CN112494452A - 一种水飞蓟宾胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种水飞蓟宾胶囊及其制备方法。水飞蓟宾胶囊，其主要由以下组分制备而成：水飞蓟宾、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性。制备方法为，在聚乙二醇、丙二醇在40～100℃下搅拌下混合溶解后，依次加入非离子型表面活性剂和卵磷脂在40～100℃溶解得到溶解液；在溶解液中加入水飞蓟宾在40～100℃下搅拌溶解得到胶囊内容物；将胶囊内容物灌装于胶囊壳中得到水飞蓟宾胶囊。本发明的水飞蓟宾胶囊为口服制剂，由于采用非离子表面活性剂、聚乙二醇、丙二醇和卵磷脂的组合，其可以同时提高水溶性、脂溶性、细胞膜的相容性、抑制P‑糖蛋白，对于显著的提高水飞蓟宾胶囊的生物利用率具有协同作用。

Description

一种水飞蓟宾胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种水飞蓟宾胶囊及其制备方法。

背景技术

水飞蓟宾系从菊科植物水飞蓟(Silybummarianum)果实中提取分离而得到的一种黄酮类化合物，具有抗脂质过氧化、稳定细胞膜、改善肝功能的作用，产生降酶效果，且不易发生酶反跳，对急慢性肝炎、肝硬变和代谢中毒性肝损伤具有较好的疗效。水飞蓟宾能使血中胆固醇浓度下降以及可加速合成肝脏细胞的DNA(去氧核糖核酸)，故能进一步清除肝、肾组织中脂质沉积，临床可用于高脂血症、脂肪肝和酒精肝，能可预防肝硬化、脂肪肝、胆管炎等症。水飞蓟宾是目前世界上所发现最具肝疾疗效的类黄酮化合物。此外，水飞蓟宾的抗肿瘤作用越来越受到重视，具有抑制肝癌、***癌、乳腺癌及***等细胞的生长及分化作用，有望成为一种高效低毒的抗肿瘤天然药物。

水飞蓟宾几乎不溶于水，脂溶性也很差，因此口服生物利用度低，严重削弱了水飞蓟宾口服制剂药效的发挥。目前，水飞蓟宾已上市制剂为“水飞蓟宾胶囊”与“水飞蓟宾葡甲胺片”，用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能异常的恢复，以及初期肝硬化、中毒性肝损害的辅助治疗。

水飞蓟宾胶囊(中国专利：CN1961874A)，将水飞蓟宾与类细胞膜结构的卵磷脂在无水乙醇中加热回流使形成复合物，然后经干燥并添加适当赋形剂制备成胶囊剂。水飞蓟宾葡甲胺片(中国专利：CN106074420A)，是将水飞蓟宾与碱性葡甲胺在有机溶剂中加热反应成盐，形成水溶性的葡甲胺盐，然后添加适当的赋形剂制备成片剂。

文献报道(刘昌孝，李伟.水飞蓟宾卵磷脂复合物的生物药剂学研究[D].天津大学，2008：38)，水飞蓟宾胶囊口服绝对生物利用度仅为4.56％，水飞蓟宾葡甲胺片相对水飞蓟宾胶囊的口服生物利用度为79.8％。相比之下，水飞蓟宾借助类细胞壁结构的卵磷脂制备而成的水飞蓟宾胶囊相对较好，但口服吸收依然有限，口服生物利用度低。可见，解决现有制剂口服生物利用度低的问题是临床迫切需要解决的问题。

水飞蓟宾葡甲氨盐注射液利用水飞蓟宾在碱性条件下溶于水，注射给药可彻底规避胃肠道吸收差的问题，但水飞蓟宾在碱性环境下极不稳定，致使长期储存稳定性较差，质量不可控。

水飞蓟宾的葡甲胺溶液冻干粉针，虽然在一定程度上改善了其长期储存稳定性问题，但水飞蓟宾葡甲氨盐水溶液的pH值在11左右，注射时局部刺激性较大，不良反应较多。水飞蓟宾主要适应症为肝炎患者，属慢性长期疾病，注射剂的临床用药顺应性较差。

