CN1125045C - 2-亚氨基噻唑啉衍生物的制备方法中的中间产物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式(I)的硫脲衍生物、通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物以及该N-取代的N-芳硫脲衍生物的制备方法,该制备方法的特征是将通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物与产生硫化物离子或硫化氢离子的化学物种进行反应。
Description
本专利申请案是中国专利申请号为93121665.6、发明名称为《制备2-亚氨基噻唑啉衍生物的方法和制备其中间产物的方法》,申请日为1993年12月4目的中国专利申请案的分案申请。
本发明是关于制备2-亚氨基噻唑啉衍生物的方法,这些衍生物可用作生产药物和农用化学品的中间产物,尤其可用作生产除草化合物的中间产物(参见,如US5,244,863和EP0529482A)本发明亦涉及用于生产这些2-亚氨基噻唑啉衍生物的某些中间产物的制备方法。
作为生产2-亚氨基噻唑啉衍生物的常规方法,可例举出J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.3,639(1987)所述的下列方案:
本发明人深入研究了下面所示通式(II)的2-亚氨基噻唑啉衍生物的制备方法,发现用酸处理下面所示通式(I)的硫脲衍生物可得到这类2-亚氨基噻唑啉衍生物,由此完成了本发明。
因此,本发明提供了一种制备具有下列通式的2-亚氨基噻唑啉衍生物的方法:式中R1是任意选择地被取代的烷基,任意选择地被取代的环烷基,任意选择地被取代的芳基或任意取代选择地被的杂芳基;R2是氢,任意选择地被取代的烷基,任意选择地被取代的芳基,任意选择地被取代的烷羰基,任意选择地被取代的环烷羰基,任意选择地被取代的环烷基,任意选择地被取代的芳羰基,任意选择地被取代的烷氧羰基,任意选择地被取代的环烷氧羰基或任意取代的芳氧羰基;R3、R4和R5可相同或不同,各是氢,任意选择地被取代的烷基或任意取代的芳基,该法包括用酸处理具有下列通式的硫脲衍生物的步骤:式中R1、R2、R3、R4和R5定义同上,X是卤素。
亦提供了制备具有下列通式的N-取代的N-芳氨腈衍生物的方法:式中R3、R4、R5和X的定义分别同上,R12是任意选择地被取代的芳基,该方法包括在非质子传递的极性溶剂中,在碘化物和碱金属碳酸盐存在下,使通式如下的N-芳氨腈衍生物:式中R12定义同上,与通式如下的烯丙基卤衍生物的反应步骤:式中R3、R4、R5和X的定义分别同上,Y1是氯或溴。
还提供了制备通式如下的N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法:式中R3、R4、R5、R12和X的定义分别同上,该法包括使通式如下的N-取代的N-芳氨腈衍生物:式中R3、R4、R5、R12和X的定义分别同上,与产生硫化物离子或硫化氢离子的化学物种反应步骤。
本发明制备2-亚氨基噻唑啉衍生物的方法的特征在于使一种特殊的硫脲衍生物经受酸处理。
本发明中,R1的典型实例是被至少一个取代基(如C1-8烷氧基,芳基,C3-8环烷基等)任意选择地取代的C1-8烷基;被至少一个取代基(如C1-8烷基,C1-8烷氧基,芳基等)任意选择地取代的C3-8环烷基;被至少一个取代基(如被至少一个卤原子任意选择地取代的C1-8烷基;被至少一个卤原子任意选择地取代的C1-8烷氧基;芳基,硝基,卤素等)任意选择地取代的芳基;和被至少一个取代基(如被至少一个卤原子任意选择地取代的C1-8烷基;被至少一个卤原子任意选择地取代的C1-8烷氧基,芳基,硝基,卤素等)任意选择地取代的杂芳基。
R2的典型实例是氢,被至少一个取代基(如C1-8烷氧基,芳基,C3-8环烷基,等)任意选择地取代的C1-8烷基;被至少一个取代基(如C1-8烷基,C1-8烷氧基,芳基等)任意选择地取代的C3-8环烷基;被至少一个取代基(如C1-8烷基,C1-8烷氧基,芳基,硝基,卤素等)任意选择地取代的芳基;被至少一个取代基(如C1-8烷氧基,芳基,C3-8环烷基等)任意选择地取代的烷(C1-8)羰基;被至少一个取代基(如C1-8烷基,C1-8烷氧基,芳基等)任意选择地取代的环烷(C1-8)羰基;被至少一个取代基(如C1-8烷基,C1-8烷氧基,芳基,硝基卤素,等)任意选择地取代的芳羰基;被至少一个取代基(如C1-8烷氧基,芳基,C3-8环烷基等)任意选择地取代的烷氧(C1-8)羰基;被至少一个取代基(如C1-8烷基,C1-8烷氧基,芳基等)任意选择地取代的环烷(C3-8)氧羰基;和被至少一个取代基(如被至少一个卤原子任意选择地取代的C1-8烷基;被至少一个卤原子任意选择地取代的C1-8烷氧基;芳基,硝基,卤素等)任意选择地取代的芳氧羰基。
R3、R4和R5的典型实例是氢,被至少一个取代基(如C1-8烷氧基,芳基,C3-8环烷基等)任意选择地取代的C1-8烷基;和被至少一个取代基(如C1-8烷基,C1-8烷氧基,芳基,硝基,卤素等)任意选择地取代的芳基。
在上述实例中,术语“烷基”指烷基基团如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基和辛基中的一员;术语“环烷基”指环烷基基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基中的一员;术语“烷氧基”指烷氧基基团如甲氧基,乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基和辛氧基中的一员;术语“芳基”指芳基基团如苯基,α-萘基和β-萘基中的一员;术语“杂芳基”指杂芳基基团如吡啶基,嘧啶基,噻吩基,咪唑基,噻唑基和噁唑基中的一员;术语“卤素”指卤原子如氯,溴,碘和氟中的一员。同样地,术语“被至少一个取代基任意选择地取代的“或”被至少一个卤原子任意选择地取代的”指每一基团上的至少一个(如1-3个)氢可分别被相同或不同取代基或卤原子任意选择地取代。对于X,常用氯或溴。
用作本发明原料的通式[I]的硫脲衍生物的具体实例如下:
