CN112480028B - 一种手性拆分异丙嗪的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种手性拆分异丙嗪的方法，包括以下步骤：(1)制备供试品溶液：称取一定量的异丙嗪对照品，采用有机溶液溶解所述异丙嗪对照品以配置异丙嗪供试品溶液；以及(2)使用超临界色谱法进行手性拆分：采用超临界色谱法对所述异丙嗪供试品溶液中的异丙嗪对映异构体进行分离，固定相为多糖衍生物类手性色谱柱，流动相A为超临界流体，流动相B为有机溶剂，柱温为30‑45℃、柱压为10‑20MPa，且柱压为恒定压力，流速为1‑3ml/min，紫外波长为254nm。该方法克服了现有技术的不足，具有操作条件温和简便、成本低、灵敏度高、分离速度快、绿色环保等特点。

Description

一种手性拆分异丙嗪的方法
技术领域
本发明涉及一种手性拆分异丙嗪的方法。
背景技术
异丙嗪是一种无机物，又名非那根，化学式为C17H20N2S，结构式如下文所示，是一种常见的止咳药物，是一种抗组胺药，能竞争性阻断组胺H1受体，对抗组胺所致之毛细血管扩张，并降低其通透性。因此，能够平复因为气管受刺激而引起的咳嗽。由于异丙嗪存在手性中心，所以具有空间构型为R-的右旋体和S-的左旋体。目前关于异丙嗪R、S构型对映体不同的药效、毒理研究尚未见文献报道，因此建立异丙嗪对映异构体的手性拆分方法以便进一步研究尤为重要。
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异丙嗪的手性拆分通常采用高效液相色谱法和毛细管电泳法，液相色谱主要用采用卵类粘蛋白手性固定相或者纤维素类手性固定相来进行拆分，但其对流动相的要求较高(流动相试剂纯度等方面)、实验成本较高、柱效低。毛细管电泳主要采用环糊精类物质为电泳介质，实现异丙嗪对映体的分离检测，其实验成本较低、适用范围广但分析时间长、分离度较低且无放大到制备规模前景。
综上，现有技术中的手性分离异丙嗪的方法存在以下缺陷：对流动相的要求较高、实验成本较高、分析时间长、分离度较低。
发明内容
为了克服现有技术中手性分离异丙嗪的方法存在对流动相的要求较高、实验成本较高、分析时间长，且分离度较低的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种手性拆分异丙嗪的方法，包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液：称取一定量的异丙嗪对照品，采用有机溶液溶解所述对照品以配置异丙嗪品供试品溶液；以及
(2)使用超临界色谱法进行手性拆分：采用超临界色谱法对所述异丙嗪品供试品溶液中的异丙嗪对映异构体进行分离，固定相为多糖衍生物类手性色谱柱，流动相A为超临界流体，流动相B为有机溶剂，柱温为30-45℃、柱压为10-20MPa，且柱压为恒定压力，流速为1-3ml/min。超临界流体色谱(SupercriticaL fluid chromatography，SFC)，是以超临界流体CO2作流动相，依靠流动相的溶剂化能力来进行分离、分析的技术，具有操作条件简便、分离快、灵敏度高、绿色环保等特点。
进一步地，在步骤(1)和(2)中的所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种或两种以上。优选甲醇。
进一步地，在步骤(2)中的所述有机溶剂在流动相A和流动相B中的体积占比为10-20％。
进一步地，在步骤(2)中的所述有机溶剂在流动相A和流动相B中的体积比为15％，所述有机溶剂包括甲醇和异丙醇，体积比为甲醇：异丙醇＝9:1。
进一步地，在步骤(2)中的所述多糖衍生物为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
进一步地，在步骤(2)中的超临界流体为超临界二氧化碳。由于超临界流体CO2具有低粘度、高扩散速率和高质量转移能力的特点，其在手性化合物及相似物分离领域具有独特优势，具有流动相的要求低、实验成本低、分析时间短，绿色环保、且分离度高。
进一步地，在步骤(2)中的所述流速为2ml/min。
进一步地，在步骤(2)中的所述柱压为10MPa。
进一步地，在步骤(2)中的所述柱温为35℃。
本申请中的所有试剂均市售可得。
与现有技术相比，本申请的技术方案具有以下有益效果：
本发明的技术方案采用超临界流体色谱法直接手性拆分异丙嗪，其流动相由超临界二氧化碳和有机溶剂组成，可减少有机废液的排放，绿色环保；由于超临界流体CO2具有低粘度、高扩散速率和高质量转移能力的特点，其在手性化合物及相似物分离领域具有独特优势，该方法克服了现有技术的不足，具有操作条件温和简便、成本低、灵敏度高、分离速度快等特点。
附图说明
图1是实例1的色谱分离图谱；
图2是实例2的色谱分离图谱；
图3是实例3的色谱分离图谱；
图4是实例4的色谱分离图谱；
图5是实例5的色谱分离图谱；
图6是实例6的色谱分离图谱；
图7是实例7的色谱分离图谱；
图8是对比例的色谱分离图谱。
具体实施方式
以下结合附图与具体实施例进一步阐述本发明的优点。
这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本公开相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本公开的一些方面相一致的装置和方法的例子。
在本公开使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本公开。在本公开和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