为提高水飞蓟宾的口服生物利用度，中国专利CN105476966A公开了一种水飞蓟宾磷脂复合物纳米冻干粉及其制备方法；中国专利CN104367546A公开了一种靶向温控的载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡复合体递药***的制备方法；中国专利CN104398490A公开了一种纳米化水飞蓟宾磷酸钙复合微胶囊的制备方法；中国专利CN103877021A公开了水飞蓟宾纳米晶自稳定Pickering乳液及其制备方法；中国专利公开了CN101185637B水飞蓟宾二聚体自乳化微乳制剂及其制法。但是上述制剂普遍存在包封率低、渗漏和不稳定等问题，且受毒性和载体材料的制约，制备过程复杂、制备成本较高，难以推广使用，不利于大规模工业化生产。

中国专利ZL03134371.6公开了以亚油酸乙酯、氢化蓖麻油和助溶剂乙醇为辅料特征的水飞蓟素自乳化新制剂，水飞蓟宾脂溶性较差，在油脂中溶解度低，故此剂制剂中添加了助溶剂乙醇，虽然增加了水飞蓟宾的溶解度，但作为保肝药来讲，处方中添加具有肝损伤作用的乙醇，与保肝的治疗目的相左，乙醇也会引起胃肠道刺激反应，增加肝负担，同时乙醇对主药的迁移效应以及对胶囊壳的溶解破坏作用难以保证。

中国专利CN200410052608.5，是将主药以大豆磷脂脂化，再加入聚乙二醇系列物、甘油、植物油以及蜂蜡等内容物做成软胶囊，该施方案中虽然增加了水飞蓟宾的脂溶性，但体系中没有加入乳化剂助吸收，且以长链脂肪酸植物油为主要基质，主药体内吸收利用较差的问题没有得到有效解决，助溶剂甘油的使用容易造成贮存期间胶囊囊壳的软化甚至溶解，导致药物外渗。另外，卵磷脂不溶于聚乙二醇，而聚乙二醇与植物油或蜂蜡又不互溶，故该体系属混悬分散的不稳定体系，长期储存极易分层沉淀，质量可控性较差。

口服给药过程中，位于胃肠道上皮细胞的跨膜蛋白P-糖蛋白是一种外排药泵，通过水解ATP可能量依赖性地将进入胃肠道上皮细胞的药物外排在胃肠道中，使多种药物的口服生物利用度降低。文献报道(徐虹等.天然药物与P-糖蛋白相互作用研究进展[J].中成药，2009,32(9)：1565-1568.)，水飞蓟宾与P-糖蛋白相互作用，是P-糖蛋白的底物。这是导致水飞蓟宾生物利用度低的原因之一。为此，人们针对该类药物口服吸收差的问题，发现了系列P糖蛋白抑制剂，如维拉帕米、环孢素A、环孢素D衍生物等，与P-糖蛋白底物的药物合用，解决口服吸收差的问题。但该类抑制剂均有药理活性，产生不必要的药理作用会导致毒副作用，联合用药时存在药物相互作用的问题，同时可能与任何含P-糖蛋白的组织器官发生作用，扰乱药物的正常分布。

综上，市售“水飞蓟宾胶囊”借助卵磷脂的类细胞膜特性来提高水飞蓟宾口服生物利用度低的问题，虽然生物利用度是已上市制剂中相对最好的，但绝对生物利用度仅为4.56％，依然相差甚远。卵磷脂具有双分子层结构，类细胞膜特性可增加药物的亲脂性和渗透性，对水难溶性药物具有一定的包裹作用，可解决水溶性差的问题，但卵磷脂的包裹能力有限，极易渗漏沉淀，稳定性较差。P-糖蛋白“药泵”外排作用依然是水飞蓟宾口服生物利用度低的一大障碍。

