c和R^d的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代；或者R^c和R^d与其所连接的氮原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代的4元至12元杂环基。在一个变体中，每个R^c和R^d独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^e独立地为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基；其中R^e的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹¹的取代基取代。在一个变体中，R^e独立地为C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^f为氢。

在一些实施例中，每个R¹¹独立地为氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基、3元至8元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a1、-C(O)OR^b1、-C(O)NR^c1R^d1、-OR^b1、-OC(O)R^a1、-OC(O)NR^c1R^d1、-SR^b1、-S(O)R^e1、-S(O)₂R^e1、-S(O)₂NR^c1R^d1、-NR^c1R^d1、-N(R^f1)C(O)R^a1、-N(R^f1)C(O)OR^b1、-N(R^f1)C(O)NR^c1R^d1、-N(R^f1)S(O)₂R^e1或-N(R^f1)S(O)₂NR^c1R^d1；其中R¹¹的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一个变体中，每个R¹¹独立地为氧代、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、3元至8元杂环基、卤素、氰基或-OR^b1；其中R¹¹的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一个变体中，R¹¹为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的C_1-6烷基。在一个变体中，R¹¹为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的3元至8元杂环基。

在一个变体中，R¹¹为卤素、氰基、-NR^c1R^d1、-C(O)NR^c1R^d1、-OR^b1、-S(O)₂R^e1、C_1-6卤代烷基、-(C_1-6亚烷基)-OH或-(C_1-6亚烷基)-OH。

在一个变体中，R¹¹为羟基、氰基、卤素、-CHF₂、-CF₃、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-O(C_1-6烷基)、–SO₂(C_1-6烷基)、-S(O)₂NR^c1R^d1、-C(O)NR^c1R^d1或-N(R^f1)C(O)R^a1。

在一个变体中，R¹¹为卤素、氰基、-O(C_1-6烷基)、-O(C_1-6亚烷基)-NH₂或-(C_1-6亚烷基)-OH。

在一些实施例中，每个R^a1独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^a1的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。

在一些实施例中，每个R^b1独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^b1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。在一个变体中，R^b1独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^c1和R^d1独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^c1和R^d1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代；或者R^c1和R^d1与其所连接的氮原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代的4元至8元杂环基。在一个变体中，每个R^c1和R^d1独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^e1独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或3元至8元杂环基；其中R^e1的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹²的取代基取代。在一个变体中，R^e1独立地为C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^f1为氢。

在一些实施例中，每个R¹²独立地为氧代、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基、3元至6元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R^a2、-C(O)OR^b2、-C(O)NR^c2R^d2、-OR^b2、-OC(O)R^a2、-OC(O)NR^c2R^d2、-S(O)₂R^e2、-S(O)₂NR^c2R^d2、-NR^c2R^d2、-N(R^f2)C(O)R^a2、-N(R^f2)C(O)OR^b2、-N(R^f2)C(O)NR^c2R^d2、-N(R^f2)S(O)₂R^e2或-N(R^f2)S(O)₂NR^c2R^d2；其中R¹²的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代。

在一个变体中，每个R¹²独立地为氧代、卤素、氰基、-OR^b2或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的C_1-6烷基。在一个变体中，每个R¹²独立地为氧代、卤素、氰基或羟基。

在一个变体中，R¹²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的C_1-6烷基。

在一个变体中，R¹²为氧代、羟基、C_1-6烷基或-O(C_1-6烷基)。

在一些实施例中，每个R^a2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基；其中R^a2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代。在一个变体中，R^a2独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^b2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3元至6元杂环基；其中R^b2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代。在一个变体中，R^b2为氢。

在一些实施例中，每个R^c2和R^d2独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或3元至8元杂环基；其中R^c2和R^d2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和3元至8元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代；或者R^c2和R^d2与其所连接的氮原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代的4元至6元杂环基。在一个变体中，每个R^c2和R^d2独立地为氢或C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^e2独立地为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基或3元至6元杂环基；其中R^e2的所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C₆芳基、5元至6元杂芳基和3元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹³的取代基取代。在一个变体中，R^e2独立地为C_1-6烷基。

在一些实施例中，每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基。在一个变体中，R^f2为氢。

在一些实施例中，每个R¹³独立地为氧代、卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一个变体中，每个R¹³独立地为卤素、羟基、-O(C_1-6烷基)、氰基或C_1-6烷基。

在一个变体中，R¹³为氧代、羟基、C_1-6烷基或-O(C_1-6烷基)。

代表性的化合物列在表1中。应当理解，各个对映体和非对映体按化合物编号和化合物名称包含在下表中，并且可以很容易地由此确定其相应结构。在一些实例中，对映体或双非对映体是通过其各自的特性，例如在手性HPLC上的保留时间或其生物活性来鉴定的，并且手性中心的绝对立体构型是任意指定的。

表1

在一些实施例中，提供了一种选自表1中化合物编号101-111和201-210的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在一些实施例中，提供了一种选自表1中化合物编号101-111的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在一些实施例中，提供了一种选自表1中化合物编号201-210的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。

本文所述的式(I)化合物或其盐可以以立体异构形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。各个立体异构体(对映体和非对映体)及它们的混合物包含在本文所公开主题的范围内。同样地，应当理解，式(I)的化合物或盐可以以该式中所示以外的互变异构形式存在，这些也包括在本文所公开主题的范围内。应当理解的是，本文所公开主题包括本文所述特定基团的组合和子集。本文所公开主题的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映体或对映体/非对映体富集的混合物。应当理解的是，本文所公开主题包括本文所定义的特定基团的组合和子集。

本文所公开主题还包括本文所述化合物的同位素标记形式，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所替代。可并入本文所述化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

本文所公开主题包括式(I)化合物的前药、代谢物、衍生物和药学上可接受的盐。式(I)化合物的代谢物包括通过以下方法而产生的化合物：该方法包括将式(I)化合物与哺乳动物接触一段足以产生其代谢产物的时间。

如果式(I)化合物为碱，则期望的药学上可接受的盐可通过本技术领域中可获得的任何合适的方法制备，例如，用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或用有机酸诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、甘醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸诸如(对甲苯磺酸或乙磺酸)等来处理游离碱。

如果式(I)的化合物为酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的示例包括但不限于从氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如哌啶、吗啉和哌嗪)衍生的有机盐，以及从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。

式(I)化合物可以呈“前药”的形式，其包括具有可在体内代谢的部分的化合物。一般而言，前药在体内通过酯酶或其他机制代谢为活性药物。前药的示例及其用途在本技术领域中是公知的(参见，例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过将纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂单独反应来制备。羟基基团可以通过用羧酸处理转化为酯。前药基团的实例包括被取代的和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如，乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如，苄基酯)、被取代的(例如，被甲基、卤代或甲氧基取代基取代)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺以及羟基酰胺。还包括通过其他机制在体内转化为活性形式的前药。在各方面，本发明的化合物为本文任何式的前药。

一般合成方法

式(I)化合物可以通过实例中的程序且一般通过方案1和2制备，其中R基团如式(I)、或其前体中所述。

方案1

方案1示出用于由式2化合物(其转而可由式1化合物制备，其中X⁴为卤素(例如，Cl、Br或I))制备式(I)化合物(其中R¹、R²、R³和R⁴如本文所详述)的一般合成方案。可通过使用钯基催化剂(例如，Pd(dppf)Cl₂或(Ph₃P)₄Pd)，使式1化合物与相应的式R⁴-B(OR)₂的硼酸或硼酸频哪醇酯在碱(例如，碳酸钠或乙酸钾)存在下在溶剂(例如，1,4-二噁烷和水或者乙腈和水)中进行Suzuki偶联来实现R⁴的安置，其中R为H，其可选地被C_1-6烷基取代，或者两个OR基团与其所连接的硼原子一起形成环(例如，硼酸频哪醇)。然后通过使式2化合物与相应的式R²-X²(其中X²为Cl、Br或I)的芳基或杂芳基卤化物在催化剂(例如，tBuBrettPhos PdG₃或XantPhos/Pd₂(dba)₃)、碱(例如，碳酸铯)和溶剂(例如，1,4-二噁烷)的存在下进行Pd催化的偶联来安置R²。

提供一种方法，所述方法用于制备式(I)化合物：

或其盐，其中R¹、R²、R³和R⁴如本文所详述，所述方法包括使式2化合物：

或其盐，可选地以其受保护形式与式R²-X²化合物在Pd催化剂(例如，tBuBrettPhosPd G₃或XantPhos/Pd₂(dba)₃)、碱(例如，碳酸铯)和溶剂(例如，1,4-二噁烷)的存在下反应，其中R¹、R³和R⁴如针对式(I)所详述；其中X²为Cl、Br或I。在一些实施例中，该反应在升高的温度下进行，例如，约80℃-100℃。

在一些实施例中，该方法还包括使式1化合物：

或其盐，可选地以其受保护形式与式R⁴-B(OR)₂化合物在Suzuki偶联催化剂(例如，Pd(dppf)Cl₂或(Ph₃P)₄Pd)、碱(例如，碳酸钠或乙酸钾)和溶剂(例如，1,4-二噁烷和水或者乙腈和水)的存在下反应以形成式2化合物，其中R¹和R³如针对式(I)或式2所详述；其中R为H，其可选地被C_1-6烷基取代，或两个OR基团与其所连接的硼原子一起形成环(例如，硼酸频哪醇)。在一些实施例中，Suzuki偶联反应在升高的温度下进行，例如，约100℃-120℃。

方案2

方案2示出如方案1的一般合成方法的示例，其中在式(I)化合物中，R²为可选地取代的杂芳基，R³为氢，并且R⁴为可选地取代的杂芳基；在式1化合物中，X⁴为氯；在形成式2化合物的Suzuki偶联反应的步骤中，Suzuki偶联催化剂为Pd(dppf)Cl₂，碱为碳酸钾，溶剂为1,4-二噁烷和水；并且在形成式(I)化合物的钯催化偶联反应的步骤中，Pd催化剂为tBuBrettPhos Pd G₃或XantPhos/Pd₂(dba)₃，碱为碳酸铯，并且溶剂为1,4-二噁烷。

药物组合物和制剂

当前公开的化合物可与药用的载体或赋形剂一起配制成药物组合物。

式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物可以按照标准的药学实践配制成药物组合物。根据这一方面，提供一种药物组合物，其包含与药用的赋形剂、稀释剂或载体结合的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物。