实施例1：
称取一定量的异丙嗪对照品，用甲醇溶解并定容，配置异丙嗪供试品溶液。采用超临界流体色谱仪为(SHIMADZU)Nexera UC SFC***，使用的是(Daicel)CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，是硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类的手性色谱柱，规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，流动相A为超临界CO2、流动相B为甲醇-异丙醇两种有机溶剂(90：10，v/v)，B相占15％。多糖衍生物类手性色谱柱的柱温35℃；柱压10MPa；检测波长254nm；流速为2mL/min；进样体积为5μL。
结果请参见图1。根据图1可知，两个异丙嗪对映异构体色谱峰可实现有效分离，同时，采用Chiralyser-MP型旋光检测器(德国IBZ Messtech-nik公司)对异丙嗪对映异构体的洗脱顺序进行研究，确定异构体间的对应关系，第一个出峰的为异丙嗪R-的右旋体，第二个出峰的为异丙嗪S-的左旋体，色谱仪显示分离度为2.618。
实施例2：
称取一定量的异丙嗪对照品，用甲醇溶解并定容，配置异丙嗪供试品溶液。采用超临界流体色谱仪为(SHIMADZU)Nexera UC SFC***，使用的是(Daicel)CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，是硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类的手性色谱柱，规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，流动相A为超临界CO2、流动相B为甲醇-异丙醇两种有机溶剂(90：10，v/v)，B相占15％。多糖衍生物类手性色谱柱的柱温40℃；柱压10MPa；检测波长254nm；流速为2mL/min；进样体积为5μL。
结果请参见图2。根据图2可知，两个异丙嗪对映异构体色谱峰可实现有效分离，同时，采用Chiralyser-MP型旋光检测器(德国IBZ Messtech-nik公司)对异丙嗪对映异构体的洗脱顺序进行研究，确定异构体间的对应关系，第一个出峰的为异丙嗪R-的右旋体，第二个出峰的为异丙嗪S-的左旋体，色谱仪显示分离度为2.169。
实施例3：
称取一定量的异丙嗪对照品，用甲醇溶解并定容，配置异丙嗪供试品溶液。采用超临界流体色谱仪为(SHIMADZU)Nexera UC SFC***，使用的是(Daicel)CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，是硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类的手性色谱柱，规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，流动相A为超临界CO2、流动相B为甲醇，B相占15％。多糖衍生物类手性色谱柱的柱温40℃；柱压10MPa；检测波长254nm；流速为2mL/min；进样体积为5μL。
结果请参见图3。根据图3可知，两个异丙嗪对映异构体色谱峰可实现有效分离，同时，采用Chiralyser-MP型旋光检测器(德国IBZ Messtech-nik公司)对异丙嗪对映异构体的洗脱顺序进行研究，确定异构体间的对应关系，第一个出峰的为异丙嗪R-的右旋体，第二个出峰的为异丙嗪S-的左旋体，色谱仪显示分离度为1.163。
实施例4：
称取一定量的异丙嗪对照品，用甲醇溶解并定容，配置异丙嗪供试品溶液。采用超临界流体色谱仪为(SHIMADZU)Nexera UC SFC***，使用的是(Daicel)CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，是硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类的手性色谱柱，规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，流动相A为超临界CO2、流动相B为甲醇-乙醇两种有机溶剂(95：5,v/v)，B相占20％。多糖衍生物类手性色谱柱的柱温40℃；柱压10MPa；检测波长254nm；流速为2mL/min；进样体积为5μL。
结果请参见图4。根据图4可知，两个异丙嗪对映异构体色谱峰可实现有效分离，同时，采用Chiralyser-MP型旋光检测器(德国IBZ Messtech-nik公司)对异丙嗪对映异构体的洗脱顺序进行研究，确定异构体间的对应关系，第一个出峰的为异丙嗪R-的右旋体，第二个出峰的为异丙嗪S-的左旋体，色谱仪显示分离度为1.089。
实施例5：
称取一定量的异丙嗪对照品，用甲醇溶解并定容，配置异丙嗪供试品溶液。采用超临界流体色谱仪为(SHIMADZU)Nexera UC SFC***，使用的是(Daicel)CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，是硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类的手性色谱柱，规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，流动相A为超临界CO2、流动相B为甲醇-乙腈两种有机溶剂(95：5，v/v)，B相占20％。多糖衍生物类手性色谱柱的柱温40℃；柱压16MPa；检测波长254nm；流速为1.5mL/min；进样体积为5μL。