发明内容

(一)要解决的技术问题

鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种水飞蓟宾胶囊，其通过非离子表面活性剂、聚乙二醇、丙二醇和卵磷脂的组合，提高了水飞蓟宾胶囊作为口服制剂的生物利用度、稳定性好、成药性好、制备简单的水飞蓟宾口服制剂；

相应地，本发明还提供一种水飞蓟宾胶囊的制备方法。

(二)技术方案

为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：

第一方面，本发明实施例提供一种水飞蓟宾胶囊，其主要由以下组分制备而成：水飞蓟宾、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性剂。

可选地，各组分按重量份分别为水飞蓟宾1～7份、卵磷脂5～20份、聚乙二醇10～30份、丙二醇10～30份、稳定剂0～3份和非离子型表面活性剂20～50份。

可选地，各组分按重量份分别为：水飞蓟宾2～6份、卵磷脂5～15份、聚乙二醇10～25份、丙二醇15～30份、稳定剂0.1～2份和非离子型表面活性剂30～50份。

可选地，卵磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂中的一种或两种以上的组合；优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或两种的组合。

可选地，聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇15000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合；优选为聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000中的一种或两种以上的组合；

可选地，稳定剂为柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、盐酸、醋酸、磷酸、维生素E中的一种或两种以上的组合；优选为柠檬酸、乳酸、维生素E中的一种或两种以上的组合。

可选地，非离子型表面活性剂为吐温80、聚氧乙烯(35)蓖麻油、PEG-维生素E琥珀酸酯、PEG-维生素D3琥珀酸酯、普朗尼克、甲氧基聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物、蔗糖脂肪酸酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或两种以上的组合；优选为吐温80、聚氧乙烯(35)蓖麻油中的一种或两种以上的组合。

第二方面，本发明还提供一种水飞蓟宾胶囊的制备方法，其包括以下步骤：

S1在聚乙二醇、丙二醇在40～100℃下搅拌下混合溶解后，依次加入非离子型表面活性剂和卵磷脂在40～100℃溶解得到溶解液；

S2在溶解液中加入水飞蓟宾在40～100℃下搅拌溶解得到胶囊内容物；

S3将胶囊内容物灌装于胶囊壳中得到水飞蓟宾胶囊。

可选地，在步骤S1和步骤S2的溶解过程中负压抽真空或充氮保护。

可选地，胶囊壳为胃溶胶囊壳或肠溶胶囊壳。

(三)有益效果

本发明的有益效果是：本发明的水飞蓟宾胶囊为口服制剂，由于采用非离子表面活性剂、聚乙二醇、丙二醇和卵磷脂的组合，相对于现有技术而言，其可以同时提高水溶性、脂溶性、细胞膜的相容性、抑制P-糖蛋白，对于显著的提高水飞蓟宾胶囊的生物利用率具有协同作用；此外，本发明的水飞蓟宾胶囊的胶囊内容物为均一溶液体系，不存在分层沉淀的问题，稳定性好；

本发明巧妙的通过非离子表面活性剂，弥补卵磷脂对水飞蓟宾胶囊有限的包裹能力，解决极易渗漏沉淀，稳定性较差的问题，同时其对于有P-糖蛋白具有抑制作用，显著的提高了水飞蓟宾胶囊为口服制剂的生物利用率。

本发明的水飞蓟宾胶囊制备方法中，由于采用非离子表面活性剂、聚乙二醇、丙二醇和卵磷脂作为溶解或包覆水飞蓟宾，实现了一种制备方法简单，却能得到口服生物利用率高的水飞蓟宾胶囊，而且制备过程简单、制备成本较低，适合推广使用，利于大规模工业化生产。

附图说明

图1为市售参比制剂与本发明制剂Beagle犬药时曲线犬药时曲线。

具体实施方式

为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。

本发明实施例针对水飞蓟宾胶囊作为口服药剂的生物利用率低的问题，克服水溶性差、脂溶性差以及P-糖蛋白“药泵”外排的特性和易析出沉淀的问题，提出的一种水飞蓟宾胶囊，其主要由以下组分制备而成：水飞蓟宾、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性剂制备而成。