典型的制剂是通过将式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合制备而成。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物的应用意图和目的。一般而言，基于本领域技术人员公认的可安全地施用于哺乳动物的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全的溶剂为无毒的水溶剂，诸如水和其他可溶于或可混溶于水的无毒溶剂。合适的水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、矫味剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(即，式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药物组合物)外观或有助于医药产品(即，药物)的生产。

制剂可以使用常规的溶解和混合程序进行制备。例如，将散装药物物质(即，式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物，或式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物的稳定形式，例如，与环糊精衍生物或其他已知的络合剂的络合物)在上述赋形剂中的一种或多种赋形剂的存在下溶解在合适的溶剂中。式(I)化合物通常配制成药用剂型，以提供易于控制的药物剂量，并使患者能遵从处方方案。

根据用于施用药物的方法，可以以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括其中以适当形式存放有药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等之类的材料。容器还可以包括防篡改(tamper-proof)组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签上还可能包括适当的警告。

药物制剂可经制备用于各种施用途径和类型。例如，具有期望纯度的式(I)化合物可以可选地与药用的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington's PharmaceuticalSciences(1980)第16版，Osol,A.编辑)以冻干制剂、研磨粉末或水溶液的形式进行混合。可通过在环境温度下以适当的pH值和期望的纯度与生理上可接受的赋形剂或载体(即，在所采用的剂量和浓度下对受体无毒的赋形剂或载体)混合以进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但是可在约3至约8的范围内。在pH值为5的乙酸盐缓冲剂中配制是一个合适的实施例。

式(I)化合物可以是无菌的。特别地，待用于体内施用的制剂通常是无菌的。通过无菌过滤膜过滤很容易实现这种无菌处理。

化合物通常可以作为固体组合物、冻干制剂或作为水溶液储存。

包含式(I)化合物的药物组合物可按符合良好医疗实践的方式，即用量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“治疗有效量”将受到这些考虑因素的影响，并且是预防、改善或治疗凝血因子介导的疾病所必需的最小量。在一些实施例中，该量低于对宿主有毒性或使宿主更易出血的量。

可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分可以包裹于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，被包裹于胶体药物递送***(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗滴乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编辑(1980)。

可以制备式(I)化合物的缓释制备物。缓释制备物的合适示例包括含有式(I)或Ia的化合物的固态疏水聚合物的半透性基质，所述基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。缓释基质的示例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US 3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，诸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

所述制剂包括适于本文详述的施用途径的那些制剂。所述制剂可以方便地以单位剂量形式呈现，并可以用药学技术领域中众所周知的任何方法制备。技术和配方一般载于Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅料成分的赋形剂或载体结合的步骤。一般而言，所述制剂的制备方法是使活性成分与液态赋形剂或载体或细微分散的固体赋形剂或载体或二者均匀而紧密地结合，然后，如有必要，将产物成型。

适合口服施用的式(I)化合物的制剂可以制备为离散单元，诸如丸剂、胶囊、药囊或片剂，每个单元含有预定量的式(I)或Ia的化合物。

可通过在合适的机器中压缩以自由流动形式(诸如粉末或颗粒)可选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分而制备压缩片剂。模制片剂可通过在合适的机器中塑模用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物而制成。所述片剂可以可选地被包衣或刻痕，并可选地经配制使得可从中缓释或控释活性成分。

可制备供口服使用的片剂、含片、含水或含油悬浮剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊例如明胶胶囊、糖浆或酏剂。用于口服使用的式(I)化合物的制剂可以根据本领域已知的任何用于制造药物组合物的方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的配制物。含有活性成分的片剂与适合制造片剂的无毒的药用的赋形剂相混合是可以接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或***树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过包括微胶囊化在内的已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时段内提供持续作用。例如，可采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯单独使用或与蜡一起使用。

对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，所述制剂优选作为含有活性成分的外用软膏或乳膏应用，其量为例如0.075至20％w/w。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或水溶性软膏基质一起使用。另选地，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成乳膏。

如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)、及其混合物。外用制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的示例包括二甲基亚砜和相关的类似物。

乳剂的油性相可由已知成分以已知方式构成。虽然该相可以仅包含乳化剂，但也可以包含至少一种乳化剂及脂肪或油或者脂肪和油两者的混合物。与亲脂性乳化剂一起包含的亲水性乳化剂可作为稳定剂。同时，带或不带稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏制剂的油性分散相。适合在配方中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括

60、

80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。

式(I)化合物的水悬浮液含有与适于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；以及分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸腊醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。

式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，如无菌注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以根据已知的技术使用上文提及的那些合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无菌可注射溶液或悬浮液，其在非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如1,3-丁二醇。无菌可注射制剂还可制备为冻干粉末。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上可用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备可注射物。

可与赋形剂或载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所处理的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于口服施用于人类的缓释制剂可含有大约1mg至1000mg与适当且实用的量的赋形剂或载体材料复配的活性材料，该量可占总组合物(重量:重量)的约5％至约95％不等。所述药物组合物可以制备成提供易于测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液中每毫升溶液可以含有约3μg至500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速率输注合适的量。

适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。

适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮在合适的赋形剂或载体中，特别是在用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选地以约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。

适于口腔局部施用的制剂包括在经过调味的主要成分(诸如蔗糖和***树胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性的主要成分(诸如明胶和甘油、或蔗糖和***树胶)中包含活性成分的软锭剂(pastille)；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。

用于直肠施用的制剂可以以含有例如可可脂或水杨酸盐的合适基质的栓剂形式呈现。

适于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在0.1微米至500微米范围内的粒径(包括在0.1微米至500微米范围内以微米诸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等为增量的粒径)，该制剂通过鼻腔通道快速吸入或通过口腔吸入施用，以便到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水溶液或油性溶液。适于气雾剂或干粉剂施用的制剂可按常规方法制备，并可与其他治疗剂，诸如用于治疗或预防下述疾患的前述化合物一起递送。

适于***施用的制剂可以呈现为***栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除活性成分外还含有本技术领域中已知的适当的赋形剂或载体。

所述制剂可包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可在冷冻干燥(冻干)状态下储存，只需在即将使用前加入无菌液体赋形剂或载体，例如水，以用于注射。现用现配的注射液和悬浮液由前面所述的那种无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂是那些含有如本文上面所叙述的活性成分的日剂量或单位每日亚剂量，或其适当分量的制剂。

本主题进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽用赋形剂或载体。兽用赋形剂或载体为可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域是惰性的或可接受的且与所述活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外地、口服地或通过任何其他预期途径施用。

在特定实施例中，包含当前公开的化合物的药物组合物还包含化疗剂。在其中一些实施例中，化疗剂为免疫治疗剂。

使用方法

当前公开的化合物可用于抑制酶HPK1的活性。HPK1也称为丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1或MAP4K1，其为Ste20相关丝氨酸/苏氨酸激酶的生发中心激酶亚家族的成员。HPK1作为MAP4K的功能是通过磷酸化和活化MAP3K蛋白，包括MEKK1、MLK3和TAK1，从而使MAPK Jnk活化。

在一实施例中，本文所公开的主题涉及一种抑制HPK1的方法，该方法包括使HPK1与有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或本文所述的药物组合物接触。

在一实施例中，本文所公开的主题涉及一种用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的方法，其中该方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或本文所述的药物组合物。在本实施例的某些方面，受试者中的T细胞相对于施用该化合物或药物组合物之前具有增强的引发、增强的活化、增强的迁移、增强的增殖、提高的存活率和增强的细胞溶解活性中的至少一种。在本实施例的某些方面，T细胞活化的特征是相对于施用该化合物或药物组合物之前，γ-IFN+CD8 T细胞的频率升高、γ-IFN+CD4 T细胞的频率升高或T细胞产生IL-2或颗粒酶B的水平提高。在本实施例的某些方面，T细胞的数量相对于施用该化合物或药物组合物之前有所升高。在本实施例的某些方面，T细胞为抗原特异性CD8 T细胞。在本实施例的某些方面，T细胞为抗原特异性CD4 T细胞。在本实施例的某些方面，受试者中的抗原呈递细胞相对于施用该化合物或药物组合物之前具有增强的成熟和活化作用。在本实施例的某些方面，抗原呈递细胞为树突状细胞。在本实施例的某些方面，抗原呈递细胞的成熟特征在于CD83+树突状细胞的频率增加。在本实施例的某些方面，抗原呈递细胞的活化特征在于树突状细胞上CD80和CD86的表达升高。在某些方面，式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药物组合物提供对肿瘤或病毒的免疫应答(即疫苗)的常规引发，以提高/产生抗病毒/肿瘤免疫力。

在本文描述的方法中，式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药物组合物施用于患有如本文其他地方所述的癌症的受试者。

在一实施例中，本文所公开的主题涉及一种用于治疗HPK1依赖性疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或本文所述的药物组合物。在本实施例的某些方面，HPK1依赖性疾患为癌症。在本实施例的某些方面，所述癌症包括选自由以下项组成的组的至少一种癌症：结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤和肾细胞癌。在本实施例的某些方面，所述癌症具有升高的T细胞浸润水平。在本实施例的某些方面，受试者的癌症细胞相对于施用该化合物或组合物之前，选择性地具有升高的MHC I类抗原表达。

在本文所述的方法中，该方法可进一步包括向所述受试者施用化疗剂。在本实施例的某些方面，将化疗剂与该化合物或组合物同时施用于受试者。在本实施例的某些方面，在施用该化合物或组合物之前向受试者施用化疗剂。在本实施例的某些方面，在施用该化合物或组合物之后向受试者施用化疗剂。

HPK1多核苷酸和多肽在本技术领域是已知的(Hu等人(1996)Genes Dev.10:2251-2264，该文献的全部内容以引用方式合并于本文)。某些HPK1多核苷酸和多肽包括可获得的且序列已知的人HPK1多核苷酸，例如GenBank Accession No.NM_007181.5的核苷酸141-2642和编码的人HPK1多肽(Accession No.NP_009112.1)；以及GenBank Accession No.NM_001042600.2的核苷酸141-2606和编码的人HPK1多肽(Accession No.NP_001036065.1)。

HPK1多肽包括多种保守的结构基序。HPK1多肽包含氨基末端Ste20样激酶域，其中包括ATP结合位点。激酶域后接四个富脯(PR)基序，所述基序作为含SH3蛋白诸如CrkL、Grb2、HIP-55、Gads、Nck和Crk的结合位点。HPK1响应TCR或BCR刺激而发生磷酸化并被活化。TCR和BCR诱导位于PR1和PR2之间的酪氨酸残基的磷酸化，所述磷酸化介导通过SLP-76或BLNK SH2结构域与T细胞中的SLP-76或B细胞中的BLNK的结合，并且是活化激酶的必要条件。在HPK1的C末端发现的枸橼同源结构域(citron homology domain)可作为调控域，并且可参与大分子相互作用。