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(3,5-二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(4-甲氧苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(3-氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-丁基-N-(2-氯-2-丙烯基)-N′-苯硫脲;
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)硫脲;
N-(2-氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-溴-2-丙烯基)硫脲;
N-丁基-N-(2-氯-2-丙烯基)-N′-丁基硫脲;
N-丁基-N-(2-氯-2-丙烯基)-N′-苄硫脲;
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲;
N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲;和
N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲;
通式(II)的2-亚氨基噻唑啉衍生物的具体实例如下:
2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(3-氯苯基)-5-甲基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(4-氟-3-(三氯甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉;
2-(N-苯亚氨基)-3-丁基-5-甲基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噻唑啉;
2-(N-丁亚氨基)-3-丁基-5-甲基-4-噻唑啉;
2-(N-苄亚氨基)-3-丁基-5-甲基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-乙基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-乙基-4-噻唑啉;
2-亚氨基-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-乙基-4-噻唑啉;
作为本发明使用的酸,可提到质子酸,具有路易斯酸性的金属盐,及它们的混合物。
在本发明中用酸处理的实施方案中,用强酸性质子酸处理通式(I)的硫脲衍生物,可得到通式(II)的2-亚氨基噻唑啉衍生物。
强酸性质子酸的典型实例是硫酸(通常浓度为100%-50%,优选100%-75%);其酸性等于或强于硫酸酸性的无机酸;强酸性有机酸,如三氟甲磺酸,甲磺酸和三氟乙酸。
通常不用任何溶剂进行反应,但可用对酸惰性的溶剂。反应可用的溶剂实例是脂肪烃溶剂如庚烷和己烷;芳族烃溶剂如苯,甲苯和二甲苯;卤代烃溶剂如一氯苯,氯仿和二氯乙烷;羧酸溶剂如甲酸和乙酸;及它们的混合物。反应通常在0℃-150℃,优选20℃-120℃进行0.2-24hr.。通常使用的强酸性质子酸的比例为每摩尔通式(I)的硫脲衍生物为1-1000摩尔。
反应完成后,向反应混合物加水,然后加碱中和,中和的混合物经受通常的后处理如用有机溶剂提取和浓缩,且必要时,可进一步利用任何提纯方法如色谱法,以得到需要的通式(II)的2-亚氨基噻唑啉衍生物。
本发明酸处理的另一实施方案中,用具有路易斯酸性的金属盐,必要时用质子酸处理通式(I)的硫脲衍生物,可得到通式(II)的2-亚氨基噻唑啉衍生物。
具有路易斯酸性的金属盐的典型实例是卤化锡如氯化锡(SnCl4),溴化锡(SnBr4)和碘化锡(SnI4);卤化锌如氯化锌(ZnCl2),溴化锌(ZnBr2)和碘化锌(ZnI2);卤化铜如氯化铜(CuCl2);和卤化铝如氯化铝(AlCl3)。并不总是要求这些金属盐处于无水形式,可含结晶水。
质子酸的典型实例是无机酸如盐酸和硫酸;有机酸如甲磺酸,三氟乙酸和三氟甲磺酸。在具有路易斯酸性的金属盐溶于反应体系形成质子酸的情况下,并不总是需要加入这种质子酸。
反应常在溶剂中进行。可用于反应的溶剂的典型实例是脂肪烃溶剂如庚烷和己烷;芳烃溶剂如苯,甲苯和二甲苯;卤代烃溶剂如一氯苯,氯仿和二氯乙烷;醚溶剂如二甲氧基乙烷,四氢呋喃和二噁烷;羰基溶剂如丙酮和甲基异丁基酮;醇溶剂如甲醇和乙醇;1,3-二甲基-2-咪唑酮,N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜及它们的混合物。反应通常在0℃-150℃,优选20℃-120℃进行0.2-24hr.。考虑到对后处理和反应速率的影响,具有路易斯酸性的金属盐使用比例通常为每摩尔通式(I)硫脲衍生物0.01-20摩尔,优选0.2-2摩尔。质子酸的使用比例通常是每摩尔通式(I)硫脲衍生物1-100摩尔。
完成反应后,向反应混合物加水,再加碱中和,必要时,进行处理如过滤;中和的混合物经过常规后处理如用有机溶剂提取和浓缩,必要时,可进一步利用任何提纯法如色谱法,以得到所需的通式(II)的2-亚氨基噻唑啉衍生物。
在本发明中用酸处理的另一实施方案中,利用下述反应要得到通式(II)的2-亚氨基噻唑啉衍生物,即在具有路易斯酸性的金属盐存在下,使通式(I)的硫脲衍生物反应得到2-亚氨基噻唑啉衍生物,其通式为:式中R1,R2,R3,R4和R5的定义分别同上(下面将该步骤称作“反应A”),然后用质子酸处理通式(III)的2-亚氨基噻唑啉衍生物(下面将该步骤称作“反应B”)。
可用于反应A的具有路易斯酸性的金属盐的典型实例是卤化锡如氯化锡(SnCl4),溴化锡(SnBr4)和碘化锡(SnI4);卤化锌如氯化锌(ZnCl2),溴化锌(ZnBr2)和碘化锌(ZnI2);卤化铜如氯化铜(CuCl2);和卤化铝如氯化铝(AlCl3)。这些金属盐并不总是要求无水形式,可含结晶水。
反应A通常在溶剂中进行。可用于反应的溶剂的典型实例是脂肪烃溶剂如庚烷和己烷;芳烃溶剂如苯,甲苯和二甲苯;卤代烃溶剂如一氯苯,氯仿和二氯乙烷;醚溶剂如二甲氧基乙烷,四氢呋喃和二噁烷;羰基溶剂如丙酮和甲基异丁基酮;醇溶剂如甲醇和乙醇;1,3-二甲基-2-咪唑酮,N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜及它们的混合物。反应通常在0℃-150℃,优选20℃-120℃进行0.2-24hr.。考虑到对后处理和反应速率的影响,具有路易斯酸性的金属盐使用比例通常为每摩尔通式(I)硫脲衍生物0.01-20摩尔,优选0.2-2摩尔。比例使用。