本发明通过聚乙二醇解决水飞蓟宾无法溶解于溶剂的问题；利用丙二醇解决卵磷脂无法溶于聚乙二醇造成的混悬分散的不稳定体系，长期储存极易分层沉淀，质量可控性较差的问题；在此基础上，通过非离子型表面活性剂弥补卵磷脂对水飞蓟宾胶囊有限的包裹能力，进一步解决极易渗漏沉淀，稳定性较差的问题；而卵磷脂与非离子型表面活性剂合用，遇到水后自发增溶包裹，解决水飞蓟宾不溶于水的问题；水飞蓟宾用类细胞膜结构的卵磷脂与表面活性剂增溶包裹，提高了渗透性和脂溶性。同时其对于有P-糖蛋白具有抑制作用，显著的提高了水飞蓟宾胶囊为口服制剂的生物利用率。综上，卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性剂的组合对于显著提高口服制剂的生物利用率具有协同作用。

本发明的水飞蓟宾胶囊中的胶囊内容物组分经大量实验表明，其为均一溶液体系，长期贮藏不存在分层沉淀的问题；生物利用度高：将市售“水飞蓟宾胶囊”作为参比制剂，本发明的水飞蓟宾胶囊作为供试制剂，进行比格犬体内口服生物利用度试验。结果显示，本发明水飞蓟宾胶囊相对市售“水飞蓟宾胶囊”的生物利用度为128％，明显提高了口服生物利用度。

优选地，各组分按重量份分别为水飞蓟宾1～7份、卵磷脂5～20份、聚乙二醇10～30份、丙二醇10～30份、稳定剂0～3份和非离子型表面活性剂20～50份。

优选地，各组分按重量份分别为：水飞蓟宾2～6份、卵磷脂5～15份、聚乙二醇10～25份、丙二醇15～30份、稳定剂0.1～2份和非离子型表面活性剂30～50份。

其中，卵磷脂可以但不仅限于蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂中的一种或两种以上的组合；优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或两种的组合。

其中，聚乙二醇可以但不仅限于聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇15000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合；优选为聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000中的一种或两种以上的组合；

其中，稳定剂可以但不仅限于柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、盐酸、醋酸、磷酸、维生素E中的一种或两种以上的组合；优选为柠檬酸、乳酸、维生素E中的一种或两种以上的组合。

其中，非离子型表面活性剂可以但不仅限于吐温80、聚氧乙烯(35)蓖麻油、PEG-维生素E琥珀酸酯、PEG-维生素D3琥珀酸酯、普朗尼克、甲氧基聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物、蔗糖脂肪酸酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或两种以上的组合；优选为吐温80、聚氧乙烯(35)蓖麻油中的一种或两种以上的组合。

本发明还提供一种上述水飞蓟宾胶囊的制备方法，其包括以下步骤：

S1在聚乙二醇、丙二醇在40～100℃下搅拌下混合溶解后，依次加入非离子型表面活性剂和卵磷脂在40～100℃溶解得到溶解液；

S2在溶解液中加入水飞蓟宾在40～100℃下搅拌溶解得到胶囊内容物；

S3将胶囊内容物灌装于胶囊壳中得到水飞蓟宾胶囊。

在步骤S1中聚乙二醇、丙二醇加入的同时还加入稳定剂混合溶解。

本发明的制备方法简单，成本低，使水飞蓟宾胶囊的生产适合于产业化发展。所得到的水飞蓟宾胶囊生物利用度高、稳定性好、制备工艺简单、服用方便的水飞蓟宾口服制剂，为我国推动水飞蓟宾的研究与应用奠定了基础。

其中，在步骤S1和步骤S2的溶解过程中负压抽真空或充氮保护。

其中，胶囊壳为胃溶胶囊壳或肠溶胶囊壳。

为了更好的理解上述技术方案，下面将参照附图更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然附图中显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更清楚、透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。