当前公开的化合物直接与HPK1结合并抑制其激酶活性。在一些实施例中，当前公开的化合物减少、抑制或以其他方式减弱SLP76和/或Gads的HPK1介导的磷酸化。

当前公开的化合物可以是或可以不是特异性HPK1拮抗剂。特异性HPK1拮抗剂减少HPK1的生物活性，减少量在统计学上大于该拮抗剂对任何其他蛋白(例如，其他丝氨酸/苏氨酸激酶)的抑制效果。在某些实施例中，当前公开的化合物特异性地抑制HPK1的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。在其中一些实施例中，HPK1拮抗剂对HPK1的IC₅₀为HPK1拮抗剂对另一种丝氨酸/苏氨酸激酶或其他类型激酶(例如，酪氨酸激酶)的IC₅₀的约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、0.1％、0.01％、0.001％或更少。

当前公开的化合物可用于抑制HPK1的方法中。此类方法包括使HPK1与有效量的当前公开的化合物接触。所谓“接触”是指使该化合物与分离的HPK1酶或表达HPK1的细胞(例如，T细胞、B细胞、树突状细胞)处于足够近的距离内，使得该化合物能够与HPK1结合并抑制其活性。可以通过向受试者施用该化合物而使该化合物在体外或体内与HPK1接触。

本领域已知的测量HPK1的激酶活性的任何方法均可用于确定HPK1是否已被抑制，包括体外激酶测定法、用特异性于HPK1的磷酸化靶标诸如SLP76和Gads的抗体进行免疫印迹法，或测量HPK1激酶活性的下游生物学效应，诸如将14-3-3蛋白募集到磷酸化的SLP7和Gads、从含LAT微簇释放SLP76-Gads-14-3-3络合物、或T细胞或B细胞活化。

当前公开的化合物可用于治疗HPK1依赖性疾患。如本文所用，“HPK1依赖性疾患”是指一种病理状况，HPK1活性对于该病理状况的发生或维持是必要的。在一些实施例中，HPK1依赖性疾患为癌症。

当前公开的化合物还可用于增强有需要的受试者体内的免疫应答。此类方法包括施用有效量的当前公开的化合物(即，式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物)。

如本文所用，“增强免疫应答”是指对抗原的任何免疫原性应答的改善。对抗原的免疫原性应答的改善的非限制性示例包括树突状细胞的成熟或迁移增强、T细胞(例如，CD4T细胞、CD8 T细胞)的活化增强、T细胞(例如，CD4 T细胞、CD8 T细胞)增殖增强、B细胞增殖增强、T细胞和/或B细胞的存活率提高、抗原呈递细胞(例如，树突状细胞)的抗原呈递改善、抗原清除改善、增加T细胞产生的细胞因子(例如，白细胞介素-2)、增加对***素E2诱导的免疫抑制的抵抗力以及增强CD8 T细胞的引发和/或细胞溶解活性。

在一些实施例中，受试者的CD8 T细胞相对于施用式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物之前具有增强的引发、活化、增殖和/或细胞溶解活性。在一些实施例中，CD8 T细胞引发特征在于CD8 T细胞中的CD44表达升高和/或细胞溶解活性增强。在一些实施例中，CD8 T细胞活化特征在于γ-IFN⁺CD8 T细胞的频率升高。在一些实施例中，CD8 T细胞为抗原特异性T细胞。

在一些实施例中，受试者的CD4 T细胞相对于施用式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物之前具有增强的引发、活化、增殖和/或细胞溶解活性。在一些实施例中，CD4 T细胞引发特征在于CD4 T细胞中的CD44表达升高和/或细胞溶解活性增强。在一些实施例中，CD4 T细胞活化特征在于γ-IFN⁺CD4 T细胞的频率升高。在一些实施例中，CD4 T细胞为抗原特异性T细胞。

在一些实施例中，受试者中的抗原呈递细胞相对于施用式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物之前具有增强的成熟和活化。在一些实施例中，抗原呈递细胞为树突状细胞。在一些实施例中，抗原呈递细胞的成熟特征在于CD83⁺树突状细胞的频率增加。在一些实施例中，抗原呈递细胞的活化特征在于树突状细胞上CD80和CD86的表达升高。

在一些实施例中，受试者的细胞因子IL-10和/或趋化因子Il-8(鼠KC的人类同源物)的血清水平相对于施用式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物之前有所降低。

TCR的参与导致HPK1活化，其作为TCR诱导的AP-1应答途径的负调控因子发挥作用。据信HPK1通过在Ser376处磷酸化SLP76(Di Bartolo等人(2007)JEM 204:681-691)和在Thr254处磷酸化Gads来降低信号传导微簇的持久性，从而负向调控T细胞的活化，导致募集与磷酸化的SLP76和Gads结合的14-3-3蛋白，从而将SLP76-Gads-14-3-3络合物从含LAT的微簇中释放出来，从而导致T细胞功能障碍，包括无能和耗竭(Lasserre等人(2011)J CellBiol 195(5):839-853)。

免疫功能障碍中的“功能障碍”一词是指对抗原刺激的免疫应答降低的状态。该术语包括耗竭和/或无能这两个共同要素，其中可能发生抗原识别，但随后的免疫应答对控制感染或肿瘤生长无效。

如本文所用的术语“功能障碍”还包括对抗原识别的不应性(refractory)或无应答性，具体而言，将抗原识别转化为下游T细胞效应功能(诸如增殖、细胞因子的产生(例如，IL-2、γ-IFN)和/或靶细胞杀伤)的能力受损。

术语“无能”(anergy)是指通过T细胞受体传递的信号不完全或不充分导致的对抗原刺激的无应答状态(例如，在缺少ras活化的情况下细胞内Ca⁺²增加)。在缺少共同刺激的情况下，抗原的刺激也会导致产生T细胞无能，导致即使在共同刺激的情况下细胞对随后的抗原活化仍然变得不应。白细胞介素-2的存在常常可以克服这种无应答状态。无能T细胞不会发生克隆扩增和/或获得效应功能。

术语“耗竭”(exhaustion)是指T细胞耗竭，即在许多慢性感染和癌症过程中，由于持续的TCR信号传导而产生的一种T细胞功能障碍状态。耗竭与无能的区别在于，耗竭不是通过不完全或不充分的信号传导而产生，而是由持续的信号传导而引起的。耗竭的定义是效应功能不佳、抑制性受体持续表达以及转录状态不同于功能性效应子或记忆T细胞的转录状态。耗竭使感染和肿瘤得不到最佳控制。耗竭既可由外在的负调控途径(如免疫调节细胞因子)，也可由细胞内在的负调控(共刺激)途径(PD-1、B7-H3、B7-H4等)造成。

在一些实施例中，向受试者施用式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物使得T细胞功能增强。在一些实施例中，施用本文所述的HPK1抑制剂可增强/恢复/重新活化免疫应答或活化新的免疫应答。

“增强T细胞功能”是指诱导、引起或刺激T细胞具有持续或增加的生物功能，或恢复或重新活耗竭的或无活性的T细胞。增强T细胞功能的示例包括：增加细胞因子(例如，-干扰素、IL-2、IL-12和TNFα)的分泌、增加增殖、相对于干预前的相关水平增加抗原应答性(例如，病毒、病原体或肿瘤清除率)，以及增加CD8 T细胞或CD4 T细胞产生的效应子颗粒，诸如颗粒酶B。在一个实施例中，增强的程度为至少50％，另选地为60％、70％、80％、90％、100％、120％、150％、200％。衡量这种增强的方式是本领域普通技术人员已知的。

因此，当前公开的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物在治疗T细胞功能障碍性疾患中是有用的。“T细胞功能障碍性疾患”是指以对抗原刺激的应答性降低为特征的T细胞相关的疾患或病症。在一特定实施例中，T细胞功能障碍性疾患为与HPK1的激酶活性增加特异性相关的疾患。在另一实施例中，T细胞功能障碍性疾患是指其中T细胞无能或分泌细胞因子、增殖或执行细胞溶解活性的能力降低的疾患。在一具体方面，应答性降低导致对表达免疫原的病原体或肿瘤的控制无效。以T细胞功能障碍为特征的T细胞功能障碍性疾患的示例包括未克服的急性感染、慢性感染和肿瘤免疫。

因此，当前公开的化合物可用于治疗期望增强免疫原性的病症，例如增加用于治疗癌症的肿瘤免疫原性。

“免疫原性”是指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的，并且提高肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。病毒也可以是免疫原性的，并且增强/活化免疫原性可有助于通过免疫应答清除病毒颗粒。

“肿瘤免疫”是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为治疗概念，当这种逃避被减弱，并且肿瘤被免疫***识别和攻击时，肿瘤免疫被“治疗”。肿瘤识别的示例包括肿瘤结合(tumor binding)、肿瘤收缩和肿瘤清除。

在一个方面，本文提供一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物。在一些实施例中，受试者患有黑素瘤。所述黑素瘤可处于早期或晚期。在一些实施例中，受试者患有结直肠癌。所述结直肠癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，受试者患有非小细胞肺癌。所述非小细胞肺癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，受试者患有胰腺癌。所述胰腺癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，受试者具有血液恶性肿瘤。所述血液恶性肿瘤可处于早期或晚期。在一些实施例中，受试者患有卵巢癌。所述卵巢癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，受试者患有乳腺癌。所述乳腺癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，受试者患有肾细胞癌。所述肾细胞癌可处于早期或晚期。在一些实施例中，所述癌症具有升高的T细胞浸润水平。

在一个方面，提供一种用于治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物。在一个方面，提供一种用于在有需要的受试者中增强或促进对疫苗(诸如癌症疫苗或个性化癌症疫苗(PCV))或CAR-T细胞疗法的应答的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物。

当前公开的化合物可以以本技术领域已知的任何合适的方式施用。在一些实施例中，式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、脑室内、肿瘤内或鼻内施用。

在一些实施例中，HPK1拮抗剂是连续施用的。在一些实施例中，HPK1拮抗剂是间歇性施用的。此外，用有效量的HPK1拮抗剂治疗受试者可以包括单次治疗或可以包括一系列治疗。