可用于反应B的质子酸的典型实例是无机酸如盐酸和硫酸;有机酸如甲磺酸,三氟乙酸和三氟甲磺酸。
反应B通常在溶剂中进行。可用于反应B的溶剂的典型实例是脂肪烃溶剂如庚烷和己烷;芳烃溶剂如苯,甲苯和二甲苯;卤代烃溶剂如一氯苯,氯仿和二氯乙烷;醚溶剂如二甲氧基乙烷,四氢呋喃和二噁烷;羰基溶剂如丙酮和甲基异丁基酮;醇溶剂如甲醇和乙醇;羰酸溶剂如乙酸和三氟乙酸;1,3-二甲基-2-咪唑酮,N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜,水和它们的混合物。反应B通常在0℃-150℃,优选20℃-100℃进行0.2-24hr.。质子酸通常按每摩尔通式(III)的2-亚氨基噻唑啉衍生物1-100摩尔的比例使用。
更具体而言,在用质子酸处理时,可在具有路易斯酸性的金属盐存在下,用该金属盐处理分离的通式(III)的2-亚氨基噻唑啉衍生物,或者处理通式(I)的硫脲衍生物的反应后的反应混合物。
反应A或B完成后,向反应混合物加水,再加碱中和,必要时,再进行像过滤这样的处理;中和的混合物经过常规后处理如用有机溶剂提取和浓缩,必要时,可进一步利用任何提纯法如色谱法,以得到通式(III)或(II)的所需化合物。
利用如下列方案的方法,可得到用作本发明原料的通式(I)的硫脲衍生物:
(方案2)式中R1,R2,R3,R4,R5和R6的定义分别同上,Y是离去基团如氯、溴、甲磺酰基氧或甲苯磺酰基氧。
下列1-11的实例描述了按照本发明制备2-亚氨基噻唑啉衍生物的方法,但这些实例不应视为对本发明范围的限制。
用NMR光谱和液相色谱的结果确定产品纯度。如果在NMR光谱和液相色谱中,产品未显示有杂质峰,则认为该产品是纯的。
从分离的产品的重量,或利用液相色谱的外标法(即,LC-ES法)或气相色谱的内标法(即,GC-IS法)确定产品的收率。
在LC-ES法中,用液相色谱测出具有确定浓度的分离的纯物质的检测强度,该纯物质与待测产品相同;反应完全后,将反应混合物调到确定浓度,用液相色谱测出该产品的检测强度;最后,从由此得到的两个检测强度计算出收率。液相色谱使用反相柱ODS A212(由Sumika Chemical Analysis service,Ltd制备),用磷酸盐缓冲水溶液(pH7.2)∶甲醇∶四氢呋喃=40∶55∶5作洗脱液和用一紫外-可见吸收检测器在波长254nm处检测。
在GC-IS法中,用气相色谱测出分离的纯物质和一内标物(联苯)的检测强度,该纯物质与待测产品相同;反应结束后,向反应混合物加确定量的内标物,用气相色谱得到产品和内标物的检测强度比;最后,由得到的两个检测强度比计算收率。气相色谱用毛细管柱DB-1,该柱带有宽孔(0.53mm×30m);由J & W Scientific制备),用氦气作载气,流速10ml/min。
实例1
在室温及搅拌下,向98%硫酸(9.96g);加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(1.00g),混合物加热至90℃,在该温度下搅拌1.0hr。冷却后,向反应混合物加冰水,再加碳酸钠中和并用乙酸乙酯提取,用水洗涤有机层。减压蒸除溶剂,得到0.835g 2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的油状物(81%收率,由下述纯度得到的校正值)。据液相色谱分析结果,确定纯度为85%。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):7.9-7.5(4H,m),6.3(1H,q),5.3(1H,br),2.1(3H,d)。
质谱(FD):母离子峰在(m/e)258。
实例2
在室温及搅拌下,向90%硫酸(1.0ml)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(29.5mg),混合物加热至90℃,并在该温度下搅拌1hr.。冷却后,用冰水和乙腈稀释反应混合物至一确定浓度。用LC-ES法,测定2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的收率为60%。
实例3
在室温及搅拌下,向三氟甲磺酸(1.0ml)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(29.5mg),混合物在25℃搅拌1hr.。冷却后,用冰水和乙腈稀释反应混合物至一确定浓度。用LC-ES法,测定2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的收率为86%。
实例4
在室温及搅拌下,向90%硫酸(3.5g)加N-(3,5-二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(0.30g),混合物加热至90℃,在该温度下搅拌1hr.。冷却后,向反应混合物加水,然后加碳酸氢钠中和,并用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层。减压蒸除溶剂,残余油状物在硅胶上经受柱色谱法作用得到0.16g,2-亚氨基-3-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-4-噻唑啉(收率为62%)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):7.4(2H,d),7.2(1H,t),6.3(1H,q),5.3(1H,br),2.0(3H,d)。
实例5
在室温及搅拌下,向90%硫酸(2.5g)加N-丁基-N-(2-氯-2-丙烯基)-N′-苯硫脲(0.26g),混合物加热至50℃,在该温度下搅拌1.5hr.。冷却后,向反应混合物加水,再加碳酸氢钠中和,用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层。减压蒸除溶剂,得到0.09g,2-(N-苯基亚氨基)-3-丁基-5-甲基-4-噻唑啉油状物(收率为34%)。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):7.4-7.2(5H,m),6.5(1H,q),4.1(2H,t),2.0(3H,d),1.8(2H,tt),1.4(2H,tq),1.0(3H,t)。