实施例1：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇400为16g、丙二醇24g，在60℃下加热搅拌，使溶解；加入吐温80为46g，在60℃下加热搅拌，使溶解；加入大豆卵磷脂10g，在60℃下加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾4g，在60℃下加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物灌装于肠溶胶囊壳中，使成17.5mg/粒，即得水飞蓟宾肠溶胶囊。

实施例2：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇400为16g、丙二醇24g、枸橼酸1g，在60℃下加热搅拌，使溶解；加入吐温80为45g，在60℃下加热搅拌，使溶解；加入大豆卵磷脂10g，在60℃下加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾4g，在60℃下加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物灌装于明胶胶囊壳中，使成17.5mg/粒，即得水飞蓟宾胶囊。

实施例3：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇400为5g、聚乙二醇1500为5g、丙二醇30g、乳酸0.5g、维生素E为2.5g，在40℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；加入聚氧乙烯(35)蓖麻油36g，在40℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；加入蛋黄卵磷脂20g，在40℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾1g，在40℃下抽真空、加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物软胶囊壳中，使成5mg/粒，即得水飞蓟宾软胶囊。

实施例4：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇400为30g、丙二醇10g、盐酸0.1g，在50℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入聚氧乙烯(35)蓖麻油37.9g、PEG-维生素E琥珀酸酯10g，在50℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入磷脂酰胆碱2g、磷脂酰乙醇胺3g，在50℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾7g，在50℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物胶囊壳中，使成35mg/粒，即得水飞蓟宾胶囊。

实施例5：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇400为15g、丙二醇30g、酒石酸1g、维生素E为1g，在80℃下加热搅拌，使溶解；加入聚氧乙烯(35)蓖麻油32g，在80℃下加热搅拌，使溶解；加入大豆卵磷脂15g，在80℃下加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾6g，在80℃下加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物胶囊壳中，使成35mg/粒，即得水飞蓟宾胶囊。

实施例6：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇200为15g、丙二醇20g、乳酸0.8g，在70℃下加热搅拌，使溶解；加入吐温80为42.2g，在70℃下加热搅拌，使溶解；加入大豆磷脂15g，在70℃下加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾2g，在70℃下加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物肠溶胶囊壳中，使成10mg/粒，即得水飞蓟宾肠溶胶囊。

实施例7：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇200为8g、聚乙二醇6000为8g、丙二醇30g，在100℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；加入PEG-维生素E琥珀酸酯10g、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯12g、普朗尼克8g，在100℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；加入大豆卵磷脂20g，在100℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾4g，在100℃下抽真空、加热搅拌，使溶解，

得到胶囊内容物。本实施例得到的胶囊内容物肠溶软胶囊壳中，使成20mg/粒，即得水飞蓟宾肠溶软胶囊。

实施例8：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇400为25g、丙二醇30g、乙二胺四乙酸0.1g、磷酸0.9g，在60℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入PEG-维生素D₃琥珀酸酯10g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯4g、吐温80为10g，在60℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入大豆卵磷脂17g，在60℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾3g，在60℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物明胶胶囊壳中，使成15mg/粒，即得水飞蓟宾胶囊。

实施例9：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇600为15g、丙二醇25g、乳酸2g，在65℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入吐温80为43g，在65℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入大豆卵磷脂11g，在65℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾4g，在65℃下氮气保护、加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物胶囊壳中，使成30mg/粒，即得水飞蓟宾胶囊。

实施例10：一种水飞蓟宾胶囊的制备

称取聚乙二醇400为16g、丙二醇24g、聚氧乙烯(35)蓖麻油45g、枸橼酸1g，在60℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；在60℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；加入大豆卵磷脂10g，在60℃下抽真空、加热搅拌，使溶解；加入水飞蓟宾4g，在60℃下抽真空、加热搅拌，使溶解，得到胶囊内容物。