应当理解，活性化合物的适当剂量取决于普通医生或兽医知识范围内的许多因素。活性化合物的剂量将有所变化，例如具体视受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、***率和任何药物组合而定。

还将理解的是，式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物的用于治疗的有效剂量可在特定治疗过程中增加或减少。剂量的变化可因诊断测定的结果而产生，并通过所述结果变得清楚明了。

在一些实施例中，HPK1拮抗剂以介于约0.001μg/kg至约1000mg/kg之间，包括但不限于约0.001μg/kg、约0.01μg/kg、约0.05μg/kg、约0.1μg/kg、约0.5μg/kg、约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约100μg/kg、约250μg/kg、约500μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约100mg/kg和约200mg/kg的剂量施用于受试者。

在一些实施例中，提供一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物，该方法进一步包括施用附加疗法。附加疗法可以是放射疗法、手术(例如，***肿瘤切除术和***切除术)、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、或上述疗法的组合。附加疗法可以是辅助疗法或新辅助疗法的形式。在一些实施例中，附加疗法为施用抗转移剂。在一些实施例中，附加疗法为施用副作用限制剂(例如，旨在减少治疗副作用的发生和/或严重性的药剂，如抗恶心剂等)。在一些实施例中，附加疗法为放射疗法。在一些实施例中，附加疗法为手术。在一些实施例中，附加疗法为放射疗法和手术的组合。在一些实施例中，附加疗法为γ射线辐照。在一些实施例中，附加疗法为靶向PI3K/AKT/mTOR通路的治疗、HSP90抑制剂、微管蛋白抑制剂、细胞凋亡抑制剂和/或化学预防剂。

附加疗法可以是化疗剂中的一种或多种。因此，治疗癌症的方法可包括将当前公开的HPK1拮抗剂与至少一种化疗剂结合施用。

如本文所用，“与...结合”(in conjunction with)是指除一种治疗方式之外还施用另一种治疗方式。因此，“与...结合”是指在向受试者施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。

例如，HPK1拮抗剂和化疗剂可依次(在不同时间)或同时(在同一时间)施用。HPK1拮抗剂和化疗剂可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。

在某些实施例中，HPK1拮抗剂与另一种免疫疗法结合施用。例如，HPK1拮抗剂可与靶向PD-L1/PD-1通路的化疗剂或生物制剂联合。已知的抑制性检查点途径涉及通过PD-1受体的信号传导。程序性死亡1(PD-1)受体及其配体PD-L1和PD-L2与CTLA-4同属共刺激分子家族。-更多内容请参见：http://www.onclive.com/web-exclusives/the-role-of-anti-pd-l1-immunotherapy-in-cancer/2#sthash.cGfYa1T1.dpuf。阻断PD-L1与PD-1和CD80结合的化疗剂或生物制剂可以防止PD-L1介导的T细胞活化的抑制/遏制。程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)在抗原呈递细胞(APC)和其他免疫细胞上广泛表达。它在多种人类癌症的肿瘤细胞上被上调，并与抑制抗肿瘤T细胞免疫有关。PD-L1是一种细胞表面蛋白，其与活化T细胞、B细胞和其他骨髓细胞上的受体PD-1和CD80结合。已发现PD-L1与活化T细胞上的PD-1结合会干扰T细胞增殖并抑制免疫应答。癌细胞上PD-L1的过量表达可使这些细胞避开免疫检测和消除。肿瘤细胞上高水平的PD-L1表达与肿瘤侵袭性增加和预后不良有关。阻断PD-L1与PD-1结合的化疗剂或生物制剂包括抗PD-L1抗体，诸如德瓦鲁单抗(durvalumab)、纳武单抗(nivolumab)、匹地利珠单抗(pidlizumab)、MPDL3280A、MK-3475和BMS-936559等。在一些实施例中，HPK1拮抗剂与PD-1拮抗剂例如抗PD-1抗体、PD-L1拮抗剂例如抗PD-L1抗体和/或PD-L2拮抗剂例如抗PD-L2抗体结合施用。抗PD-L1抗体的示例包括但不限于阿维单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)(也称为MPDL3280A)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)、LY3300054(Eli Lilly)、STI-A1014(Sorrento)、KN035(苏州康宁杰瑞(Suzhou Alphamab))和BMS-936559(Bristol Myers Squibb)。抗PD-1抗体的示例包括但不限于纳武单抗、匹地利珠单抗(pidlizumab)、PDR001(Novartis)、REGN2810(Regeneron)、BGB-108(BeiGene)、BGB-A317(BeiGene)、JS-001(上海君实(Shanghai Junshi))、STI-A1110(Sorrento)、INCSHR-1210(Incyte)、PF-06801591(Pfizer)、TSR-042(也称为ANB011；Tesaro/AnaptysBio)、AM0001(ARMO Biosciences)和ENUM 244C8(Enumeral BiomedicalHoldings)。

在另一实例中，HPK1拮抗剂可与靶向OX40的化疗剂或生物制剂联合，并且OX40及其配体OX40L为TNF超家族的成员。OX40在活化的CD4(+)和CD8(+)T细胞以及一些其他的淋巴细胞和非淋巴细胞上表达。从OX40到传统T细胞的共刺激信号促进***和存活，从而在效应子群体和记忆群体生成为抗原时增强其克隆扩增。另外，OX40还抑制T调节细胞的分化和活性，从而进一步增强这一过程。OX40和OX40L还调控从T细胞、抗原呈递细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞的细胞因子产生，并调节细胞因子受体信号传导。作为已知控制T细胞的最主要的共刺激分子之一，刺激OX40已被证明是用于癌症治疗免疫策略的靶点。某些OX40激动剂包括GBR 830，以及在Linch等人，Frontiers in Oncology，第5版，第1-10页(2015)(该文献的全部内容以引用方式合并于本文)中披露的那些激动剂。

在其他实例中，HPK1拮抗剂可与靶向CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40、ICOS、HVEM、NKG2D、MICA、2B4、IL-2、IL-12、IFNγ、IFNα、TNFα、IL-1、CDN、HMGB1、TLR、PD-L1轴、CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、CD226、***素、VEGF、内皮素B、IDO、精氨酸酶、MICA/MICB、TIM-3、IL-10、IL-4、IL-13、TIGIT或TGFβ的化疗剂或生物制剂联合。在其他实例中，HPK1拮抗剂可与包含PD-L1轴、CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7H4、CD96、TIGIT、CD226、***素、VEGF、内皮素B、IDO、精氨酸酶、MICA/MICB、TIM-3、IL-10、IL-4或IL-13拮抗剂的免疫疗法联合。在其他实例中，HPK1拮抗剂可与包含CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、CD40、ICOS、HVEM、NKG2D、MICA、2B4、IL-2、IL-12、IFNγ、IFNα、TNFα、IL-1、CDN、HMGB1或TLR激动剂的免疫疗法联合。

在另一实例中，HPK1拮抗剂可与PCV联合。在另一实例中，HPK1拮抗剂可与过继性T细胞疗法联合。

提供一种抑制HPK1的方法，所述方法包括使受试者体内的HPK1接触有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐；或接触有效量的包含式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。

一种用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的方法，其中该方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐；或施用有效量的包含式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在一些实施例中，所述受试者患有癌症。

还提供一种用于治疗HPK1依赖性疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐；或施用有效量的包含式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在一些实施例中，所述HPK1依赖性疾患为癌症。

在一些实施例中，其中所述癌症包括选自由以下项组成的组的至少一种癌症：结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤和肾细胞癌。

在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用化疗剂。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物，其用于如本文所述的用于抑制HPK1的方法、如本文所述的用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的方法和/或如本文所述的用于治疗HPK1依赖性疾患的方法中。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物，其用于如本文所述的用于抑制HPK1的方法中。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物，其用于如本文所述的用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的方法中。

在一些实施例中，本发明还提供了本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物，其用于如本文所述的用于治疗HPK1依赖性疾患的方法中。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物在制造用于抑制HPK1的药物、用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的药物和/或用于治疗HPK1依赖性疾患的药物中的用途。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物在制造用于抑制HPK1的药物中的用途。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物在制造用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的药物中的用途。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物用于制造治疗HPK1依赖性疾患的药物的用途。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物在如本文所述的用于抑制HPK1的方法、如本文所述的用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的方法和/或如本文所述的用于治疗HPK1依赖性疾患的方法中的用途。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物在如本文所述的用于抑制HPK1的方法中的用途。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物在如本文所述的用于增强有需要的受试者体内的免疫应答的方法中的用途。

在一些实施例中，本发明还提供本文所述的式(I)或其变体诸如式(IA)、(IB)和(IC)的化合物或本文所述的药物组合物在如本文所述的用于治疗HPK1依赖性疾患的方法中的用途。

在一些实施例中，该治疗实现停止治疗后受试者体内的持续应答。“持续应答”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续效果。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持相同或更小。在一些实施例中，持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同、至少为治疗持续时间的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍长度。

本文所公开的治疗方法可产生部分应答或完全应答。如本文所用，“完全应答”或“CR”是指所有靶病变的消失；“部分应答”或“PR”是指以基线SLD为参考，靶病变的最长直径(SLD)之和至少减少30％；“稳定疾病”或“SD”是指自治疗开始以来，以最小的SLD为参考，既没有足够的靶病变缩小以符合PR的条件，也没有足够的增加以符合PD的条件。如本文所用，“总体应答率”(ORR)是指完全应答(CR)率和部分应答(PR)率之和。

本文所公开的治疗方法可使得施用HPK1拮抗剂的受试者的无进展生存期增加且总体生存率增加。如本文所用，“无进展生存期”(PFS)是指在治疗期间和治疗后，被治疗的疾病(例如，癌症)不恶化的时间长度。无进展生存期可包括患者经历完全应答或部分应答的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间量。

如本文所用，“总体生存率”是指一组受试者中在特定时间段后可能存活的受试者的百分比。

在一些实施例中，施用HPK1拮抗剂的受试者为哺乳动物，诸如驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在一些实施例中，治疗的受试者为人。

需要治疗癌症的受试者可以是表现出癌症症状的人、已经被诊断出癌症的人、从癌症中缓解的受试者、或发展成癌症的风险增加的受试者(例如，遗传易感性、某些饮食或环境暴露)。

在所述方法中的任意方法中，在一个方面，受试者为人，例如需要该方法的人。该受试者可以是已经被诊断出患有或疑似患有HPK1依赖性疾患例如癌症的人。该个体可以是未患有可检测的疾病但具有一种或多种发展成癌症的危险因素的人。