实例6
在室温下,向二甲苯(50ml)加N-(3-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(2.94g)和氯化锌(6.08g),混合物加热至90℃,在该温度下搅拌1.5hr.。冷却后,向反应混合物加水,再加碳酸氢钾中和,用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层。减压蒸除溶剂,残留油经过制备型液相色谱,得到1.92g的2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亚甲基噻唑烷(methylidene thiazolidine)(收率74%)。据液相色谱分析结果,纯度不低于99%。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):7.9-7.3(4H,m),6.9(1H,br),5.3(1H,dd),5.1(1H,dd),4.6(2H,t)。
质谱(FD):母离子峰在(m/e)258。
将如此得到的2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亚甲基噻唑烷(29.4mg)加到90%硫酸(0.5ml)中,混合物加热至40℃,在该温度搅拌1hr.。冷却后,加碳酸氢钠中和反应混合物,用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层,减压蒸馏溶剂浓缩。浓缩物与联苯一起溶于乙腈。用GC-IS法,2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的收率为98%(基于2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亚甲基噻唑烷)。
将如此得到的2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亚甲基噻唑烷(29.4mg)加到35%盐酸(0.5ml)中,混合物加热至40℃,在该温度搅拌1hr.。冷却后,加碳酸氢钠中和反应混合物,用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层,减压蒸馏溶剂浓缩。浓缩物与联苯一起溶于乙腈。用GC-IS法,确定2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉的收率为96%(基于2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亚甲基噻唑烷)。
实例7
在室温下,向二甲苯(约2g)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(29mg)和溴化锌(63mg),混合物加热至90℃,在该温度下搅拌1hr.。冷却后,反应混合物用水和乙腈稀释至一确定浓度。用LC-ES法,测定2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亚甲基-噻唑烷收率为85%。
按例9后部分所述相同方式,将得到的2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-亚甲基噻唑烷转变成2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉。
实例8
在室温下,向三氟乙酸(1.0ml)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(294mg)和无水氯化锡(24μl),混合物加热至75℃,在该温度下搅拌3hr.。冷却后,向反应混合物加水,加碳酸氢钠中和,并用乙腈稀释至一确定浓度。用LC-ES法,测定2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑啉的收率为84%。
实例9
在室温下,向甲基异丁基酮(7.50g)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(1.47g)和氯化锡n-水合物(n=4-5)(0.09g),混合物加热至90℃,在该温度下搅拌7hr.。冷却后,在搅拌下向反应混合物加入35%盐酸(0.52g),该混合物加热90℃,在该温度搅拌2.5hr.。冷却后,向反应混合物加水,再加碳酸氢钠中和,用甲基异丁基酮提取。用水洗涤有机层。减压蒸除溶剂,得到2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑啉1.08g(收率75%,由下述纯度得到的校正值)。据液相色谱分析结果,测定纯度为89%。
实例10
在室温下,向甲基异丁基酮(2.5g)加N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(295mg)和氯化锌(64mg),接着在室温及搅拌下加35%盐酸(100mg),该混合物加热至90℃,在该温度下搅拌9hr.。冷却后,搅拌下再向反应混合物加氯化锌(137mg),该混合物加热至90℃,在该温度搅拌2hr.。冷却后,用乙腈稀释反应混合物至一确定浓度。用LC-ES法,测定2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑啉的收率为65%。
实例11
在室温及搅拌下,向1,3-二甲基-2-咪唑酮(2.50g)加N-(4-(甲氧苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(0.26g)和氯化锡n-水合物(n=4-5;0.14g),混合物加热至90℃,在该温度下搅拌1hr.。然后在搅拌下,90℃向反应混合物加入35%盐酸(0.16g),该混合物在在90℃搅拌11hr.。冷却后,向反应混合物用水,再加碳酸氢钠中和,用甲基异丁基酮提取。用水洗涤有机层。减压蒸除溶剂,得到0.28g 2-亚氨基-3-(4-(甲氧苯基)-5-甲基-噻唑啉和1,3-二甲基-2-咪唑酮的油状混合物。用1H-NMR光谱,测定2-亚氨基-3-(4-(甲氧苯基)-5-甲基-噻唑啉的收率为53%。
实例12