结果请参见图5。根据图5可知，两个异丙嗪对映异构体色谱峰可实现有效分离，同时，采用Chiralyser-MP型旋光检测器(德国IBZ Messtech-nik公司)对异丙嗪对映异构体的洗脱顺序进行研究，确定异构体间的对应关系，第一个出峰的为异丙嗪R-的右旋体，第二个出峰的为异丙嗪S-的左旋体，色谱仪显示分离度为1.030。
实施例6：
称取一定量的异丙嗪对照品，用甲醇溶解并定容，配置异丙嗪供试品溶液。采用超临界流体色谱仪为(SHIMADZU)Nexera UC SFC***，使用的是(Daicel)CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，是硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类的手性色谱柱，规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，流动相A为超临界CO2、流动相B为甲醇-乙腈两种有机溶剂(80：20，v/v)，B相占13％。多糖衍生物类手性色谱柱的柱温45℃；柱压11MPa；检测波长254nm；流速为2.5mL/min；进样体积为5μL。
结果请参见图6。根据图6可知，两个异丙嗪对映异构体色谱峰可实现有效分离，同时，采用Chiralyser-MP型旋光检测器(德国IBZ Messtech-nik公司)对异丙嗪对映异构体的洗脱顺序进行研究，确定异构体间的对应关系，第一个出峰的为异丙嗪R-的右旋体，第二个出峰的为异丙嗪S-的左旋体，色谱仪显示分离度为0.632。
实施例7：
称取一定量的异丙嗪对照品，用甲醇溶解并定容，配置异丙嗪供试品溶液。采用超临界流体色谱仪为(SHIMADZU)Nexera UC SFC***，使用的是(Daicel)CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，是硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类的手性色谱柱，规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，流动相A为超临界CO2、流动相B为甲醇-异丙醇两种有机溶剂(85：15，v/v)，B相占25％。多糖衍生物类手性色谱柱的柱温31℃；柱压12MPa；检测波长254nm；流速为2mL/min；进样体积为5μL。
结果请参见图7。根据图7可知，两个异丙嗪对映异构体色谱峰可实现有效分离，同时，采用Chiralyser-MP型旋光检测器(德国IBZ Messtech-nik公司)对异丙嗪对映异构体的洗脱顺序进行研究，确定异构体间的对应关系，第一个出峰的为异丙嗪R-的右旋体，第二个出峰的为异丙嗪S-的左旋体，色谱仪显示分离度为2.097。
对比例：
称取一定量的异丙嗪对照品，用甲醇溶解并定容，配置异丙嗪供试品溶液。采用超临界流体色谱仪为(SHIMADZU)Nexera UC SFC***，使用的是(Daicel)CHIRALPAK AD-H手性色谱柱，是硅胶表面涂敷有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类的手性色谱柱，规格为250mm×4.6mm，粒径5μm，流动相A为超临界CO2、流动相B为甲醇，B相占15％。多糖衍生物类手性色谱柱的柱温50℃；柱压15MPa；检测波长254nm；流速为2mL/min；进样体积为5μL。
结果请参见图8。根据图8可知，异丙嗪的两个对映异构体的色谱峰不能有效分离，色谱图显示为单峰，故分离度为0。综上可知，本申请采用超临界流体色谱法并且在特定的色谱条件下能够有效地手性拆分异丙嗪。
分离后的异丙嗪R-的右旋体和异丙嗪S-的左旋体可以用于后续的实际产业应用，例如，异丙嗪R-的右旋体和异丙嗪S-的左旋体的药效差异极大：异丙嗪R-的右旋体有着相比于外消旋体和异丙嗪S-的左旋体更强的抗骨质疏松作用；异丙嗪R-的右旋体能够有效抑制破骨细胞；相比于异丙嗪S-的左旋体，异丙嗪R-的右旋体能更加显著地降低组织胺刺激细胞所产生的IL-6。应当注意的是，本发明的实施例有较佳的实施性，且并非对本发明作任何形式的限制，任何熟悉该领域的技术人员可能利用上述揭示的技术内容变更或修饰为等同的有效实施例，但凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何修改或等同变化及修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (1)

1.一种手性拆分异丙嗪的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备供试品溶液：称取一定量的异丙嗪对照品，采用有机溶液溶解所述异丙嗪对照品以配置异丙嗪供试品溶液，浓度为20mg/ml；以及
（2）使用超临界色谱法进行手性拆分：采用超临界色谱法对所述异丙嗪品供试品溶液中的异丙嗪对映异构体进行分离，固定相为多糖衍生物类手性色谱柱，紫外波长为254nm，流动相A为超临界二氧化碳，流动相B为甲醇和异丙醇，体积比为甲醇：异丙醇=9:1，柱温为35℃、柱压为10MPa，且柱压为恒定压力，流速为2ml/min；
在步骤（2）中的流动相A和流动相B中的体积占比为10-20%；
在步骤（2）中的所述多糖衍生物为直链淀粉-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）。
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