进一步提供用于实施本文详述的方法的试剂盒，其包含一种或多种本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的药物组合物。试剂盒可以采用本文所公开的任何化合物。在一个变体中，试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所述用途中的任何一种或多种用途，并且相应地，可包含用于治疗HPK1依赖性疾患例如癌症的使用说明书。在一些实施例中，试剂盒包含用于治疗癌症的使用说明书。

试剂盒一般包括合适的包装。该试剂盒可包括一个或多个包含本文所述任何化合物的容器。每种组分(如果有一个以上的组分)可以包装在单独的容器中，或者在交叉反应性和保质期允许的情况下，一些组分可以组合在一个容器中。试剂盒的一种或多种组分可以是无菌的且/或可以装在无菌容器内。

试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供包含足够剂量(例如，治疗有效量)的本文所公开的化合物和/或对HPK1依赖性疾患(例如，癌症)有用的第二药学活性化合物的试剂盒，以在长时间段例如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任何时间段内，对个体进行有效治疗。试剂盒还可包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并以足以在药房(例如医院药房和配制药房(compounding pharmacy))储存和使用的数量进行包装。

试剂盒可以可选地包括一套说明书，一般为书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)也是可以接受的，其中涉及本发明方法的组分的使用。试剂盒附附的说明书一般包括关于组分及将其施用于受试者的信息。

以下实例仅以说明而非限制的方式提供。

实例

LC/MS方法

方法K：实验在搭载Shimadzu LCMS2020液相色谱质谱联用仪(采用ESI作为电离源)的Shimadzu 20AD HPLC上进行，色谱柱Shim-Pack XR-ODS C18(2.2um，3.0x50mm)，流速为1.2ml/分钟。溶剂体系为以95％含0.05％TFA的水(溶剂A)和5％含0.05％TFA的乙腈(溶剂B)起始的梯度，在2.0分钟内升至95％溶剂B。最终溶剂体系再保持0.7分钟不变。

方法O：实验在搭载Waters LCT Premier XE质谱仪的Waters Acquity UPLC上进行，采用ESI电离。LC分离采用Acquity UPLC BEH C18，1.7mm，2.1×50mm色谱柱，流速为0.6ml/min。MPA(流动相A)为含0.05％TFA的水，MPB(流动相B)为含0.05％TFA的乙腈。梯度包括5分钟内2％-98％MPB，并在保持98％B 0.5分钟后平衡0.5分钟。LC柱温度为40℃。在220nm和254nm处收集UV数据，且所有实验均采用质谱全扫描。

合成实例

实例1

(6-溴-2,7-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

步骤1：6-溴-4-碘烟酸

干燥的三颈圆底烧瓶(10L)中含有TMP(2,2,6,6-四甲基哌啶，新鲜蒸馏，629g，4.46mol)，且无水THF(3L)在N₂下冷却至-55℃以下。在2小时内向冷却后的溶液中滴加正丁基锂(n-BuLi)的己烷溶液(2.5M，1783mL，4.46mol)。将悬浮液在-40℃以下搅拌30分钟。分四份快速加入6-溴烟酸(白色粉末，使用前在真空下干燥)(300g，1.485mol)，并将悬浮液在-20℃下搅拌2小时，在这段时间内，反应从橙色变成棕色。将反应混合物冷却至-50℃以下，并在N₂下快速转移到预先冷却的I₂(1130.8g，4.455mol)的无水THF(3L)溶液中。将所得混合物加热至室温，并搅拌过夜。在真空下除去反应溶剂，并将残余物悬浮于水(3000mL)中，然后用DCM(9L x 2)洗涤。通过加入浓HCl使水层酸化至pH＝2，并过滤收集沉淀物，用水(600mL)和石油醚(300mL)洗涤，然后在60℃下真空干燥，得到棕褐色固体状的所需产物(340g，70％)。

步骤2：(6-溴-4-碘吡啶-3-基)甲醇

在N₂，0℃下，向6-溴-4-碘烟酸(320g，0.976mol)的4800mL无水THF溶液中滴加BH₃·THF(3000mL，3mol)。将反应混合物加热至室温并搅拌14小时，然后慢慢倒入冰水中。通过加入K₂CO₃水溶液将溶液的pH值调节到8。所得混合物用乙酸乙酯(4000mL x 3)萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。利用硅胶层析法纯化所得残余物，得到白色固体状的标题化合物(164g，54％)。

步骤3：6-溴-4-碘吡啶-3-甲醛

将6-溴-4-碘吡啶-3-基)甲醇(31.4g，100mmol)和三氯异氰脲酸(24.4g，105mmol)的DCM(900mL)混合物冷却至0℃，然后添加TEMPO(156.2mg，1mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后过滤。将滤液用5％Na₂CO₃洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体状的标题化合物(24g，77％)。

步骤4：1-(6-溴-4-碘吡啶-3-基)-N-(叔丁基)甲亚胺

向6-溴-4-碘吡啶-3-甲醛(125.01g，400.8mmol)和H₂O(1000mL)的混合物中加入2-乙基丙-2-胺(117.35g，1603.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(1500mL x 2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且进行过滤。将滤液浓缩，得到淡黄色固体状的粗标题化合物(144.9g，98％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤5：(6-溴-2,7-萘啶-3-基)甲醇

向1000mL反应物加入CH₃CN(700mL)、1-(6-溴-4-碘吡啶-3-基)-N-(叔丁基)甲亚胺(144.9g，0.395mol)、叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(73.84g，0.434mol)和NiCl₂(DPPP)(10.71g，19.75mmol)以及Zn粉(4.39g，67.13mmol)。将反应混合物在回流下搅拌30min，然后冷却至10℃并过滤。向滤液中加入水(300mL)，并用乙酸乙酯(600mL x 3)萃取此混合物。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶层析法(10％乙酸乙酯在石油醚中)纯化，得到粉红色固体(46g，33％)。将该固体溶于乙醇(1000mL)中，并用干燥的HCl气体处理。所得混合物在25℃下搅拌12小时。TLC显示起始物质被完全消耗，然后用饱和的NaHCO₃水溶液处理反应混合物至pH>7。该水溶液用乙酸乙酯(500mL x 4)萃取，且合并的有机层用盐水(400mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到白色固体状的标题化合物(31.5g，33％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤6：6-溴-2,7-萘啶-3-羧酸

在0℃下，向6-溴-2,7-萘啶-3-基)甲醇(31.5g，131.8mmol)的DCM(1050mL)/DMSO(260mL)溶液中加入IBX(55.36g，197.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌9小时，然后用DCM(500mL)稀释。将该溶液用10％K₂CO₃水溶液(500mL x 2)和盐水(500mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并且进行过滤。将滤液浓缩，得到黄色固体状的粗6-溴-2,7-萘啶-3-甲醛(30.8g)。将粗6-溴-2,7-萘啶-3-甲醛(30.8g，131.8mmol)溶于1,4-二噁烷(800mL)和水(350mL)中，然后依次滴加氨基磺酸(15.34g，158.2mmol)及亚氯酸钠(14.3g，158.2mmol)的水(140mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应用水(1200mL)稀释，并进行过滤。将滤饼用水(2x 250mL)和丙酮(150mL)洗涤，并在减压下干燥，得到淡黄色固体状的粗6-溴-2,7-萘啶-3-羧酸(24.1g，72％，用于两个2步骤)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤7：(6-溴-2,7-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂，90℃下，于50min内，向化合物6-溴-2,7-萘啶-3-羧酸(24.1g，95.26mmol)、叔丁醇(141g，1.905mol)和N,N-二异丙基乙胺(15.98g，123.84mmol)的甲苯(1000mL)溶液滴加叠氮磷酸二苯酯(34.06g，123.84mmol)的100mL甲苯溶液。将反应混合物在回流下搅拌2小时，直到起始物质耗尽。冷却至室温后，用甲醇(2000mL)缓慢淬灭反应。将所得混合物搅拌20min，并进行过滤。将滤饼用甲醇(200mL)洗涤，在40℃下真空干燥，得到淡黄色针状的(6-溴-2,7-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(18.5g，60％)。

实例2

N-(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

步骤1：2,6-二氯-4-碘烟酸

在N₂，-78℃下，向2,6-二氯-3-碘-吡啶(13.69g，50mmol)的无水THF(150mL)溶液滴加LDA(2.0M的THF溶液，27.5mL，55mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用CO₂冒泡5分钟，并将溶液加热至室温且搅拌2小时。用浓缩HCl淬灭反应，用水稀释，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体状的2,6-二氯-4-碘吡啶-3-羧酸(8.1g，51％产率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝317.8。

步骤2：(2,6-二氯-4-碘吡啶-3-基)甲醇

将2,6-二氯-4-碘-吡啶-3-羧酸(6g，18.87mmol)的THF(10mL)混合物冷却至0℃。缓慢加入BH₃ THF(1M的THF溶液，94mL，94mmol)，然后将反应混合物在85℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。用K₂CO₃水溶液将pH值调节至8，然后用乙酸乙酯(30mL x2)萃取此溶液。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到黄色固体状的(2,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)甲醇(4g，69％产率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝303.9。

步骤3：2,6-二氯-4-碘吡啶-3-甲醛

向(2,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)甲醇(2.5g，8.23mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入PCC(5g，23.26mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物通过硅胶柱过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到黄色固体状的2,6-二氯-4-碘-吡啶-3-甲醛(1.6g，64％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.17(s,1H),7.99(s,1H)。

步骤4：(E)-N-叔丁基-1-(2,6-二氯-4-碘吡啶-3-基)甲亚胺

将2,6-二氯-4-碘-吡啶-3-甲醛(6.2g，20mmol)和叔丁胺(7.51g，103mmol)的水中(50mL)混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，然后合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的N-叔丁基-1-(2,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)甲亚胺(7.2g，96％产率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝356.9。

步骤5：6-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1,3-二氯-2,7-萘啶

将N-叔丁基-1-(2,6-二氯-4-碘-3-吡啶基)甲亚胺(7.2g，20mmol)、叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(3.78g，22mmol)、NiCl₂(DPPP)(546mg，1.01mmol)、Zn(196mg，3.03mmol)的乙腈(40mL)混合物在N₂下加热至85°达18小时。将反应混合物过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化，得到淡黄色固体状的叔丁基-[(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)甲氧基]-二甲基-硅烷(4g，44％产率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝343.0。