将N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(168.67g),甲基异丁基酮(674.70g)和S含量6%的黄色硫化铵溶液(518.77g)的混合物在50℃搅拌9hr.。冷却至20℃后,向反应混合物倒入水(1774.70g),再振荡并用分液漏斗分离。水层用甲基异丁基酮提取2次(53.72g×2)。混合甲基异丁基酮层用水(81.05g)洗涤得到。
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲的甲基异丁基酮溶液(938.58g)。
向该溶液(938.58g)加氯化锡n-水合物(n=4-5)(19.00g),混合物在90℃搅拌9hr.。冷至90℃以下后,向反应混合物加15%NaOH水溶液(150g),再搅拌并用分液漏斗分离。甲基异丁基酮层用饱和NaCl水溶液(200g)洗涤,再用分液漏斗分离,得到2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑啉甲基异丁基酮溶液(915.32g)。
向该溶液(915.32g)加35%盐酸水溶液(93.5g),该混合物加热至95℃。共沸蒸馏除去水,蒸除甲基异丁基酮(615.30g),之后将剩余甲基异丁基酮溶液逐渐冷至20℃。滤出形成的结晶,用冷至5℃以下的甲基异丁基酮(110g)洗涤,得到盐酸化2-亚氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-噻唑啉(收率64%,基于N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈)。
本发明亦提供了制备N-取代的N-芳氨腈衍生物的方法和制备N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法,这两种衍生物都可用作制备上述通式(I)的2-亚氨基噻唑啉衍生物的某些中间产物。
作为制备N-取代的N-芳氨腈衍生物的传统方法,有如J.Org.Chem.29,153-157(1964)中所述下列方案的方法:
(方案3)式中Et3N是三乙胺,DMF是N,N-二甲基酰胺。
但是,既使采用该法,仍不能以满意的收率得到N-取代的N-芳氨腈衍生物,如上述方案所示。
本发明人深入研究了制备具有工业价值的下述通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物和下述通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物的各种方法。结果发现,利用下述通式(IV)的N-芳氨腈衍生物与通式(V)的烯丙基卤衍生物在非质子传递的极性溶剂中,在碘化物和碱金属碳酸盐存在下反应,可以高收率制取高纯度的下述通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物,利用上述得到的N-取代的N-氨腈衍生物与产生硫化物离子或硫化氢离子的化学物种(如:硫化氢;硫化铵(NH4)2Sn:NH3与H2S的摩尔比值可改变,如n=1,3);硫(S8)和氨;硫和有机胺)反应,可以高收率得到高纯度的下述通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物。
因此,本发明亦提供了制备通式如下的N-取代的N-芳氨腈衍生物的方法:式中R3,R4,R5和X定义分别同上,R12是任意选择地被取代的芳基,该法包括在非质子传递的极性溶剂中,在碘化物和碱金属碳酸盐存在下,使通式如下的N-芳氨腈衍生物:式中R12定义同上,与通式如下的烯丙基卤衍生物的反应步骤:式中R3,R4,R5和X的定义分别同上,Y1是氯或溴。
还提供了制备N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法,所述衍生物通式为:式中R3,R4,R5,R12和X的定义分别同上,该法包括使通式如下的N-取代的N-芳氨腈衍生物与产生硫化物离子或硫化氢离子的化学物种的反应步骤:式中R3,R4,R5,R12和X定义分别同上。
本发明中,R12的典型实例是被至少一个取代基(如被至少一个卤素任意选择地取代的C1-8烷基;被至少一个卤素任意选择地取代的C1-8烷氧基;芳基,硝基,卤素等)任意选择地取代的芳基。
用作本发明原料的通式(IV)的N-芳基-氨腈衍生物的具体实例如下:
3-(三氟甲基)苯氨腈;
3-(三氟甲氧基)苯氨腈;
4-氟-3-(三氟甲基)苯氨腈;
3,5-二氯苯氨腈;
4-甲氧基苯氨腈;
2-氯苯氨腈。
通式(V)的烯丙基卤衍生物的具体实例如下:
2,3-二氯-1-丙烯;
2,3-二氯-3-甲基-1-丙烯;
1,2-二氯-2-丁烯;
1,2-二氯-3-甲基-2-丁烯;
2,3-二溴-1-丙烯。
通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的具体实例如下:
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈;
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1--2-丙烯基)氨腈;
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)氨腈;
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)氨腈;
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-溴-2-丙烯基)氨腈;
N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈;
N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)氨腈;
N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)氨腈;
N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)氨腈;
N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈;
N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)氨腈;