本实施例得到的胶囊内容物胶囊壳中，使成20mg/粒，即得水飞蓟宾胶囊。

实施例11：本发明制剂与市售“水飞蓟宾胶囊”Beagle犬体内生物利用度的比较

本发明实施例2-10水飞蓟宾胶囊的口服生物利用度都显著高于市售“水飞蓟宾胶囊”。

下面提供以实施例1的样品的试验数据：

本发明水飞蓟宾胶囊(实施例1样品)作为受试制剂，市售天津天士力圣特制药有限公司“水飞蓟宾胶囊”(批号：50706031)作为参比制剂。按如下方案进行Beagle犬的体内生物利用度试验。

(1)给药相关信息

(2)样品采集、处理、保存及移交

(3)样品测定

用LC-MS/MS法测定各个时间点血浆中水飞蓟宾的药物浓度。

(4)数据统计

实验获得的原始数据，通过仪器软件拟合得到标准曲线方程和相关系数、计算各取样时间点血浆中水飞蓟宾的浓度和随行的质控样品浓度。利用Microsoft office Excel2013对原始数据进行统计，药物浓度与时间数据用WinNonlin6.4软件按照非房室模型法进行代谢动力学参数计算。

(5)试验结果

表1 Beagle犬单剂量口服参比制剂与本发明制剂后药代动力学参数(n＝6)

(6)结果分析：

如图1、表1所示，按本发明实施方案制备的样品，Beagle犬药时曲线下面积(AUC)大于市售参比制剂，明显提高了生物利用度。故本发明具有显著的实用性与创造性。结果显示，本发明相对市售“水飞蓟宾胶囊”的生物利用度为128％，明显提高了口服生物利用度。

本实施例的试验数据证明了本发明的水飞蓟宾胶囊具有良好的生物利用度，表面活性剂、聚乙二醇、丙二醇和卵磷脂之间具有协同效应。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种水飞蓟宾胶囊，其特征在于，其主要由以下组分制备而成：水飞蓟宾、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇和非离子型表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于，其主要由以下组分按以下重量份制备而成：水飞蓟宾1～7份、卵磷脂5～20份、聚乙二醇10～30份、丙二醇10～30份、非离子型表面活性剂20～50份和稳定剂0～3份。

3.根据权利要求1所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于，各组分按重量份分别为：水飞蓟宾2～6份、卵磷脂5～15份、聚乙二醇10～25份、丙二醇15～30份、非离子型表面活性剂30～50份和稳定剂0.1～2份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于：所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化卵磷脂中的一种或两种以上的组合；优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或两种的组合。

5.根据权利要求1-3任一项所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇15000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或两种以上的组合；优选为聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000中的一种或两种以上的组合。

6.根据权利要求2或3所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于：所述稳定剂为柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、盐酸、醋酸、磷酸、维生素E中的一种或两种以上的组合；优选为柠檬酸、乳酸、维生素E，所占重量百分比为0.1～2％中的一种或两种以上的组合。

7.根据权利要求1-3任一项所述的水飞蓟宾胶囊，其特征在于：所述非离子型表面活性剂为吐温80、聚氧乙烯(35)蓖麻油、PEG-维生素E琥珀酸酯、PEG-维生素D3琥珀酸酯、普朗尼克、甲氧基聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物、蔗糖脂肪酸酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或两种以上的组合；优选为吐温80、聚氧乙烯(35)蓖麻油中的一种或两种以上的组合。

8.一种如权利要求1-3任一项所述的水飞蓟宾胶囊的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

S1在聚乙二醇、丙二醇在40～100℃下搅拌下混合溶解后，依次加入非离子型表面活性剂和卵磷脂在40～100℃溶解得到溶解液；

S2在溶解液中加入水飞蓟宾在40～100℃下搅拌溶解得到胶囊内容物；

S3将胶囊内容物灌装于胶囊壳中得到水飞蓟宾胶囊。

9.根据权利要求8所述的水飞蓟宾胶囊的制备方法，其特征在于：在步骤S1和步骤S2的溶解过程中负压抽真空或充氮保护。

10.根据权利利要求8所述的水飞蓟宾胶囊的制备方法，其特征在于：所述胶囊壳为胃溶胶囊壳或肠溶胶囊壳。

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