步骤6：(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)甲醇

将叔丁基-[(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)甲氧基]-二甲基-硅烷(4g，11.65mmol)在HCl中的乙醇(20mL，40mmol)溶液在25℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤，并收集固体，将其溶于NaHCO₃水溶液中，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到黄色固体状的(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)甲醇(2.5g，81％产率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝343.0。

步骤7：6,8-二氯-2,7-萘啶-3-甲醛

在0℃下，向(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)甲醇(2.8g，12mmol)的二氯甲烷(100mL)和DMSO(25mL)溶液中加入IBX(5.13g，18mmol)。将反应溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用10％K₂CO₃水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到白色固体状的6,8-二氯-2,7-萘啶-3-甲醛(2.2g，78％产率)LCMS(ESI)[M+H]⁺＝226.9。

步骤8：6,8-二氯-2,7-萘啶-3-羧酸

在室温下，向6,8-二氯-2,7-萘啶-3-甲醛(2.2g，9.69mmol)的1,4-二噁烷(80mL)和水(30mL)溶液中加入NH₂SO₃H(1.13g，11.63mmol)和NaClO₂(1.05g，11.63mmol)。将反应溶液在室温下搅拌18小时。将所得混合物用水稀释，产生沉淀物，通过过滤收集沉淀物，用水和丙酮洗涤，得到白色固体状的6,8-二氯-2,7-萘啶-3-羧酸(2.2g，74％产率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝242.9。

步骤9：N-(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂，90℃下，向6,8-二氯-2,7-萘啶-3-羧酸(230mg，0.94mmol)、t-BuOH(1.4g，18.93mmol)和DIPEA(158mg，1.23mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入DPPA(338mg，1.23mmol)的甲苯(2mL)溶液。将反应溶液在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，加入甲醇(40mL)，并将所得溶液在室温下搅拌20分钟。在真空下除去溶剂，然后用甲醇洗涤残余物并干燥，得到白色固体状的N-(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，75％产率)。LCMS(ESI)[M-55]⁺＝257.9。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.56(s,1H),9.37(s,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),1.52(s,9H)。

实例3

6,8-二氯-2,7-萘啶-3-胺

向小瓶中加入N-(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，3.34mmol)的HCl的1,4-二噁烷(10mL，4N，40mmol)溶液和二氯甲烷(5mL)。将混合物在40℃下搅拌4小时，然后浓缩并在真空下干燥，得到黄色固体状的6,8-二氯-2,7-萘啶-3-胺盐酸盐(823mg，96％产率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝214.1。

实例4

N-[6-(4-甲基-3-吡啶基)-2,7-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯

将(6-溴-2,7-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g，1.37mmol)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.78g，3.57mmol)、Pd(dppf)Cl₂(182mg，0.25mmol)的乙腈(10mL)和1M K₂CO₃水溶液(10mL)混合物，在110℃下搅拌30分钟。将反应过滤，滤液用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱(0％-20％MeOH的DCM溶液)纯化，得到N-[6-(4-甲基-3-吡啶基)-2,7-萘啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.46g，55％)。

实例101

2'-((6-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-6'-甲基-5',6'-二氢螺[环丙烷-1,4'-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓]-7'(8'H)-酮(化合物101)

步骤1：6-氯-8-甲基-2,7-萘啶-3-胺

将6,8-二氯-2,7-萘啶-3-胺(500mg，2.34mmol)、三甲基硼氧烷(1.47g，11.68mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(342mg，0.47mmol)和碳酸钠(1.24g，11.68mmol)的1,4-二噁烷(20mL)和水(3.0mL)混合物，在110℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将溶液过滤，并将滤液在真空下浓缩，然后用0.5％NH₄HCO₃的H₂O/MeOH(40％)溶液通过反相HPLC纯化，得到黄色固体状的6-氯-8-甲基-2,7-萘啶-3-胺(120mg，0.62mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝194.0。

步骤2：N-[5-(6-氨基-1-甲基-2,7-萘啶-3-基)-4-甲基-3-吡啶基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯

将6-氯-8-甲基-2,7-萘啶-3-胺(150mg，0.77mmol)、N-叔丁氧羰基-N-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(673mg，1.55mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(85mg，0.12mmol)、碳酸钠(246mg，2.32mmol)的1,4-二噁烷(15mL)和水(2.0mL)混合物在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将溶液过滤，将滤液在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到淡黄色固体状的N-[5-(6-氨基-1-甲基-2,7-萘啶-3-基)-4-甲基-3-吡啶基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝466.3。

步骤3：N-叔丁氧羰基-N-[4-甲基-5-[1-甲基-6-[(6-甲基-7-氧代-螺[5,8-二氢吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙烷]-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

将N-[5-(6-氨基-1-甲基-2,7-萘啶-3-基)-4-甲基-3-吡啶基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、2-溴-6-甲基-螺[5,8-二氢吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙烷]-7-酮(58mg，0.21mmol)、t-BuBrettPhos Pd G3(74mg，0.09mmol)、t-BuBrettPhos(52mg，0.11mmol)和碳酸铯(210mg，0.64mmol)的1,4-二噁烷(10mL)混合物在130℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到棕色固体状的N-叔丁氧羰基-N-[4-甲基-5-[1-甲基-6-[(6-甲基-7-氧代-螺[5,8-二氢吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙烷]-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，粗制)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝655.5。

步骤4：2-[[6-(5-氨基-4-甲基-3-吡啶基)-8-甲基-2,7-萘啶-3-基]氨基]-6-甲基-螺[5,8-二氢吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙烷]-7-酮

将N-叔丁氧羰基-N-[4-甲基-5-[1-甲基-6-[(6-甲基-7-氧代-螺[5,8-二氢吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙烷]-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)溶液在20℃下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩。通过添加7M氨的甲醇溶液将反应混合物调节至pH 10。利用制备型HPLC纯化粗产物(C18；0.5％NH₄HCO₃的水：MeOH溶液＝5％-65％，15min内)，得到黄色固体状的2-[[6-(5-氨基-4-甲基-3-吡啶基)-8-甲基-2,7-萘啶-3-基]氨基]-6-甲基-螺[5,8-二氢吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙烷]-7-酮(16.6mg，0.037mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝455.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.59(s,1H),9.30(s,1H),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.71(s,1H),7.48(s,1H),5.69(s,1H),5.18(s,2H),5.10(s,2H),3.74(s,2H),2.99(s,3H),2.88(s,3H),2.06(s,3H),1.20-1.17(m,2H),0.96-0.94(m,2H)。分析HPLC保留时间1.678min，方法K。

实例102

实例26：2-((6-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-6-(2,2-二氟乙基)-5,6-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7(8H)-酮(化合物102)

步骤1：2-溴-6-(2,2-二氟乙基)-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮

在0℃下，向2-溴-4,5,6,8-四氢吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮(500mg，2.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入氢化钠(157mg，3.92mmol，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下加入1,1-二氟-2-碘乙烷(2.09g，10.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，并将所得溶液在20℃下搅拌3小时。用水(0.5ml)淬灭反应，并通过反相柱色谱法纯化有机残余物(0.5％NH₄HCO₃溶于水/CH₃CN＝5％-50％，25min内)，得到淡黄色固体状的2-溴-6-(2,2-二氟乙基)-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮(290mg，0.99mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝294.1。

步骤2：N-叔丁氧羰基-N-[5-[6-[[6-(2,2-二氟乙基)-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基]氨基]-2,7-萘啶-3-基]-4-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

2-溴-6-(2,2-二氟乙基)-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮(127mg，0.43mmol)、N-[5-(6-氨基-2,7-萘啶-3-基)-4-甲基-3-吡啶基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.29mmol)、t-BuBrettPhos Pd G3(246mg，0.29mmol)、t-BuBrettPhos(209mg，0.43mmol)和碳酸铯(282mg，0.86mmol)的1,4-二噁烷(15mL)混合物在130℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到棕色油状的N-叔丁氧羰基-N-[5-[6-[[6-(2,2-二氟乙基)-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基]氨基]-2,7-萘啶-3-基]-4-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，粗制)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝665.2。

步骤3：2-[[6-(5-氨基-4-甲基-3-吡啶基)-2,7-萘啶-3-基]氨基]-6-(2,2-二氟乙基)-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮

将N-叔丁氧羰基-N-[5-[6-[[6-(2,2-二氟乙基)-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基]氨基]-2,7-萘啶-3-基]-4-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.12mmol)和三氟乙酸(5.0mL)的二氯甲烷(2mL)溶液在20℃下搅拌1小时。将反应物在真空下浓缩。通过添加7M氨的甲醇溶液将反应混合物调节至pH＝10。在真空下浓缩后，利用制备型HPLC纯化残余物(XBridge Prep C18 OBD 19*15mm 5um；10mmol NH₄HCO₃溶于水：CH₃CN＝18％-45％，7min内)，得到淡黄色固体状的2-[[6-(5-氨基-4-甲基-3-吡啶基)-2,7-萘啶-3-基]氨基]-6-(2,2-二氟乙基)-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮(15mg，0.03mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝465.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.71(s,1H),9.24(s,1H),9.19(s,1H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65(s,1H),6.38-5.95(m,2H),5.21(s,2H),5.09(s,2H),3.96-3.85(m,4H),3.09-3.08(m,2H),2.07(s,3H)。分析HPLC保留时间1.718min，方法K。

实例103

6-异丙基-2-((6-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-5,6-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7(8H)-酮(化合物103)

步骤1：7-(6-氨基-2,7-萘啶-3-基)-8-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁基酯

将6-氯-2,7-萘啶-3-胺(240mg，1.34mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁基酯(726.03mg，2.0mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(195.54mg，0.27mmol)和碳酸钠(424.88mg，4.01mmol)的1,4-二噁烷(1mL)和水(0.20mL)溶液在90℃下搅拌2小时。将所得溶液冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到黄色固体状的7-(6-氨基-2,7-萘啶-3-基)-8-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁基酯(220mg，0.56mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝394。

步骤2：7-[6-[(6-异丙基-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-8-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁基酯

将2-溴-6-异丙基-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮(155.63mg，0.57mmol)、7-(6-氨基-2,7-萘啶-3-基)-8-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁基酯(150mg，0.38mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(78mg，0.08mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(88.24mg，0.15mmol)和碳酸铯(372.66mg，1.14mmol)的1,4-二噁烷(1.5mL)溶液在100℃下搅拌2小时。将所得溶液冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到黄色固体状的7-[6-[(6-异丙基-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-8-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁基酯(90mg，0.15mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝585。