N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)氨腈;
N-(4-氟-3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丙烯基)氨腈;
N-(3,5-二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈;
N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈;和
N-(2-氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈;
通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物的具体实例如下:
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)硫脲;
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲;
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫脲;
N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-溴-2-丙烯基)硫脲;
N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)硫脲;
N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲;
N-(3-三氟甲氧基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫脲;
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-1-甲基-2-丙烯基)硫脲;
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丁烯基)硫脲;
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫脲;
N-(3,5-二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
N-(2-氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲;
用于通式(IV)的N-芳氨腈衍生物与通式(V)的烯丙基卤衍生物反应生成通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的碱金属碳酸盐的典型实例是碳酸钠和碳酸钾。通常,使用碱金属碳酸盐粉末;使用每确定重量表面积较大的碱金属碳酸盐细粉末(如颗粒大小30筛目或更小)时,反应速率将进一步加快。
碘化物的典型实例是碱金属碘化物,如碘化钠和碘化钾;碱土金属碘化物如碘化钙和碘化钡。通常用碘化钠或碘化钾。
对于非质子传递的极性溶剂,优选其相对介电常数为22或22以上的那些极性溶剂。其具体实例是N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜(DMS),六甲基磷酸三酰胺(HPA),四氢噻吩砜,N-甲基吡咯烷酮(NMP),N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU),1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI),硝基甲烷,乙腈,N,N-二甲基乙酰胺(DMA),及它们的混合物。从工业角度考虑,尤其优选DMF,DMSO,和NMP。
对于通式(V)的烯丙基卤衍生物,其中X是溴的那些活性较高,可缩短反应时间,而其中X是氯的那些易于以低价购到,所以更适于实际应用。
反应通常在0℃-150℃,优选20℃-80℃进行0.5-24hr.。碱金属碳酸盐和碘化物通常分别按每摩尔通式(IV)的化合物0.5-3摩尔和0.01-1.0摩尔比例使用。
反应结束后,视具体情况浓缩反应混合物,加水,必要时,加酸如稀盐酸中和之;中和的混合物经过常规后处理如用有机溶剂提取和浓缩,必要时,可进一步采用任何提纯法如色谱法,以得到所需的通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物。
通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物转变成通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物的反应,可按如下述工艺过程进行:
(a)以相同速率向通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物溶液通入硫化氢气和氨气;
(b)向通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物和氨水的溶液通入硫化氢气或加入硫;
(c)向通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物和有机胺(如三乙胺,吡啶,苯胺,吗啉等)的溶液通入硫化氢气或加入硫;
(d)使通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的溶液与硫化铵溶液混合。
上述(a)-(d)的反应通常在溶剂中进行。可用于这些反应的溶剂的典型实例(尽管这些不是具体的限制)是芳烃溶剂如苯,甲苯和二甲苯;卤代烃溶剂如一氯苯,氯仿和二氯乙烷;醚溶剂如二甲氧基乙烷,四氢呋喃和二噁烷;羰基溶剂如丙酮和甲基异丁基酮;醇如甲醇和乙醇;N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜(DMSO),水和它们的混合物。这些反应通常在0℃-150℃,进行0.2-24hr。硫化氢,硫或硫化铵(按S含量计)按每摩尔通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物1.0-5摩尔,优选1.2-2摩尔的比例使用。同样地,在反应(a)-(c)中,氨或有机胺按每摩尔硫化氢,硫或硫化铵0.1-1.2摩尔比例使用。