步骤3：6-异丙基-2-[[6-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-2,7-萘啶-3-基]氨基]-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮

向7-[6-[(6-异丙基-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-8-甲基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁基酯(90mg，0.15mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，且将所得溶液在25℃下搅拌1小时。将反应溶液在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物(XBridge Prep C18OBD，19×150mm 5um；水(10mmol/L NH₄HCO₃)：CH₃CN＝12％-42％，7min内)，得到黄色固体状的6-异丙基-2-[[6-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-2,7-萘啶-3-基]氨基]-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮(24.1mg，0.05mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝485；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.66(s,1H),9.22(s,1H),9.16(s,1H),7.76(s,1H),7.61(s,1H),7.53(s,1H),6.05(s,1H),5.63(s,1H),5.01(s,2H),4.61-4.58(m,1H),4.30-4.28(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.37-3.36(m,2H),3.02-3.00(m,2H),2.11(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。分析HPLC保留时间1.782min，方法K。

实例104

2-((6-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-6-异丙基-5,6-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7(8H)-酮(化合物104)

步骤1：6-氯-2,7-萘啶-3-胺

将(6,8-二氯-2,7-萘啶-3-基)氯化铵(1.0g，4.0mmol)、硼氢化钠(453mg，12mmol)、TEMED(3.6mL，24mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(326mg，0.40mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在25℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到黄色固体状的6-氯-2,7-萘啶-3-胺(480mg，2.4mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝180。

步骤2：N-[5-(6-氨基-2,7-萘啶-3-基)-4-甲基-3-吡啶基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯

将6-氯-2,7-萘啶-3-胺(200mg，1.11mmol)、N-叔丁氧羰基-N-[4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(725.46mg，1.67mmol)、碳酸钠(354.1mg，3.34mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(128.67mg，0.11mmol)的1,4-二噁烷(2mL)和水(0.40mL)溶液在90℃下搅拌2小时。将所得溶液在真空下浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到灰白色固体状的N-[5-(6-氨基-2,7-萘啶-3-基)-4-甲基-3-吡啶基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.49mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝452。

步骤3：[叔丁氧羰基-[5-[6-[(6-异丙基-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-4-甲基-3-吡啶基]氨基]2,2-二甲基丙酸酯

将[[5-(6-氨基-2,7-萘啶-3-基)-4-甲基-3-吡啶基]-叔丁氧羰基-氨基]2,2-二甲基丙酸酯(200mg，0.44mmol)、2-溴-6-异丙基-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮(180.82mg，0.66mmol)、碳酸铯(432.96mg，1.33mmol)、2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(107.35mg，0.22mmol)和t-BuBrettphos Pd-G3(151.31mg，0.18mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液在90℃下搅拌2小时。将所得溶液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，得到黄色固体状的[叔丁氧羰基-[5-[6-[(6-异丙基-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-4-甲基-3-吡啶基]氨基]2,2-二甲基丙酸酯(150mg，0.23mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝643。

步骤4：2-[[6-(5-氨基-4-甲基-3-吡啶基)-2,7-萘啶-3-基]氨基]-6-异丙基-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮

向N-叔丁氧羰基-N-[5-[6-[(6-异丙基-7-氧代-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-2-基)氨基]-2,7-萘啶-3-基]-4-甲基-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，并将混合物在25℃下搅拌1小时。将所得溶液在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物(SunFire Prep C18 OBD，19×150mm 5um；水(0.1％FA)：CH₃CN＝5％-23％B，7min内)，得到黄色固体状的2-[[6-(5-氨基-4-甲基-3-吡啶基)-2,7-萘啶-3-基]氨基]-6-异丙基-5,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7-酮(58.7mg，0.13mmol)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝443；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.72(s,1H),9.26(s,1H),9.20(s,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),6.05(s,1H),5.63(bs,2H),5.01(s,2H),4.63-4.56(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.02-2.99(m,2H),2.12(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。分析HPLC保留时间1.846min，方法K。

实例105

N-(6-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-2,7-萘啶-3-基)-5,6-二氢-11H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-8-胺(化合物105)

根据一般合成方法，按照与上述类似的程序合成。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.69(s,1H),9.33(s,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.23(s,1H),6.86(s,1H),6.13(s,1H),5.46(s,2H),5.20(s,2H),4.39-4.36(m,2H),3.29-3.25(m,2H),2.90(s,3H),2.09(s,3H)。分析HPLC保留时间1.269min，方法K。MS(ESI)[M+H]⁺＝438.2。

实例106

2-((6-(5-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-2,7-萘啶-3-基)氨基)-6-异丙基-5,6-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7(8H)-酮(化合物106)

根据一般合成方法，按照与上述类似的程序合成。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.64(s,1H),9.31(s,1H),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.48(s,1H),6.04(s,1H),5.18(s,2H),5.00(s,2H),4.63-4.56(m,1H),3.79(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.07(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。分析HPLC保留时间1.862min，方法K。MS(ESI)[M+H]⁺＝457.2。

实例107

2-((8-甲氧基-6-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7(8H)-酮(化合物107)

根据一般合成方法，按照与上述类似的程序合成。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.60(s,1H),9.10(s,1H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),7.19(s,1H),6.05(s,1H),5.65(s,1H),5.00(s,2H),4.30-4.28(m,2H),4.01(s,3H),3.85-3.83(m,2H),3.36-3.31(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.94(s,3H),2.14(s,3H)。分析HPLC保留时间1.165min，方法K。MS(ESI)[M+H]⁺＝478.2。

实例108

6-甲基-2-((8-甲基-6-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-5,6-二氢-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂卓-7(8H)-酮(化合物108)

根据一般合成方法，按照与上述类似的程序合成。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.61(s,1H),9.29(s,1H),7.73(s,1H),7.50(s,1H),7.43(s,1H),6.06(s,1H),5.61(t,J＝2.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.28(dd,J＝5.1,3.6Hz,2H),3.88–3.79(m,2H),3.36(m,2H),3.07(q,J＝6.7,5.7Hz,2H),2.96(s,3H),2.88(s,3H),2.10(s,3H)。MS(ESI)[M+H]⁺＝471.3。

实例109

根据一般合成方法，按照与上述类似的程序合成示例性化合物。化合物(也缩写为“Cpd.”或“Compd”)编号结构、名称、HPLC分析方法、保留时间(RT)和MS m/z在表A1中提供。

表A1

生物实例

测试了式(I)的示例性化合物以评估HPK-1的化合物抑制作用。针对每种示例性化合物检定了K_i

实例B1：HPK1-FL HTRF酶测定(“HTRF”)

测定原理：

HPK-FL酶在1mM和不同浓度的测试化合物的ATP存在下，使生物素-SLP-76底物磷酸化。使用Eu-抗pSLP76 Ab和SA-XL665通过FRET对产物进行检测。更多的HTRF技术信息请参见www.cisbio.com/HTRF。

仪器设备：

Echo555 化合物分配器

Agilent Bravo

Perkin Elmer Envision

最终测定条件：

材料：

测定板：白色 ProxiPlate 384 F(PerkinElmer 目录号 6008289)

激酶：HPK 全长双突变体

底物：生物素-SLP76

ATP：100mM ATP

BSG：2％BSG

DMSO：DMSO(Sigma 目录号 34869-100ML)

反应缓冲剂：H₂O/50mM HEPES，pH 7.5/10mM MgCl₂/2mM TCEP/0.01％Brij-35/0.01％BSG

检测混合物：Eu-抗pSLP76/SA-XL665(Cisbio，#610SAXAC)

测定程序Ki检定：

向其上用80nL化合物或DMSO点斑的384孔Proxiplate中加入4μl/孔的激酶混合物。将混合物预培养30分钟，然后加入4μl/孔的底物混合物。将溶液培养60min，然后加入4μl/孔的检测混合物。将溶液再培养60min。然后将板装载于Perkin Elmer Envision上，并在615nm和665nm处测量TR-FRET信号。用665/620的比值来计算每种浓度化合物的活性％。

实例B2：HPK1 Lantha结合测定(“Lanth”)

材料：

程序

I.化合物稀释：

用Bravo液体处理平台在柱2和13中制备12.5uL/孔的5mM化合物(100X)，在柱3-12、14-23以及化合物板的A1-H1和I24-P24孔中制备10ul/孔的DMSO，对待测化合物进行稀释。对于参考化合物，最高浓度为1mM。向板的J1-P1和A24-H24孔中加入10ul 2mM星形孢菌素。用Bravo液体处理平台进行11点的5倍化合物连续稀释。从板上将2.5ul溶液从柱2和柱13转移到柱3和柱14中的10ul DMSO，以此类推。将化合物板在2500rpm下离心1min。用Echo液体处理***将80nl的化合物从化合物板转移到检测板中。一个化合物板制成两个测定板。每个测定板密封并储存在N₂箱中。

II.测定条件：

使用以下测定浓度和时间。2nM HPK1，2nM Eu-抗GST Ab和15nM Tracer222，培养时间60min。

III.HPK Lantha结合测定：

对于结合测定，用Multidrop试剂分配器将4ul 2X HPK1和Eu-抗GST抗体加入到测定板的每个孔中。将溶液在23C培养器中培养1小时。用Multidrop试剂分配器向测定板的每个孔中加入4ul 2X Tracer-222。再次将溶液在23C培养器中培养1小时。用Envision平板读数仪读取测定结果，参数如下：TR_FRET，340ex/615和665em；100usec延迟；和200usec积分。

IV.分析：

化合物Ki使用XL-fit中的Morrison ki fit模型进行分析。

a.fit＝

(1-((((E+x)+(Ki*(1+(S/Kd))))-(((((E+x)+(Ki*(1+(S/Kd))))^2)-((4*E)*x))^0.5))/(2*E)))

res＝(y-fit)

b.参数：

E＝酶浓度

S＝Tracer222 浓度，Kd＝Tracer222 Kd

报告的所有测量值均使用相同的单位(uM)

在结合测定中测试了示例性化合物。检定的Ki值列于表B1中。

表B1

实例B3：人T细胞IL2诱导测定

测定原理：

抗CD3和抗CD28活化原代人Pan T细胞中的TCR信号传导，

导致IL-2启动子诱导。使用针对IL-2的捕获抗体和SULFO-tag标记的抗IL-2抗体，利用电化学发光法检测细胞培养上清液中的分泌IL-2。

文献：

请参见www.mesoscale.com了解其他的电化学发光技术信息。

测定程序：

在37℃且CO₂为5％的加湿培养器中，用不同浓度的测试化合物培养原代人Pan T细胞30分钟。将细胞转移到预涂有固定浓度的抗人CD3(为每个供体批次单独检定)的板上，并加入可溶性抗人CD28(最终浓度＝1μg/ml)。在37℃且CO₂为5％的加湿培养器中刺激细胞4小时。将25μl上清液转移到预先涂有抗人IL-2抗体的MSD单点板上。在4℃下轻摇培养MSD板过夜。用洗涤缓冲剂洗涤MSD板4次。以1:50稀释度加入SULFO标记的检测抗体，并在室温下摇动培养2小时。用洗涤缓冲剂洗涤MSD板4次，并加入150μl 2X MSD读取缓冲剂。在MSD仪器上读数。将数据归一化至刺激/未处理的对照，以计算每种浓度的化合物的活性％。

材料：

冷冻的原代人类Pan T细胞(StemCell Technologies#70024)

抗人CD3(OKT3克隆)(eBioscience#16-0037-81)

抗人CD28(CD28.2克隆)(BD#555725)

96孔人IL-2组织培养试剂盒(MSD#K151AHB-4)

仪器设备：

Biomek FX，用于液体处理(Beckman Coulter)

MSD SECTOR S 600(Meso Scale Discovery)

在人T细胞IL-2诱导测定中测试了式(I)的示例性化合物。表B2中针对某些化合物提供了相对于未处理的细胞，经测试化学物处理的细胞中IL-2的增加％。

表B2

应注意的是，术语“一个/一种”(a/an)实体是指该实体中的一个或多个；例如，“一种多肽”被理解为代表一种或多种多肽。因此，术语“一个”(或一种)、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”可以在本文中互换使用。

本文使用的所有技术和科学术语具有相同的含义。已努力确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。

在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文描述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。

如本文所用的术语“约”，当指的是数值时，是指包括从指定量起的变化，在一些实施例中为±50％，在一些实施例中为±20％，在一些实施例中为±10％，在一些实施例中为±5％，在一些实施例中为±1％，在一些实施例中为±0.5％，在一些实施例中为±0.1％，因为此类变化适于执行所公开的方法或采用所公开的组合物。

若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，都涵盖在本发明之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本发明之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。若所指定范围包括一个或两个限值，则排除那些所包括限制中的任意一个或两个的范围也包括在本发明中。

对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

Claims

1.一种式(I)化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

R²为(i)或(ii)：

(ii)具有式(a)或(b)的多环杂芳基：

其中波形线表示连接到母结构的连接点，

Q为CR²⁰、NR²¹、N、O或S；

T为N或CR²²；

Z¹和Z²独立地为N或C，前提是Z¹和Z²中的至少一个为C；

T¹、T²和T³独立地为N或CR²³；

环A和环B独立地为C_5-8环烷基或5元至8元杂环，所述杂环具有至少3个成环碳原子和1个、2个或3个独立地选自由N、P、O和S组成的组的成环杂原子；其中所述C_5-8环烷基和所述5元至8元杂环独立地可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代；并且其中所述C_5-8环烷基或所述5元至8元杂环的两个取代基在存在时可选地一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺合、稠合或桥接的环烷基，或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的螺合、稠合或桥接的杂环基；

R²⁰、R²¹、R²²和R²³各自独立地为氢或R¹⁰；

每个R⁸独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f1独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^f2独立地为氢或C_1-6烷基；

2.权利要求1所述的化合物，其中R¹为氢、羟基、-O(C_1-6烷基)或可选地被氰基取代的C_1-6烷基。

3.权利要求2所述的化合物，其中R¹为氢或C_1-6烷基。

4.权利要求2所述的化合物，其中R¹为甲基、羟基、甲氧基或氰甲基。

5.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R³为氢或卤素。

6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、卤素、氰基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁷、-OC(O)R⁶、-OC(O)NR^8aR^8b、-SR⁷、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)₂NR^8aR^8b、-NR^8aR^8b、-N(R⁸)C(O)R⁶、-N(R⁸)C(O)OR⁷、-N(R⁸)C(O)NR^8aR^8b、-N(R⁸)S(O)₂R⁹或-N(R⁸)S(O)₂NR^8aR^8b；其中R⁴的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

7.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、氰基、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-OC(O)NR^8aR^8b、-SR⁷、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)₂NR^8aR^8b、-NR^8aR^8b、-N(R⁸)C(O)R⁶、-N(R⁸)C(O)OR⁷、-N(R⁸)C(O)NR^8aR^8b、-N(R⁸)S(O)₂R⁹或-N(R⁸)S(O)₂NR^8aR^8b；其中R⁴的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

8.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基或3元至14元杂环基；其中R⁴的所述C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

9.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_6-10芳基、5元至10元杂芳基或5元至6元杂环基；其中R⁴的所述C_6-10芳基、5元至10元杂芳基和5元至6元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

10.权利要求9所述的化合物，其中R⁴为：

其中波形线表示连接到母结构的连接点，

R^4a、R^4b和R^4c各自独立地为氢或R¹⁰，或者两个邻位R^4(a-c)与其所连接的原子一起形成可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂芳基，或可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的稠合5元或6元杂环基。

11.权利要求10所述的化合物，其中R⁴为：

12.权利要求9所述的化合物，其中R⁴为可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元至10元杂芳基。

13.权利要求9所述的化合物，其中R⁴为：

14.权利要求9所述的化合物，其中R⁴选自由以下项组成的组：

15.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R²为具有式(a)或(b)的多环杂芳基：

16.权利要求15所述的化合物，其中R²为具有式(b)的多环杂芳基：

其中T¹、T²和T³如权利要求1中所定义；前提是T¹、T²和T³中的至少一个为N。

17.权利要求15所述的化合物，其中R²为具有式(a)的多环杂芳基：

其中Q、T、Z¹、Z²和环A如权利要求1中所定义。

18.权利要求17所述的化合物，其中R²为：

其中q为0、1、2、3、4、5或6；

Y为C_1-4亚烷基，其中可选地，所述C_1-4亚烷基的碳原子中的一个或多个被选自氧、硫和氮的杂原子替代，并且所述C_1-4亚烷基可选地被R¹⁰取代；

R²⁴独立地为氢或R¹⁰；并且

R¹⁰和R²⁰如权利要求1中所定义。

19.权利要求17所述的化合物，其中R²为：

其中R²⁴独立地为氢或C_1-6烷基；并且R²⁰为氢。

20.权利要求17所述的化合物，其中R²为：

其中q和p独立地为0、1、2、3或4；

R²⁴独立地为氢或R¹⁰；并且

R¹⁰和R²⁰如权利要求1中所定义。

21.权利要求17所述的化合物，其中R²为：

其中X为CH₂、N、O或S；

n为1、2、3或4；

p为0、1、2、3或4；

R²⁴为氢或R¹⁰；并且

R¹⁰和R²⁰如权利要求1中所定义。

22.权利要求17所述的化合物，其中R²为：

其中q为0、1、2、3、4、5或6；并且R¹⁰和R²⁰如权利要求1中所定义。

23.权利要求17所述的化合物，其中R²为：

其中Q为NR²⁰、O或S；

X为CR^26aR^26b、NR²⁴、O或S，

X’为CR^27aR^27b、NR²⁴、O、S或S(O)₂，

R²⁴、R^25a、R^25b、R^26a和R^26b独立地为氢或R¹⁰；

R¹⁰和R²⁰如权利要求1中所定义。

24.权利要求23所述的化合物，其中R²为：

25.权利要求17所述的化合物，其中R²为：

其中q为0、1、2、3、4、5或6；

G独立地为C或N；

G’独立地为N、NR²⁸、CR²⁹、S或O；

R¹⁰、R¹¹和R²⁰如权利要求1中所定义。

26.权利要求25所述的化合物，其中R²为：

27.权利要求17所述的化合物，其中R²选自由以下项组成的组：

28.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的单环5元或6元杂芳基。

29.权利要求28所述的化合物，其中R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的5元杂芳基。

30.权利要求28所述的化合物，其中R²为可选地被1个、2个、3个或4个独立地选自R¹⁰的取代基取代的6元杂芳基。

31.权利要求28所述的化合物，其中R²为：

其中波形线表示连接到母结构的连接点，

R^2a、R^2b、R^2c和R^2d各自独立地为氢或R¹⁰。

32.权利要求31所述的化合物，其中R²为：

33.权利要求28所述的化合物，其中R²选自由以下项组成的组：

34.权利要求28至33中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环基、氰基、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-OC(O)NR^8aR^8b、-SR⁷、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-S(O)₂NR^8aR^8b、-NR^8aR^8b、-N(R⁸)C(O)R⁶、-N(R⁸)C(O)OR⁷、-N(R⁸)C(O)NR^8aR^8b、-N(R⁸)S(O)₂R⁹或-N(R⁸)S(O)₂NR^8aR^8b；其中R⁴的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

35.权利要求28至33中任一项所述的化合物，其中R⁴为C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基或3元至14元杂环基；其中R⁴的所述C_3-8环烷基、C_6-14芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基各自可选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自R¹⁰的取代基取代。

36.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：表1中的化合物编号101-111和201-210，或其药学上可接受的盐。

37.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：表1中的化合物编号101-111，或其药学上可接受的盐。

38.一种药物组合物，其包含权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

39.权利要求36所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含化疗剂。

40.一种抑制HPK1的方法，所述方法包括使受试者中的HPK1接触有效量的权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求38或39所述的药物组合物。

41.一种用于增强有需要的受试者中的免疫应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求38或39所述的药物组合物。

42.权利要求40或41所述的方法，其中所述受试者患有癌症。

43.一种用于治疗HPK1依赖性疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；或权利要求38或39所述的药物组合物。

44.权利要求43所述的方法，其中所述HPK1依赖性疾患为癌症。

45.权利要求42或44所述的方法，其中所述癌症包括选自由以下项组成的组的至少一种癌症：结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、血液恶性肿瘤和肾细胞癌。

46.权利要求40至45中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用化疗剂。

47.权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求38或39中任一项所述的药物组合物，其用于权利要求40至45中任一项所述的方法中。

48.权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求38或39所述的药物组合物在制造用于权利要求40至45中任一项所述的方法的药物中的用途。

49.权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求38或39所述的药物组合物在权利要求40至45中任一项所述的方法中的用途。