在通式(IV)的N-芳氨腈衍生物与通式(V)的烯丙基卤衍生物反应生成通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的反应结束后,可利用分离的通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物,或者利用未经进一步处理的反应混合物进行上述反应。
反应结束后,视具体情况浓缩反应混合物,加水,必要时,加酸如稀盐酸中和之;中和的混合物经过常规后处理如用有机溶剂提取和浓缩,必要时,可进一步利用任何提纯法如色谱法,以得到通式(VII)的N-取代的N-芳硫脲衍生物。
可用常规方法得到用作本发明原料的N-芳氨腈衍生物(IV)。同样地,通式(V)的烯丙基卤衍生物可商购到或按常规方法获得。
下列实例13-16具体说明本发明制备N-取代的N-芳氨腈衍生物和制备N-取代的N-芳硫脲衍生物的方法,但这些实例不应理解为是对本发明范围的限制。
由NMR光谱和气相色谱和/或液相色谱的结果确定产品纯度。
气相色谱利用大孔毛细孔柱DB-1(由J&W Scientific制造),用火焰离子检测器检测。
液相色谱利用反相柱ODS A 212(Sumika Chemical AnalysisService Ltd.制造),用磷酸缓冲水溶液(pH7.2):甲醇∶四氢呋喃=40∶55∶5作洗脱液,紫外-可见吸收检测器在波长254nm处检测。
实例13
使N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈(18.6g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(93.0g),在室温及搅拌下,加入粉末碳酸钾(20.7g)和碘化钾(1.7g)。室温及搅拌下,再滴加2,3-二氯-1-丙烯(13.3g)。混合物加热至50℃,在该温度搅拌1hr.。冷至室温后,向反应混合物加水,再用乙酸乙酯提取。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到25.8g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈油状物(表观收率99%)。气相色谱和液相色谱的百分比面积分别为98%和99%。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):7.8-7.3(4H,m),5.6(2H,s),4.4(2H,s)。
质谱(EI):母离子峰在(m/e)260。
由此得到的N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(23.2g)溶于乙醇(380ml),在室温及搅拌下,滴加S含量0.6%的无色硫化铵水溶液(460.8g)。将混合相加热至50℃,在该温度搅拌8hr.。冷至室温后,减压蒸除乙醇,用乙酸乙酯提取残余物。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到25.2g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲固体(表观收率96%)。气相色谱和液相色谱的百分比面积分别是99%和100%。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):7.8-7.6(4H,m),5.9(2H,br),5.4(1H,s),5.4(1H,s),5.1(2H,s)。
质谱(FD):母离子峰在(m/e)294。
实例14
N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈(16.3g)溶于DMF(108.6g),在室温及搅拌下,加入粉末碳酸钾(18.4g)。在室温及搅拌下,再滴加2,3-二氯-1-丙烯(11.8g)。将混合物加热至50℃,在该温度搅拌1.5hr.。(温度升高1hr.后,在反应混合物的液相色谱中N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈与N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的百分数面积之比为81∶19)。在50℃及搅拌下,加碘化钾(1.7g),将该混合物在该温度下搅拌1.5hr.。(自加碘化物起1hr.后,在反应混合物的液相色谱中N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈与N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的百分数面积之比为1∶99)。冷至室温后,向反应混合物加水,再用乙酸乙酯提取。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到23.3gN-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的油状物(表现收率100%)。气相色谱的百分数面积是92%。
由此得到的N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(2.62g)溶于甲醇(13.25g),在室温及搅拌下,滴加S含量6%的黄色硫化铵溶液(8.17g)。将混合相加热至50℃,在该温度搅拌7hr.。冷至室温后,向反应混合物加水,用乙酸乙酯提纯。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到2.82g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(表观收率95%)。气相色谱的百分数面积是86%。
N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(2.61g)溶于甲基异丁基酮(13.01g),在室温及搅拌下,滴加S含量6%的黄色硫化铵溶液(8.12g)。混合相加热至50℃,在该温度搅拌9hr.。冷至室温后,向反应混合物加水,再用乙酸乙酯提取。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到2.67g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲固体(表观收率96%)。气相色谱的百分数面积是85%。
在50℃,搅拌N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈(0.8g),硫(S8)(0.15g),甲基异丁基酮(5ml)和约30%氨水(4ml)的混合物6hr.。向反应混合物加水(20ml),再用乙酸乙酯提取2次(30ml×2)。减压蒸除溶剂,生成的结晶用己烷洗涤,得到0.77g N-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲(收率85%)。
实例15
N-(3,5-二氯苯基)氨腈(2.81g)溶于DMF(14.03g),在室温及搅拌下,加入粉末碳酸钾(3.11g)和碘化钾(0.26g)。在室温及搅拌下,再滴加2,3-二氯-1-丙烯(2.00g)。混合物加热至50℃,在该温度搅拌2.5hr.。冷至室温后,在室温及搅拌下,向反应混合物滴加DMF(9.00g)和S含量6%的黄色硫化铵溶液(8.00g)。将混合物加热至50℃,在该温度下搅拌4hr.。冷至室温后,向反应混合物加水,再用乙酸乙酯提取。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到4.00g N-(3,5-(二氯苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲的暗红色固体(表视收率90%)。液相色谱的百分数面积是94%。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):7.5(1H,t),7.3(2H,d),5.8(2H,br),5.4(1H,s),5.3(1H,s),5.1(2H,s)。
实例16
N-(4-甲氧苯基)氨腈(2.22g)溶于DMF(11.10g),在室温及搅拌下,加入粉末碳酸钾(3.11g)和碘化钾(0.26g)。在室温及搅拌下,再滴加2,3-二氯-1-丙烯(2.00g)。将混合物加热至50℃,在该温度搅拌1.5hr.。冷至室温后,在室温及搅拌下,滴加S含量6%的黄色硫化铵溶液(8.00g)。将混合物加热至50℃,在该温度下搅拌3hr.。冷至室温后,向反应混合物加水,再用乙酸乙酯提取。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到3.63g N-(4-甲氧苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)硫脲的暗红色固体(表视收率94%)。液相色谱的百分数面积是94%。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):7.2(2H,d),7.0(2H,d),5.7(2H,br),5.3(1H,s),5.3(1H,s),5.1(2H,s),3.9(3H,s)。
对比例1
N-(3-三氟甲基)苯基)氨腈(5.58g)溶于甲苯(90.0g),在室温及搅拌下,加粉末碳酸钾(6.22g),碘化钾(0.50g)和溴化四丁基铵(0.97g)。在室温及搅拌下,再滴加2,3-二氯-1-丙烯(4.00g)。将混合物加热至80℃,在该温度搅拌7hr.。确认N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈消失后,将反应混合物冷至室温,向反应混合物加水,再用乙酸乙酯提取。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到7.44g粗制N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的油状物(表视收率95%)。液相色谱的百分数面积是55%。
对比例2
N-(3-三氟甲基)苯基)氨腈(5.58g)溶于甲基异丁基酮(90.0g),在室温及搅拌下,加粉末碳酸钾(6.22g),碘化钾(0.50g)和溴化四丁基铵(0.97g)。在室温及搅拌下,再滴加2,3-二氯-1-丙烯(4.00g)。将混合物加热至80℃,在该温度搅拌7hr.。确认N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈消失后,将反应混合物冷至室温,向反应混合物加水,再用乙酸乙酯提取。有机层经水洗涤。减压蒸除溶剂,得到8.21g粗制N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈的油状物(表视收率105%)。液相色谱的百分数面积是42%。
对比例3
N-(3-三氟甲基)苯基)氨腈(2.79g)溶于丙酮(45.0g),在室温及搅拌下,加粉末碳酸钾(3.11g),碘化钾(0.25g)和氯化苄基三乙基铵(0.34g)。在室温及搅拌下,再滴加2,3-二氯-1-丙烯(2.00g)。将混合物加热至50℃,在该温度搅拌6hr.。确认N-(3-(三氟甲基)苯基)氨腈消失后,将反应混合物冷至室温,加水于反应混合物中,再用乙酸乙酯提取。有机层经水洗涤,得到粗制N-(3-三氟甲基)苯基)-N-(2-氯-2-丙烯基)氨腈溶液。液相色谱的百分数面积是35%。
如例13前部分所述,在通式(IV)的N-芳氨腈衍生物与通式(V)的烯丙基卤衍生物反应生成通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的过程中,不向反应体系加碘化物时反应速率明显减慢。如对比例1-3所述,当反应在溶剂如甲苯,甲基异丁基酮或丙酮中进行时,反应速率亦减慢,且产物,即通式(VI)的N-取代的N-芳氨腈衍生物的纯度降低。
Claims (4)
1.一种通式如下的硫脲衍生物:式中R1是C1-8烷基,或任选地被卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷氧基取代的苯基;
R2是氢,C1-8烷基或任选地被卤素、C1-8烷基或C1-8卤代烷氧基取代的苯基;
R3,R4和R5分别是氢或C1-8烷基;
X是卤素。
4.根据权利要求3的方法,其中产生硫化物离子或硫化氢离子的化学物种是从硫化氢;硫化铵;硫和氨;以及硫和有机胺组成的组中选出。
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